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第十五章药品质量标准的制订 安徽中医学院药物分析教研室 可编辑 第一节概述 第二节药品质量标准的主要内容 第三节药品质量标准研究应用示例 2 可编辑 第一节概述 一 制定药品质量标准的目的意义1 药品 药品是指用于预防 治疗 诊断人的疾病 有目的地调节人的生理机能 并规定有适应症 用法和用量的特殊的商品 3 可编辑 2 目的 保障人民用药的安全和健康 4 药品质量标准 药品质量标准是国家为保证药品质量所制订的具有法律约束力的技术法规 是药品生产 供应 使用 检验和药政管理部门共同遵循的法定依据 4 可编辑 药品标准的类型 国家药品标准 临床研究用药品质量标准 暂行 试行药品标准 企业标准 二 药品质量标准的分类及制订 5 可编辑 1 中华人民共和国药典ChP由卫生部药典委员会编撰 经国务院同意由卫生部颁布执行 2 中华人民共和国卫生部药品标准由卫生部药典委员会编撰 及颁布执行 第三十二条规定 药品必须符合国家药品标准 国家药品标准 6 可编辑 是国家监督管理药品质量的法定技术标准 药典收载的品种具有疗效确切 生产成熟 产品稳定的特点 中华人民共和国药典 中国药典 所有上市药品均应有药品标准 未全部收载于中国药典 7 可编辑 2 临床研究用药品标准 1 2 3类 4 5类 试生产 正式生产 部颁标准 8 可编辑 暂行药品标准执行两年后 如果药品质量稳定 该药经申请转为正式生产时 药品标准叫 试行药品标准 新药经临床试验或使用后报试生产时 这时制订的药品标准叫 暂行药品标准 试行药品标准执行两年后 如果药品质量仍然稳定 经SFDA主管部门批准转为 国家药品标准 暂行 试行药品标准 9 可编辑 企业标准 由药品生产企业自己制订的药品质量标准 属于非法定标准 它仅在本厂或本系统的管理上有约束力企业标准各指标不得低于 大都高于 法定标准的要求 主要是增加了检验项目或提高了限度标准企业标准 在企业创优 企业竞争 保护优质产品 以及严防假冒等方面均起到了重要作用国外较大的企业均有企业标准 且技术保密 10 可编辑 药品监督管理部门 中国药品生物制品检定所 地方药品检验所国家药典委员会国家食品药品监督管理局 药品质量标准制订的机构和有关部门 药品标准首先由研制 生产单位研究起草 报送药品监督管理部门修订 制订 11 可编辑 三 制定原则坚持质量第一 充分体现 安全有效 技术先进 经济合理 不断完善 的原则1 安全有效毒副作用小疗效肯定2 先进性赶超世界先进水平同一药品不同标准 取高标准 12 可编辑 3 针对性注射用药麻醉用药4 适用性反映新技术的应用和发展符合国情 内服用药 外用药 13 可编辑 中国药品生物制品检定所地方药品检验所 国家药典委员会 国家食品药品监督管理局 分别负责国家药品标准的起草与复核 审定 发布 药品标准首先由研制 生产单位研究起草 报送药品监督管理部门修订 制订 四 药品质量标准制订的部门及基本步骤 药品监督管理部门 14 可编辑 药品研究生产单位 药品检验所 使用单位 药品质量标准制订或修订的有关部门 a 药品生产的工艺路线 使用的原辅料 操作条件 生产过程中可能引入的杂质 b 储存中降解产物以及药品稳定性情况 c 产品大量的测试考察数据 质量 安全性 有效性 药品质量检验的法定专业机构 要深入研究生产单位了解生产工艺 操作管理 产品质量动态 以及生成记录 检验数据和留样观察材料等 还要了解药品临床使用中的疗效和有无不良反应 医院和其他医疗单位 药物安全 有效性再评价 不良反应监测 15 可编辑 药品质量标准制订的基本步骤 16 可编辑 乙酰唑胺YixianZuo anAcetazolamideC4H6N4O3S2222 25 名称 分子量 结构式 分子式 第二节药品质量标准的主要内容及要点 17 可编辑 本品为N 5 氨磺酰基 1 3 4 噻二唑 2 基 乙酰胺 按干燥品计算 含C4H6N4O3S2应为98 0 102 0 性状 本品为白色针状结晶或结晶性粉末 无臭 味微苦 本品在沸水中略溶 在水和乙醇中极微溶解 在氯仿和乙醚中几乎不溶 在氨溶液中易溶 熔点本品的熔点 