雷公藤对肾脏保护作用的研究进展.doc

雷公藤对肾脏保护作用的研究进展 摘要：雷公藤是卫矛科雷公藤属植物。其根可入药，雷公藤自身有多种有效成分,临床上用来治疗麻风病、类风湿性关节炎等，药理研究也表明它有抗肿瘤、抗炎等作用,1977年黎磊石院士首次证实雷公藤对肾小球肾炎有减少蛋白尿、消水肿的作用,并相继发表了以雷公藤提取物T(相当于目前的雷公藤多甙片)治疗肾炎的临床及实验研究报告，雷公藤作为一种新的免疫抑制剂应用于临床已有30余年，近些年来有关雷公藤的各种有效成分的作用及作用机制研究逐渐深入，对于肾脏保护作用的研究主要集中在雷公藤甲素和雷公藤多甙（或雷公藤多苷）上。关键词：雷公藤 肾脏保护 糖尿病肾病 1.雷公藤甲素对肾脏的保护 1.1雷公藤甲素对动物肾脏的保护 1.1.1雷公藤甲素对2型糖尿病肾病大鼠肾脏的保护马瑞霞等【1】探讨雷公藤甲素对2型糖尿病（DM）模型大鼠肾脏的保护作用及其机制。糖尿病模型组大鼠24小时尿蛋白（24hUAL）明显高于对照组，雷公藤甲素治疗组明显减轻24hUAL。雷公藤甲素可明显改善肾小球硬化（GSI）及肾间质纤维化（RIFI）。雷公藤甲素治疗后肾组织巨噬细胞浸润明显低于糖尿病模型组。雷公藤甲素可显著抑制肾组织MVP-1和OPN的过渡表达。结论：雷公藤甲素对糖尿病肾病有保护作用，其机制可能与减少肾组织巨噬细胞浸润、下调MCP-1和OPN的表达有关。马瑞霞等【2】观察并探讨了雷公藤甲素对2型糖尿病（T2DM）大鼠肾组织足细胞Nephrin、Podocin蛋白表达的影响及其机制。结论：雷公藤甲素对T2DM大鼠足细胞有保护作用，其机制可能与其下调肾组织的炎症反应及巨噬细胞浸润有关。马瑞霞等又深入探讨了雷公藤甲素对2型糖尿病（DM）模型大鼠肾脏的足细胞损伤及其机制，结果：DM大鼠24UAL明显高于NC组，雷公藤甲素治疗组大鼠24UAL明显低于DM组。DM组大鼠肾小球ED-I阳性细胞数明显高于NC组，雷公藤甲素治疗后肾组织巨噬细胞浸润明显低于DM组。DM组肾组织Nephrin表达较NC组显著降低，雷公藤甲素可明显恢复肾组织Nephrin表达。与组比较，DM组肾组织OPN、TGF-蛋白表达上调，雷公藤甲素叮显著抑制肾组织OPN、TGF-的过度表达。结论：雷公藤甲素能通过抑制肾组织巨噬细胞浸润、炎症反应，从而减轻足细胞损伤，达到肾脏保护作用。薛晓菲等【3】也研究了探讨雷公藤甲素(TP)对2型糖尿病(T2DM)大鼠肾脏nephrin、podocin表达的影响及对TP的调节作用。结论：雷公藤甲素可能通过恢复糖尿病大鼠肾组织nephrin与podocin蛋白表达来减少UAL排泄。蒋伟等【4】观察了雷公藤甲素(Triptolide,TP)对2型糖尿病(T2DM)大鼠肾小管-间质骨形态发生蛋白-7(BMP-7)、结缔组织生长因子(CTGF)、转化生长因子-1(TGF-1)表达的影响及保护作用。结论:TP对T2DM大鼠肾小管-间质损害具有明显的保护作用,其机制可能与下调CTGF、TGF-1及部分恢复BMP-7的表达有关。1.1.2雷公藤甲素对其他类型肾病大鼠肾脏的保护秦卫松等【5】研究了雷公藤甲素对膜性肾病的疗效及其对足细胞病变的影响.