有机合成设计Dr.Nie.ppt

医药研发部门培训 有机合成设计 PresentedbyLiangdengNiePh D 2014 3 15 2020 3 19 2 主要内容 1 有机合成的目的2 有机合成的分类3 有机合成设计3 1目标分子的考察3 2反合成分析的术语和主要手段3 3单官能团切断3 4双官能团切断3 5环的合成3 6杂环的合成3 7手性合成3 8合成路线评价4 合成策略 2020 3 19 3 1 有机合成的目的 有机合成 目标导向 方法导向 试剂催化剂合成战略合成方法 天然产物 设计分子 材料用途分子生物活性分子理论研究分子医学用途分子 有机合成是在一个真实的世界旁边创造着一个新的世界 R B Woodward 开发安全 经济 高效的合成路线 2020 3 19 4 2 有机合成的分类 1 线性合成 LinearSynthesis 5stepsOverallyield90 step59 70 step17 2 汇聚式合成 ConvergentSynthesis 5stepsOverallyield90 step73 70 step34 优点 1 路线短 2 收率高 3 路线灵活 4 原料来源方便 2020 3 19 5 2 有机合成的分类 3 发散性合成 DivergentSynthesis 4 全合成 TotalSynthesis 5 半合成 PartialSynthesis 6 形式合成 FormalSynthesis 又叫接力全合成 relayedtotalsynthesis 7 生源模拟合成 BiomimetictotalSynthesis 2020 3 19 6 3 有机合成设计 相关的书籍 1 Corey Thelogicofchemicalsynthesis 2 Fuhrhop Penzlin Organicsynthesis concepts methods startingmaterials 3 Wyatt Warren OrganicSynthesis StrategyandControl 4 K rti Czak StrategicApplicationsofNamedReactionsinOrganicSynthesis 5 Wyatt Warren OrganicSynthesis TheDisconnectionApproach2ndEd 6 Angew Chem Int Ed 和J Am Chem Soc 的全合成文献 7 保护基化学相关书籍 不积跬步 无以至千里 不积小流 无以成江海 熟能生巧 2020 3 19 7 3 有机合成设计 合成设计关键技术 分子骨架的巧妙构建官能团的合理配置反应选择性的控制 化学选择性 区域选择性 立体选择性 合成设计精要 大事化小 小事化了 2020 3 19 8 3 有机合成设计 化学选择性a 在反应活性不同的多个官能团中选择一个进行反应b 在几个相同官能团中进行的选择性反应c 选择性地将一个官能团的反应控制在生成的某一阶段 而这个产物还能与同一试剂继续反应 2020 3 19 9 3 有机合成设计 化学选择性多种特殊试剂 多个人名反应来达到化学选择性的目的 这些试剂必须满足 a 不会与他们自身反应b 不会与其他官能团反应c 与产物反应如 各类保护基 NaBH4 DIBAH Dess Martin试剂 Lindlar催化剂 Zn Hg 各种碱等很大一部分人名反应 SwernOxidation等试举例 2020 3 19 10 3 有机合成设计 区域选择性控制相同的官能团的不同方位 生成某一种异构体 而另一种异构体则很少生成 2020 3 19 11 3 有机合成设计 立体选择性 近现代有机化学的研究热点 留在 手性技术在药物合成中的应用 讲 2020 3 19 12 目标分子考察 逆合成分析 反应选择性控制 合成路线评价 结构特征 理化性质 战地侦察 设计各种路线寻找可能路线建立合成树 战略设计 选择性活化和保护化学选择性区域选择性立体选择性 战术方案 确定最佳合成路线路线短 收率高 易分离 原料廉价易得 条件不苛刻 反应条件容易控制 3 合成设计的四大步骤 2020 3 19 13 3 1合成设计 目标分子的考察 