附录VIC 为256 261 熔融时同时分解 18 可编辑 鉴别 1 2 3 检查 含量测定 类别 碳酰酐酶抑制剂 贮藏 遮光 密封保存 制剂 乙酰唑胺片 19 可编辑 1 名称正文品种收载的中文药品名称系按照 中国药品通用名称 推荐的名称及其命名原则命名 药典收载的中文药品名称均为法定名称 1 药品名称应科学 明确 简短 一般以2 4个字为宜 同类药物应尽量用已确定的词干命名 使之体现系统性 2 避免名称避免采用可能给患者以暗示的有关药理学 治疗学或病理学的药品名称 20 可编辑 3 仿制药物的中文名称 可根据药物的具体情况 采用 音译如 Morphine吗啡意译音意合译如 Chloroquine氯喹 4 对属于某一相同药效的药物命名 应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系 如 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢尼西呋喃西林 呋喃妥因 呋喃唑酮 21 可编辑 5 天然药物提取物其外文名根据其植物来源命名者 中文名可结合其植物属种名命名 如 Artemisininum青蒿素 外文名不结合植物来源命名者 中文名可采用音译 如Morphinum吗啡 盐类药品 酯类药品 季铵类药品 放射性药品等等均有规定 6 药物商品名药物可以有专用商品名 商品名不得作为药品通用名称 22 可编辑 2 性状 性状项下记载药品的外观 臭 味 溶解度以及物理常数等 药品的性状是药品质量的重要表征之一 1 外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定 臭应是指药品本身所固有的 不应包括混有残留溶剂或异臭杂质所带入的异臭 遇有对药品的晶型 细度或溶液的颜色需作严格控制时 应在检查项下另作具体规定 2 溶解度是药品的一种物理性质 23 可编辑 3 物理常数包括相对密度 馏程 熔点 凝点 比旋度 折光率 黏度 吸收系数 碘值 皂化值和酸值等 测定结果不仅对药品具有鉴别意义 也反映药品的纯度 是评价药品质量的主要指标之一 质量标准中采用哪些常数控制质量 则根据不同药品的具体情况选定 24 可编辑 3 溶解度溶解度是药品的一种物理性质 药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系 外观 嗅味溶解度 允许有一定的差异 无法定意义 25 可编辑 吸光物质在单位浓度 单位液层厚度时的吸收度摩尔吸收系数溶液浓度液层厚度百分吸收系数溶液浓度液层厚度 吸收系数 26 可编辑 e g 吸收系数的测定方法 仪器校正选用5台不同型号的分光光度计 参照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正 最大吸收波长的校对以配置供试溶液的同批溶剂为空白 在规定的吸收峰波长 1 2 nm处 再测试几个点的吸收度 以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确 并以吸收度最大的波长作为测定波长 物质对光的选择性吸收 及其在最大吸收波长处的吸收系数 药典标准中用百分吸收系数表示 溶液浓度为1 g ml 光路长度为1cm时的吸收度 27 可编辑 3 鉴别 鉴别项下规定的试验方法 仅适用于鉴别药品的真伪 1 常用鉴别方法的特点化学法操作简便 快速 实验成本低 应用广 但专属性比仪器分析法差 紫外光谱主要是有机药物的共轭系统产生的光谱 它可提供 max min K min max 及等参数 红外光谱是分子的振动 转动光谱 特征性强 操作简便 实验成本低等优点 色谱法利用色谱保留进行定性 专属性强 28 可编辑 2 鉴别法选用的基本原则方法要有一定的专属性 灵敏性 且便于推广 化学法与仪器法相结合 每种药品一般选用2 4种方法进行鉴别试验 相互取长补短 尽可能采用药典中收载的方法 原料药一般直接进行鉴别 制剂中药物成分通常分离处理后鉴别 不受干扰时也可直接鉴别 29 可编辑 示例一尼可刹米的鉴别 C10H14ON2 30 可编辑 鉴别 1 取本品10滴 加氢氧化钠试液3ml 