结论:雷公藤甲素对被动型Heymann肾炎具有显著的治疗作用,能有效地减少蛋白尿,减轻肾组织免疫损伤,促进足细胞病变和裂孔膜蛋白结构的修复。雷公藤甲素疗效机制除了其免疫抑制和抗炎作用外,还与它能显著地改善和修复足细胞病变有关。郑春霞等【6】.研究了雷公藤甲素对非免疫因素介导的、单纯足细胞病变模型-嘌呤霉素氨基核苷(PAN)肾病模型的疗效及其对足细胞病变的影响。结论:雷公藤甲素对PAN导致的足细胞损伤模型具有明显的预防和治疗作用,表现为减少蛋白尿,改善足突融合,恢复足细胞相关蛋白的表达及其分布,逆转足细胞病变。1.1.3雷公藤甲素对小鼠肾脏的保护 陈朝红等【7-8】研究了雷公藤甲素对小鼠体外足细胞损伤的保护和修复作用及其作用机制。结论:雷公藤甲素可稳定足细胞的细胞骨架,拮抗PAN对足细胞的损伤。在足细胞损伤已经发生后,雷公藤甲素可逆转足细胞的损伤,修复足细胞骨架结构和相关分子的表达。雷公藤甲素的上述作用与细胞内Rho/ROCK信号通路密切相关。雷公藤甲素对足细胞的影响可能是其降低肾小球肾炎患者尿蛋白的重要机制之一。陈朝红等【9】还观察了雷公藤甲素对血管紧张素(Ang )诱导足细胞损伤的保护作用,并探讨其作用机制。结论:雷公藤甲素可稳定足细胞的骨架结构和细胞问连接,拮抗Ang 对足细胞的损伤.雷公藤甲素的上述作用与细胞内ROS及下游的p-38、ERK MAPK信号通路密切相关。雷公藤甲素干预Ang 诱导的足细胞损伤可能部分参与了其对肾小球疾病的疗效。高清等【10】研究db/db小鼠验证雷公藤甲素对糖尿病肾脏损伤的治疗作用,探讨雷公藤甲素防治糖尿病肾病的机制。结果:db/db小鼠经雷公藤甲素治疗后蛋白尿下降,肾小球肥大和足细胞损伤减轻,肾组织炎症和氧化应激状态改善,同时高血脂和肥胖减轻.该作用随治疗时间延长,效果更加明显,且高剂量疗效优于低剂量。雷公藤甲素降低蛋白尿、改善肾小球肥大的作用与缬沙坦相似,但降低肾组织炎症和氧化应激的作用雷公藤甲素比缬沙坦更强. 结论:雷公藤甲索能明显降低dh/db小鼠尿蛋白的排泄,减轻肾组织炎症反应,改善肾脏组织病变,对糖尿病肾脏损伤具有显著且更全面的治疗作用。汤天凤等【11】观察了雷公藤甲素对足细胞的保护和治疗作用,进一步探讨其作用机制。雷公藤甲素在体外对IL-13诱导损伤的足细胞有明显的保护和治疗作用,其作用与地塞米松相似.其保护作用可能与其抑制IL-13诱导STAT6信号通路的活化有关,而治疗作用的机制尚待进一步研究。1.2雷公藤甲素对肾病患者的干预研究与动物实验相比较，关于雷公藤甲素对人的干预研究类文章发表较少。王畅等【12】探讨IgA肾病(IgAN)患者外周血单个核细胞(PBMC)炎性因子分泌及自身凋亡状态,以及雷公藤甲素(TP)对其调节的相关机制。结论：IgAN患者体内PBMC处于高度活化状态,并且凋亡率增高.TP能有效抑制IgAN患者PBMC的炎性活化状态,并可能通过线粒体途径改变Bcl-2蛋白家族抗凋亡因子和促凋亡因子平衡而诱导IgAN患者PBMC凋亡。