结构对称和重复结构分析特殊的结构类型优先转化的结构分子化学反应性类似物合成借鉴仿生物合成借鉴 2020 3 19 14 3 1 1目标分子的考察 结构对称的分析 对称切割可以大大简化合成1 对称汇聚式合成 角鲨烯 Ancepsenolide 2 对称中心双向合成 2020 3 19 15 3 1 1目标分子的考察 结构对称的分析 潜在对称性的发现 试合成 2020 3 19 16 3 1 2目标分子的考察 特殊的结构类型 肽类和蛋白质的特殊合成方法苷类和多糖类的合成各种环的合成甾环的合成各种杂环的合成 2020 3 19 17 3 1 3目标分子的考察 优先转化的结构 不稳定结构先切割 先转化官能团影响反应活性或选择性的官能团先转化C X键的切割优先于C C键优先切割分子中部 提高合成汇聚性优先切割反应C C键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键 2020 3 19 18 3 1 4目标分子的考察 分子化学反应性 分子稳定结构但不耐受反应条件放在最后 分子中不稳定结构放在合成最后 青蒿素 2020 3 19 19 3 2反合成分析 常用术语 目标物 合成子 Rd 合成子 a1 等价物 等价物 合成子 Synthon 表示拆解有机合成目标分子时得到的碎片 即合成反应可能经由的途径 反合成子是逆合成分析中考虑的合成子 是确保特定转化可以进行的最小亚结构 人名反应为依据 2020 3 19 20 3 2反合成分析 主要手段 切割 disconnection 简称dis 连接 connection 简称con 重排 rearrangement 简称rearr 官能团转换 FGI FGA FGR 分子骨架的巧妙构建 官能团的合理配置 2020 3 19 21 3 2反合成分析 主要手段 1 找出反合成子 按照相应规律进行切割 主要依据单元反应 切割 2 天然产品或者相似结构相似的骨架片段 3 以 策略键 为目标进行切割策略键指优先的化学键 C X键临近的C C键 C Z键 酰胺键 酯键 醚键等C C双键稠环的共同原子链接键 2020 3 19 22 3 2反合成分析 主要手段 切割 不稳定结构先切割 先转化官能团影响反应活性或选择性的官能团先转化C X键的切割优先于C C键优先切割分子中部 提高合成汇聚性优先切割反应C C键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键 举例 切割的基本原则 2020 3 19 23 3 2反合成分析 主要手段 连接 连接后能反应生成原来的产物 必要条件 连接后能生成一种理想的合成子 优先选择 也可用于1 2 双羰基化合物和1 4 双羰基化合物的合成 可用于1 6 双官能团的合成 2020 3 19 24 3 2反合成分析 主要手段 重排 2020 3 19 25 3 2反合成分析 主要手段 官能团转换 官能团互换 FGI 官能团添加 FGA 官能团去除 FGR 1 目的 将目标分子转换成更易制备的前体化合物 2 增加反应活性或选择性 手性辅剂 如Evans试剂 手性亚磺酰胺等 苯佐卡因 2020 3 19 26 3 2反合成分析 主要手段 举例 2020 3 19 27 3 3反合成分析 单官能团切断 推荐书籍 1 Larock R C 1999 ComprehensiveOrganicTransformations2ndEdition JohnWiley SonsLtd 工具书 2 闻韧 药物合成反应 2 药明康德葵花宝典 多归纳多总结多应用 醇 烯烃 卤代烃 醛酮 羧酸及其衍生物 烯烃 卤代烃 醛酮 羧酸及其衍生物 醚 怎么合成 有何应用 2020 3 19 28 3 3反合成分析 单官能团切断 醇的合成 醇 烯烃 卤代烃 醛酮 羧酸及其衍生物 烯烃 卤代烃 醛酮 羧酸及其衍生物 醚 几类重要反应 1 格氏反应 合成各种不同种类的醇 2 醛酮 羧酸衍生物的还原 手性醇的合成 重要的人名反应 1 格氏反应2 Bouveault Blanc反应3 CBS还原4 Luche还原5 Mitsunobu反应6 Meerwein Ponndorf Verley反应7 Sharpless不对称双羟化8 