加热 即发生二乙胺的臭气 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色 2 取本品1滴 加水50ml 摇匀 分取2ml 加溴化氢试液2ml与2 5 苯胺溶液3ml 摇匀 溶液渐显黄色 3 取本品2滴 加水1ml 摇匀 加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3滴 即生成草绿色沉淀 31 可编辑 有关物质项下色谱法 有关物质取本品 加甲醇制成每1ml中含40mg的溶液 作为供试品溶液 精密量取适量 加甲醇分别稀释成每1ml中含0 4mg和0 04mg的溶液 作为对照溶液 1 和 2 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取上述三种溶液各10 l 分别点于同一硅胶 254薄层板上 以氯仿 丙醇 75 25 为展开剂 展开后 晾干 置紫外光灯 254nm 下检视 供试品溶液如显杂质斑点 与对照溶液 2 的主斑点比较 不得更深 如有1点超过时 应不深于对照溶液 1 的主斑点 32 可编辑 示例二尼可刹米注射液的鉴别 鉴别 取本品5ml 加碳酸钠使饱和后 即析出油层 与烟酰胺注射液的区别 分取油层 照尼可刹米项下的鉴别 1 2 3 项试验 显相同的反应 33 可编辑 4 检查有效性以临床疗效评价均一性溶出度 装量差异 含量均匀度 生物利度等纯度要求杂质检查安全性异常毒性 降压物质 热源 细菌内毒素 无菌等 34 可编辑 杂质检查方法的基本要求对杂质检查的基本要求是 专属性 灵敏性 试验条件的最佳化 对于色谱法 还要研究其分离能力 比如 用该药加中间体的混合物 成品用强酸 强碱 光照 加热进行处理 然后 在既定的色谱条件下进行点样 分离 以考察色谱法的可靠性 35 可编辑 确定杂质检查及其限度的原则 1 要检查危害健康的杂质如 重金属 砷盐2 针对性3 要检查影响药物质量的杂质如 甲苯咪唑 A B C晶型 4 从安全有效的角度来确定杂质限度 36 可编辑 1 选择含量测定法的基本原则 化学原料药 西药 的含量测定应首选容量分析法 滴定终点的确定 应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域 例如酸碱滴定可用电位滴定法 如果无合适的容量分析法可选用时 可考虑用紫外分光光度法或色谱方法 5 含量测定含量测定项下规定的试验方法 用于测定原料及制剂中有效成分的含量 一般可采用化学 仪器或生物测定方法 37 可编辑 制剂的含量测定应首选色谱法 在色谱法中采用率最高的是HPLC法 而GC法 TLC法则应用较少 当辅料不干扰测定时 也可选用UV法 对于复方制剂常用HPLC法 对于酶类药品应首选酶分析法抗生素药品应首选HPLC法及微生物法 放射性药品应首选放射性测定法等等 38 可编辑 在上述方法均不适合时 可考虑使用计算分光光度法 例如VitA的含量测定即采用了三点校正法 使用该法时 对样品的预处理及允许使用该法的条件都作了规定 在严格控制诸项条件的情况下 方可保证测定的准确度及精密度 对于新药的研制 其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定 然而 有些药品则没有合适的含量测定法 如疫苗类 血液制品类等 对于这类药品 应参照 中国生物制品规程 的有关规定进行检定及试验 39 可编辑 2 含量限度的确定含量限度的制订一般可依据下列三种情况来综合考虑 根据不同的剂型如 双氯芬酸钠 双氯灭痛 原料药 99 0 片剂90 0 110 0 注射液93 0 107 0 不同品种的相同剂型的药物 其含量限度也是不同的 40 可编辑 根据生产的实际水平由植物中提取得到的原料药 因原料中含有多种成分 药品的纯度要由提取分离水平而定 故含量限度也应根据生产的实际水平而定 如硫酸长春新碱因开始生产时不易提纯 故原料药规定含量为不得低于92 中国药典 1990年版 根据近几年的实际生产水平 改为95 0 105 0 其供注射用的本品订为标示量的90 0 110 0 而盐酸罂粟碱因从原料中提取的方法已经成熟和稳定 