梁倩【13】研究了IgA肾病患者外周血单个核细胞活化与凋亡及雷公藤甲素干预研究，得出结论证实TP能有效抑制IgAN患者PBMCTNF-、IL-6、NO的生成和分泌；TP可诱导IgAN患者PBMC凋亡，此作用可能通过线粒体途径以及改变Bc1-2家族抗凋亡因子和促凋亡因子的基因和蛋白表关。2.雷公藤多苷对肾脏的保护2.1雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护 吕海琳等【14】现察了糖尿病肾病（DN）大鼠经雷公藤多苷干预后，肾皮质中结缔组织生长因子表述的变化，并探讨雷公藤多苷在其中的作用。结果：（1）DN组大鼠血糖、血肌酐、血尿素氮、血胆固醇、血三酰甘油、24h尿蛋白定量均明显高于正常对照组；肾组织CTGF mRNA的表达量明显高于正常对照组。雷公藤多苷治疗血糖、血肌酐、血尿素氮、血胆固醇、血三酰甘油、24h尿蛋白定量在第12周与DN组比较均有统计学差异；治疗组肾组织CTGF mRNA含量的表达明显低于DN组。结论：雷公藤多苷可减少DN大鼠的尿蛋白的排泄以及降低尿素氮、血肌酐，明显降低CTGF mRNA含量表达水平，提示雷公藤能有效延缓DN进展，并有一定的保护作用。王俏等【15】探讨缬沙坦和雷公藤多甙对糖尿病肾病大鼠结缔组织生长因子（CTFG）异常表的干预作用。结果与正常对照组相比，DN组大鼠血糖、血尿素氮、血清肌酐和UAER显著增高，肾脏CTGF mRNA表达增加。VAL组和TG组除血糖外的各项检测指标均较DN组明显改善，而VAL组与TG组组间比较无显著性差异。结论：缬沙坦和雷公藤多甙对DN模型的干预效果相似，两者对糖尿病大鼠肾脏保护作用可能与减少肾脏CTFG表达相关。钱书虹等【16】为了解雷公藤多甙对链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠血浆自由基与T细胞的影响以及他们的关系，以链脲佐菌素诱导的迟发性糖尿病大鼠为研究对象，结果显示糖尿病大鼠血清XOD、MDA与CD4+水平明显高于对照组；XOD、MDA与CD8+水平明显降低。服用T11后，上述指标于6-8周分别恢复正常。DM大鼠经过T11治疗后，外周血CD4+，CD8+T细胞亚群与12项有关自由基的指标变化规律类似，说明大鼠发病时氧自由基的产生与T细胞亚群的异常分化有着密切的联系；T11不仅能抑制T细胞亚群的异常分化且可使自由基恢复正常。李宜川等【17】观察雷公藤多苷（TWP）对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及可能机制。结果：TWP可降低糖尿病大鼠血糖、血肌酐、血尿素氮和24 h尿蛋白水平,能使肾组织和尿MDA含量及血清TGF-1水平下降,使肾组织SOD活性升高,改善肾脏组织病理学变化。结论：雷公藤多苷能明显改善肾脏功能,其机制可能与抑制氧化应激、增强机体抗氧化能力和抑制TGF-1表达有关。雷公藤对糖尿病肾病的治疗有一定的作用。相关文献表明，雷公藤甲素对T2DM大鼠足细胞有保护作用，其机制可能与其下调肾组织的炎症反应及巨噬细胞浸润有关。雷公藤多苷可减少DN大鼠的尿蛋白的排泄以及降低尿素氮、血肌酐，明显降低CTGF mRNA含量表达水平，提示雷公藤能有效延缓DN进展，并有一定的保护作用。