Sharpless不对称羟胺化9 Provost反应 2020 3 19 29 3 3反合成分析 单官能团切断 醇的合成 举例 CBS催化剂酵母拆分 2020 3 19 30 3 3反合成分析 单官能团切断 胺的合成 胺 硝基 叠氮 氰基 卤代烃 醛酮 酰胺 烯烃 卤代烃 醛酮 酰胺 多肽 成盐 几类重要反应 1 还原 还原胺化2 重排反应3 取代反应 重要的人名反应 Gabriel反应Staudinger反应Mannich反应Hofmann重排 酰胺 Curtius重排 酰叠氮 Lossen重排 羟肟酸 Schmidt重排 酸和叠氮酸 Strecker反应Leuckart反应 2020 3 19 31 3 3反合成分析 单官能团切断 胺的合成 举例 镇痛药芬太尼 2020 3 19 32 3 3反合成分析 单官能团切断 烯烃的合成 烯烃 烯烃炔烃 卤代烃 醛酮 醇 烯烃 卤代烃 醛酮酸 烷烃 醇 几类重要反应 1 炔烃还原 合成顺反烯烃 2 消除反应3 Wittig反应 重要的人名反应 1 烯烃复分解反应 烯烃 2 Corey Winter反应 二醇 3 Chugaev消除反应 醇 4 Heck反应 烯烃 5 Hofmann消除 胺 6 Julia Lythgoe反应 苯基砜与醛酮 7 Peterson反应 硅基碳负离子与醛酮 8 Tebbe反应 亚甲基化 9 Wittig反应 磷叶立德与醛酮 以及改进10 Takai反应 2020 3 19 33 3 3反合成分析 单官能团切断 烯烃的合成 举例 2020 3 19 34 3 3反合成分析 单官能团切断 醛酮的合成 醛酮 烷烃烯烃炔烃 卤代烃 硝基化合物 羧酸及其衍生物 烯烃 卤代烃 羧酸及其衍生物 醇 几类重要反应 1 氧化还原2 格氏反应 重要的人名反应 1 Claisen重排2 Dess Martin氧化3 Kornblum反应 DMSO氧化 4 Sommelet反应 乌洛托品氧化 5 Hass反应 硝基化合物氧化 6 Kr hnke反应 对亚硝基二甲苯胺氧化吡啶翁盐氧化 7 Nef反应8 Oppenauer氧化9 Pfitzner Moffatt氧化10 Corey Kim氧化11 Swern氧化12 Weinreb反应13 Rosenmund反应14 Vilsmeyer Haack反应15 Wacker氧化 醇 醚 醛酮 2020 3 19 35 3 3反合成分析 单官能团切断 醛酮的合成 举例 2020 3 19 36 3 3反合成分析 单官能团切断 任务 1 烷烃的合成2 炔烃的合成3 卤代烃的合成4 羧酸及其衍生物的合成 2020 3 19 37 3 3反合成分析 单官能团切断 综合练习 2020 3 19 38 3 4反合成分析 二官能团切断 所有官能团都能通过醇 酮 酸经取代反应衍生而来 且这三者之间可以通过氧化还原反应来相互转化 1 合成奇数关系的双官能团化合物只需要自身极性的合成子 2 合成偶数关系的双官能团化合物只需要一些翻转极性的合成子 3 所有的奇数关系的受体合成子 a1和a3 以及偶数关系的给体合成子 d2和d4 具有翻转极性 2020 3 19 39 3 4反合成分析 二官能团切断 1 3 二官能团的合成 Aldol缩合 Claisen反应Dieckmann反应 2020 3 19 40 3 4反合成分析 二官能团切断 1 3 二官能团的合成 羰基缩合的控制 有效的交叉缩合的三个关键问题1 哪个羰基化合物形成烯醇负离子 2 对于不对称的酮 那一侧形成烯醇 负离子 3 哪个羰基化合物充当亲电试剂 交叉缩合I 不能烯醇化的化合物 碳酸酯 氯甲酸酯 芳香醛 甲酸衍生物 叔丁基衍生物 草酸酯 乙醛酸 2020 3 19 41 3 4反合成分析 二官能团切断 1 3 二官能团的合成 羰基缩合的控制 交叉缩合II 特定的烯醇化合物1 二羰基化合物 Knoevenagel反应 2 烯醇锂盐 2020 3 19 42 3 4反合成分析 二官能团切断 1 3 二官能团的合成 羰基缩合的控制 交叉缩合II 特定的烯醇化合物3 Wittig试剂作为特定的烯醇化合物 4 烯胺作为特定的烯醇 负离子 交叉缩合III 从平衡中移除一个产物 2020 3 19 43 3 4反合成分析 