故含量标准订为不得少于99 0 片剂订为标示量的93 0 107 0 其注射液订为标示量的95 0 105 0 积雪草中各种苷类成分 提取时不易分离和提纯 故其原料药以积雪草总苷计 含量应不少于60 0 41 可编辑 根据主药含量的多少主药含量高的制剂中所含辅料很少 药典规定的片重差异较小 故含量限度的规定较严 主药含量低的制剂 因含有大量辅料 主药重量的比值可低至10 4 主药较难完全均匀分布 且因片剂重量小 片重差异较大 含量限度的规定应该较宽 以片剂为例 药典中收载的片剂 其主药含量最小的为5 g 炔雌醇片 最大的为0 5g 乙酰水杨酸片 两者相差达10万倍 一般含量限度 主药含量较大 为标示量的95 0 105 0 主药含量居中 含1 30mg 为标示量的93 0 107 主药含量小 含5 750 g 为标示量的90 110 或者80 120 42 可编辑 4 根据所选方法容量分析法99 0 101 0 UV法97 0 103 0 HPLC96 0 104 0 氧瓶燃烧法93 0 107 0 43 可编辑 药品质量无法保证 标准太低 生产上难以达到 没有必要 标准太高 总之质量与限度 应本着既能保证药品质量 又能实现经济生产的原则 合理地确定 44 可编辑 6 贮藏药品的贮藏条件需要通过药品稳定性试验来确定 例如 是否需要避光 是否需要低温贮藏等 药品在一定条件下贮藏 多长时间仍有效 即有效期的确定 45 可编辑 重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准和起草说明一 概况 一 去甲肾上腺素具邻苯二酚结构 易氧化变质 配注射液时 常加入抗氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA 2Na 46 可编辑 二 研究结果表明 去甲肾上腺素在亚硫酸根的存在下 会形成无生理活性 无光学活性的去甲肾上腺素磺酸 且磺酸化合物的含量随贮藏期的延长而增高 47 可编辑 三 注射液在贮藏过程中还易发生消旋化反应而降低活性 pH值 焦亚硫酸钠 消旋化 pH值 焦亚硫酸钠 磺酸化 通CO2和N2 氧化和消旋作用 48 可编辑 二 生产工艺儿茶酚在POCl3存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚 与氨水进行胺化反应生成去甲肾上腺素酮 与盐酸成盐后 用钯碳进行催化氢化 生成盐酸去甲肾上腺素 加氨水使之游离后得消旋体 再用酒石酸拆分得本品 49 可编辑 本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯化钠适量使成等渗的灭菌水溶液 含重酒石酸去甲肾上腺素 C8H11NO3 C4H6O6 H2O 应为标示量的90 0 115 0 本品中可加适宜的稳定剂 50 可编辑 三 质量标准的制定120 加热3分钟或80 90 与硫酸共热2h则引起消旋化 酸性下加热至50 或在pH6时遇高铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红 加碱后则生成有荧光的3 5 6 三羟基异吲哚 性状 本品为无色或几乎无色的澄明液体 遇光和空气易变质 51 可编辑 鉴别 1 取本品1ml 加三氯化铁试液1滴 即显翠绿色 肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应 而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深绿色 52 可编辑 2 取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液10ml 加碘试液1ml 放置5分钟 加硫代硫酸钠试液2ml 溶液为无色或仅显微红色或淡紫色 与肾上腺素或异丙肾上腺素的区别 肾上腺素可继续变为棕色多聚体异丙肾上腺素变为红色 53 可编辑 检查 pH应为2 5 4 5 附录IB 由于工艺规定用稍过量的重酒石酸与去甲肾上腺素成盐 含量测定 HPLC法内标法加校正因子去甲肾上腺素与十二烷基磺酸钠形成离子对 