黄芪雷公藤合剂对STZ诱导DM大鼠肾损伤具有防治作用。雷公藤甲素对糖尿病肾病有保护作用，其机制可能与减少肾组织巨噬细胞浸润、下调MCP-1和OPN的表达有关。缬沙坦和雷公藤多甙对DN模型的干预效果相似，两者对糖尿病大鼠肾脏保护作用可能与减少肾脏CTFG表达相关。雷公藤甲素能通过抑制肾组织巨噬细胞浸润、炎症反应，从而减轻足细胞损伤，达到肾脏保护作用。不仅能抑制T细胞亚群的异常分化且可使自由基恢复正常。但是雷公藤对肾脏的保护作用资料指标均是尿素氮、肌酐、肌酐清除率，它们均是晚期指标。雷公藤多甙对大鼠糖尿病模型早期干预后对肾脏的保护作用,目前没有深入研究,因此研究以下内容：1、DN早期表现指标：微量白蛋白、微量白蛋白/肌酐，这是主要观察指标。，故我们观察胱抑素-c这样早期指标，无论阴阳均有意义。2、设计中应注意收集观察指标重在造模成功后到出现微量白蛋白这一段时间。3、雷公藤主要作用于炎症因子，可考虑MCD-1、CD146、TGF-b等的变化，可做为进一步研究。综上述所，国内有关雷公藤在糖尿病肾病的研究已有文献报道。与已有文献相比，我们应更着重于雷公藤在糖尿病早期肾脏保护的应用，密切观察糖尿病肾病的早期指标才是关键。 参考文献【1】马瑞霞，刘丽秋，徐岩，等雷公藤甲素对2型糖尿病（DM）模型大鼠肾脏的保护作用及其机制中华高血压杂志,2008，16（12）：1120-1124【2】马瑞霞，刘雪梅，刘丽秋，等雷公藤甲素对2型糖尿病（T2DM）大鼠肾组织足细胞Nephrin、Podocin蛋白表达的影响及机制中华糖尿病杂志2010，2（4）：291-296【3】薛晓菲，翟丽慧，刘相萍，等雷公藤甲素对2型糖尿病大鼠足细胞的影响研究临床合理用药杂志 201205(21)【4】蒋伟，刘丽秋，马瑞霞雷公藤甲素对T2DM大鼠肾小管-间质损伤的保护作用中国康复201126(3)【5】秦卫松，刘志红，曾彩虹，等雷公藤甲素对Heymann肾炎模型足细胞病变的影响肾脏病与透析肾移植杂志 200716(2)【6】郑春霞，刘志红，孙吉平，等雷公藤甲素对嘌呤霉素模型足细胞病变的影响肾脏病与透析肾移植杂志 200716(2)【7】陈朝红，刘志红，孙骅，等雷公藤甲素干预足细胞病变的体外观察肾脏病与透析肾移植杂志 200716(2)【8】陈朝红，刘志红，洪亦眉，等，雷公藤甲素干预C5b-9诱导足细胞损伤的体外研究肾脏病与透析肾移植杂志 200918(4)【9】高清，刘志红，秦卫松，等雷公藤甲素治疗db/db糖尿病小鼠的疗效观察肾脏病与透析肾移植杂志 200918(6)【10】陈朝红，洪亦眉，秦卫松，等雷公藤甲素对血管紧张素诱导足细胞损伤的保护作用及其机制研究肾脏病与透析肾移植杂志 201019(6)【11】汤天凤，洪亦眉，陈朝红等雷公藤甲素干预白细胞介素13诱导足细胞损伤的作用研究医学研究生学报201023(11)【12】王畅，梁倩，彭佑铭，等雷公藤甲素对IgA肾病患者外周血单个核细胞炎性反应及凋亡的影响中华肾脏病杂志 201127(10)【13】梁倩IgA肾病患者外周血单个核细胞活化与凋亡及雷公藤甲素干预研