二官能团切断 1 5 二官能团的合成 1 Micheal加成 Micheal加成配合Robinson增环反应是一个强大的成环方法举例 2 脂肪族硝基化合物在合成中的应用 水解成醛和还原成胺 2020 3 19 44 3 4反合成分析 二官能团切断 1 2 双官能团的合成 1 常见反应 羰基化合物的亲核加成 CN 末端三键 亚甲基化 Streck反应 安息香缩合 还原偶联 Pinacol合成 Acylion缩合 芳烃的酰化 羟 卤或氨 甲基化 烯烃的双羟基化 羰基化合物的 官能团化 2 常见酰基负离子等价物 CN 末端三键 硫代缩醛 2020 3 19 45 3 4反合成分析 二官能团切断 1 2 双官能团的合成 3 运用可获得的起始原料 草酸 丙二醛 乙醛酸 羟基乙酸 丙酮酸 乳酸 氨基酸 丁二酮 氯乙酰氯 苯偶姻 苯偶酰 乙二醇 乙二胺 乙醇胺 举例 2020 3 19 46 3 4反合成分析 二官能团切断 1 4 双官能团的合成方法1 举例 1 4 二酮衍生物 4 羟基酮衍生物 举例 2020 3 19 47 3 4反合成分析 二官能团切断 1 4 双官能团的合成方法2 举例 1 4 二酮衍生物 硝基烷基作为d1试剂 举例 2020 3 19 48 3 4反合成分析 二官能团切断 1 4 双官能团的合成方法3 1 4 二羰基类商业化化合物 应用 2020 3 19 49 3 4反合成分析 二官能团切断 1 4 双官能团的合成方法4 方法5 添加官能团 Claisen重排反应 Eschenmoser变体 合成1 4 双官能团酰胺 Ireland变体 合成1 4 双官能团酸 Johnson变体 合成1 4 双官能团酯 2020 3 19 50 3 4反合成分析 二官能团切断 1 6 双官能团的合成 何不试试 举例 Birch还原DA反应等 用Baeyer Villiger反应氧化断裂 2020 3 19 51 3 4反合成分析 二官能团切断 2020 3 19 52 3 5反合成分析 环的合成 2020 3 19 53 3 5反合成分析 环的合成 三元环的合成 2种方法 举例 烯醇烷基化合成环丙烷 卡宾插入烯烃 举例 Simmons Smith反应 CH2I2 Zn Cu Corey Chaykovsky反应 DMSO 2020 3 19 54 3 5反合成分析 环的合成 四元环的合成 2种方法 举例 2 2环加成 离子型反应 2020 3 19 55 3 5反合成分析 环的合成 五元环的合成 4种方法 用1 4 二羰基化合物来合成 举例 用1 5 二羰基化合物来合成 2020 3 19 56 3 5反合成分析 环的合成 五元环的合成 用1 6 二羰基化合物来合成 Dieckmann缩合 Nazarov反应 举例 2020 3 19 57 3 5反合成分析 环的合成 六元环的合成 3种方法 Diels Alder反应 可配合卤代内酯化反应 迅速引入官能团和手性 Diels Alder反应三个规则 举例 2020 3 19 58 3 5反合成分析 环的合成 六元环的合成 3种方法 Robinson环化 举例 2020 3 19 59 3 5反合成分析 环的合成 六元环的合成 3种方法 芳香族化合物还原法 优点在于还原前芳环容易引入各种取代基 镇痉药二环胺 Bich还原 2020 3 19 60 3 6反合成分析 杂环的合成 杂环占已知化合物的65 多数药物分子含有杂环 推荐书籍 1 J A 焦耳 K 米尔斯著 由业诚 高大彬等译 杂环化学 科学出版社2 Jie JackLi E J Corey NameReactionsinHeterocyclicChemistry AJOHNWILEY SONS3 TheophilEicher SiegfriedHauptmann TheChemistryofHeterocycles Wiley VCHVeriagGmbH Co KGaA 2020 3 19 61 3 6反合成分析 杂环的合成 饱和杂环的合成 一般使用C X切断 再使用前面的双官能团的切断法 基本可以解决大多数的问题 例子1 例子2 2020 3 19 62 3 6反合成分析 杂环的合成 饱和杂环的合成 一般使用C X切断 再使用前面的双官能团的切断法 