可不受去甲肾上腺素磺酸的干扰 只是不能分离样品中的右旋体 54 可编辑 可采用的含量测定方法 1 碘量法JP 10 原理邻苯二酚结构易被氧化缺点磺酸化合物亦可被碘氧化 2 亚铁比色法前苏联药典 10 原理邻苯二酚与亚铁离子生成有色配位化合物缺点磺酸化合物有邻苯二酚结构 55 可编辑 3 UV法BP 1980 原理本品 max 279nm缺点磺酸化合物 max 280nm 4 旋光度测定法ChP 1985年版 原理本品可被醋酐定量乙酰化 本品比旋度 10 12 三乙酰化物的比旋度 80 56 可编辑 计算 57 可编辑 马来酸替加色罗的质量标准 草案 马来酸替加色罗MalaisuanTijiaseluo TegaserodMaleate C16H23N5O C4H4O4417 46 58 可编辑 本品为N 正戊基 N 5 甲氧基吲哚 3 亚甲基胺基 胍 按无水物计算 含C20H15N3O6不得少于98 5 性状 本品为淡黄色结晶性粉末 无臭味本品在二甲亚砜中易溶 在甲醇 丙酮中微溶 在水 二氯甲烷 乙酸乙酯中不溶 熔点本品的熔点 中国药典 2000年版二部附录VIIIQ三 为189 191 鉴别 1 取本品约2mg置试管中 加甲醇2ml使溶解 加水2ml 混匀 加入高锰酸钾溶液1滴 稍振摇 即可见到 溶液呈黄棕色 将此样品溶液置40 水浴中加热5分钟 可见到有棕色沉淀产生 59 可编辑 2 取本品约2mg置试管中 加甲醇2ml使溶解 加水2ml 混匀 加入硫酸铜铵试液2滴 振摇 即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色 且溶液混浊 静置后 可见大量土黄色絮状沉淀 3 本品红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致 检查 氯化物取本品1 0g 加水100ml 加热煮沸 放冷 加水至100ml 摇匀 滤过 取滤液 依法检查 中国药典 2000年版二部附录VIIIA 与标准氯化钠溶液5 0ml制成的对照液比较 不得更浓 0 02 60 可编辑 有关物质照高效液相色谱法 中国药典 2000年版二部附录VD 测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 乙腈 1 十二烷基硫酸钠 含0 95 冰醋酸 缓冲溶液 56 44 为流动相 检测波长为314nm 理论板数按马来酸替加色罗峰计算应不低于5000 主成分峰与杂质峰的分离度应 1 5 测定法取本品适量 加甲醇溶解 并稀释至每1ml中含2mg的溶液 精密量取适量 加甲醇稀释制成每1ml中含10 g的溶液 进样前均以流动相稀释至每1ml中分别含0 2mg和1 g的溶液 分别作为供试品溶液及对照溶液 取上述溶液各20 l注入液相色谱仪 记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍 供试品溶液色谱图上各杂质峰面积的和不得大于对照溶液色谱图的主峰面积 0 5 61 可编辑 干燥失重取本品0 5g 在105 干燥至恒重 减失重量不得过1 0 中国药典 2000年版二部附录VIIIL 炽灼残渣取本品0 5g 依法检查 中国药典 2000年版二部附录VIIIN 遗留残渣不得过0 1 重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣 依法检查 中国药典 2000年版二部附录VIIIH第二法 含重金属不超过百万分之二十 砷盐取本品0 5g 加氢氧化钙1g 混合 加水少量 搅拌均匀 加热干燥后 先用小火烧灼使炭化 再在500 600 炽灼使完全灰化 放冷 加水23ml与盐酸5ml 依法检查 中国药典2000版二部附录VIIIJ第一法 与标准砷溶液1 0ml所得砷斑比较 不得更深 百万分之二 62 可编辑 含量测定 取本品约0 225g 精密称定 加二甲亚砜7ml 振摇使溶解 加冰醋酸21ml 照电位滴定法 中国药典 2000版二部附录 A 用高氯酸滴定液 0 1mol L 滴定 并将滴定的结果用空白实验校正 即得 每1ml高氯