基本可以解决大多数的问题 例子3 2020 3 19 63 3 6反合成分析 杂环的合成 芳杂环的合成 合成方法众多 相关文献数以万计杂环的形成是各反应官能团之间的缩合 加成 消除 取代等常规反应的综合应用 参与反应的分子除杂原子基团 还必须至少含有两个活泼反应中心 如活泼亚甲基 羰基 卤素 2020 3 19 64 3 6反合成分析 杂环的合成 芳杂环的常用方法 方法一 只需要形成C X键 方法二 需要形成C X键和C C键 2020 3 19 65 3 6反合成分析 杂环的合成 单杂原子五元环 吡咯的合成 1 经典合成吡咯的方法 举例 2 应用比较广泛的 Hantzsch 汉奇 合成法 卤代醛 酮 与 酮基羧酸酯缩合Barton Zard合成法 异氰基醋酸酯对 不饱和硝基化合物共轭加成 消去亚硝酸Kenner合成法 不饱和酮与N 甲苯磺酰基甘氨酸酯缩合 2020 3 19 66 3 6反合成分析 杂环的合成 单杂原子五元环 呋喃的合成 1 经典合成呋喃的方法 1 4 和 2 3 举例 2 此外糠醛 呋喃甲醛 可作为合成的原料 应用广泛 2020 3 19 67 3 6反合成分析 杂环的合成 单杂原子五元环 噻吩的合成 1 Paal Knorr 克诺尔 反应 2 Hinsberg 兴斯堡 反应 3 Fiesselmann反应 4 Gewald反应 2020 3 19 68 3 6反合成分析 杂环的合成 双杂原子五元环 咪唑的合成 1 反合成分析 2020 3 19 69 3 6反合成分析 杂环的合成 双杂原子五元环 咪唑的合成 2 经典的咪唑合成法a 2位无取代咪唑的合成 Bredereck合成法 b 2 氨基咪唑的合成 Marckwald合成法 c 1 5 二取代咪唑的合成 2020 3 19 70 3 6反合成分析 杂环的合成 双杂原子五元环 恶唑的合成 1 反合成分析 2 其他 Leusen合成法 Schollkopf合成法 2020 3 19 71 3 6反合成分析 杂环的合成 双杂原子五元环 噻唑的合成 Hantzsch合成法 Cook Heilbron合成法 Gabriel合成法 2020 3 19 72 3 6反合成分析 杂环的合成 单杂原子六元环 吡啶的合成 常见切断 3 位取代吡啶 举例 2020 3 19 73 3 6反合成分析 杂环的合成 双杂原子六元环 嘧啶的合成 举例 2020 3 19 74 3 6反合成分析 杂环的合成 双杂原子六元环 吡嗪的合成 双杂原子六元环 哒嗪的合成 Schmidt Druey反应 2020 3 19 75 3 6反合成分析 杂环的合成 苯并杂环 吲哚的合成 举例 2020 3 19 76 3 6反合成分析 杂环的合成 苯并杂环 喹啉的合成 举例 2020 3 19 77 3 7手性合成 推荐书籍 1 林国强 李月明 陈耀全 陈新滋著 手性合成 不对称反应及其应用 科学出版社2 尤启东 林国强主编 手性药物 研究与应用 化学工业出版社3 叶秀林编著 立体化学 北京大学出版社 2020 3 19 78 3 8合成路线评价 原则 安全 经济 高效 标准 合成路线短反应效率高原料廉价易得 利用率高中间体稳定 易分离操作简便条件易控制安全性高三废处理易绿色环保 2020 3 19 79 3 8合成路线评价 常用策略 1 设计和选择汇聚式合成 2 利用多重建架反应 串联反应 3 采用自动连贯式过程 多组分反应 4 利用分子的对称性 5 利用分子的重排反应 6 利用官能团的变换 7 寻求特殊结构成分 8 减少官能团保护 合成路线效率评价指标 一 反应步骤和总收率 Protecting Group Free 2020 3 19 80 3 8合成路线评价 合成路线效率评价指标 二 原料和试剂 原料或试剂的基本要求 利用率 价格 来源 运输 贮存脂肪族直链化合物 含1 6个碳 带一个官能团的化合物 如醇 卤代物 醛酮或羧酸衍生物脂环化合物 来源不易 常用为5 6元环 芳环化合物 带1个或2个官能团的苯环及其衍生物 天然的氨基酸 糖类 萜类等 应多查 多记 多想 试比较那个贵 2020 3 19 81 3 8合成路线评价 合成路线效率评价指标 三 合成操作和安全性 操作难易 安全性 污