吡美莫司乳膏治疗特应性皮炎多中心、 随机双盲、平行对照研究.doc

吡美莫司乳膏治疗特应性皮炎多中心、 随机双盲、平行对照研究 34史堡鏖丛型盘查!堂生!旦箜箜鲞箜!塑gb也墅!墅堕!，!丛!盟!塑!Y尘垒Q盟!吡美莫司乳膏治疗特应性皮炎多中心、随机双盲、平行对照研究刘玲玲闻卫兢窦侠王宝玺马东来李恒进漆军郑志忠傅雯雯顾军李泉林麟弓娟琴李眷阳孙青朱学骏【摘要】目的评价1111七美莫司乳膏治疗特应性皮炎的安全性和有效性。 方法采用多中心、随机双盲、赋形剂平行对照的临床研究。 特应性皮炎患者被随机分配至治疗组和安慰剂组，分别外用1nl七美莫司乳膏或赋形剂，每日2次，疗程4周，于治疗前(基线)及治疗后第 1、 2、4周各访视1次。 主要疗效指标为研究者总体评估(ICA)评分，次要疗效指标包括湿疹面积与严重度指数(EASI)、瘙痒程度评分及受试者护理者主观评分等。 结果7个中心共有336例儿童和成人轻、中度特应性皮炎患者纳入意向治疗分析(IrITI)。 治疗结束时，1吡美莫司乳膏组总体评估的治疗成功率为3155，明显高于赋形剂组的1845(P=00046)。 其他疗效指标在治疗后第l、 2、4周1吡美莫司乳膏组均明显优于赋形剂组(P005)。 1吡美莫司乳膏组药物相关不良反应发生率为1964，赋形剂组为2440，主要表现为红斑，红斑加重、疼痛、瘙痒瘙痒加重、烧灼感和毛囊炎等。 结论1毗美莫司乳膏对治疗儿童和成人轻、中度特应性皮炎疗效确切。 安全性较好。 【关键词】皮炎，特应性；吡美莫司；随机对照试验Hmeerolimus cream1forthe treatment of atopic dermatitis inChinese childrenand adultsamulficenter，randomized,double-blind,parallel-group,vehicle-controlled trialL1U Ling-ling,wEN Wei-jing,DOU Xia,WANG Bao-xi。 MA Dong-lai。 LI Heng-jin,Q1J强，ZHENG Zhi-zhong,FUwrell-Well,GU Jun,LI Quart,LZl，Lin,GoNG Juan=qin,11Chun-yang,sUN Qing,ZHUXue-junDepart-merit ofDermatology,Peking UniversityFirst Hospital,Beijing10003t China【Abstract】Objective Toevaluate thesafety andefficacy of1pimecrolimus crealTlin thetreatmentofChinese pediatric and adultPatients with mild to moderate atopic dermatitis(AD)MethodsThis multicenter,randomized，double-blind，parallel group，vehicle-controlled trialwas conductedat7research sitesin ChinaChildren andadults withmild tomoderate atopicdermatitis wererandomly assignedtotreatment with1pimecrolimus creamor vehicletwice dailyfor4weeksEfficacy evaluationswere performed atbaseline andat weeks12and4The primaryemcacy parameterwas theInvestigatorS GlobalAssessment(IGA)scoreSecondary parametersincluded EczemaArea andSeverity Index(EASI)andseverity ofpruritus scoresSubjects werealSO askedto assesstheir diseasecontrolas uncontrolled，limited。 good orpleteResults Atotal of336patients wereincluded iIlthe intent-totreat analysisAt theendof study，3155(53of168)of thepatients were仃eated suessfullywith pimecrolimuscream basedonIGA scores。 a significantimprovement paredwith patientstreated withvehicle1845(31of168)I(P=00046)Furthermore，pimecrolimustreated patientsexperienced significantlygreater improvementthanvehicletreated patientsin allemcacy parametersat eachpostbaseline visit(P005)，具备可比性。 二、有效性分析1研究者总体评估(IGA)的治疗成功率在IrITI人群中，1吡美莫司组治疗后第 1、2,4周IGA(全身)治疗成功率均明显高于赋形剂组，组间差异均有统计学意义(P005)。 治疗结束时(第4周)，1吡美莫司组IGA(全身、)治疗成功率为3155，明显高于赋形剂组的1845，组间差异有统计学意义(P=00046)。 其符合方案人群分析结果与ITT人群基本一致。 在I-Ir人群中，IGA(头颈部)治疗成功率，l吡美莫司乳膏组治疗后第 1、2,4周均明显高于赋形剂组，组间差异均有统计学意义(P005)，而且在各随访点均略高于IGA(全身)治疗成功率。 见表1。 表l1lt美莫司乳膏治疗特应性皮炎全身和头颈部位研究者总体评估治疗成功率比较成功例数()2EASI值、瘙痒程度评分特应性皮炎受试者EASI值及瘙痒程度评分于1吡美莫司治疗后第 1、 2、4周时较基线值均明显下降。 且明显低于赋形剂组，组间差异均有统计学意义(P005)。 见图1，2。 3受试者护理者主观评分治疗后第 1、2,4周时，1吡美莫司组患者护理者主观总体评估结果亦显示明显优于赋形剂组且组间差异均有统计学意义(P0001)。 三、安全性分析本项研究安全性分析表明，1Pt美莫司乳膏外用治疗轻、中度儿童和成人特应性皮炎4周，药物相关性不良反应发生率为1964(33168)，赋形剂组为2440(41168)，两组间差异无统计学意义(P图11吡美莫司组和赋形剂组各访视点EASI评分的变化比较(rrr)图2lPlt美莫司组和赋形剂组各访视点瘙痒程度评分变化情况比较(Irrr)=03568)。 在1吡美莫司组中，主要表现为红斑红斑加重893，疼痛417，瘙痒或瘙痒加重417，烧灼感357，毛囊炎238等局部反应严重程度多为轻至中度。 除有1例因皮肤局部刺激反应退出试验，多数未作特殊处理或停药即可自行缓解。 在赋形剂组中则主要表现为红斑，红斑加重1131，瘙痒或瘙痒加重536，疼痛238，烧灼感238及皮疹加重238等，有5例(2例为皮疹加重，3例为局部皮肤刺激反应)退出试验，其中1例为严重不良事件，诊断为刺激性接触性皮炎，严重程度为重度。 患者接受住院治疗，经对症处理、口服抗组胺药、外用糖皮质激素治疗24天病情缓解出院。 两组受试者治疗前后实验室各项指标均无临床意义的显著异常变化。 讨论吡美莫司作为一种外用免疫调节剂，其作用机制主要为在胞浆内可与免疫亲和蛋白(macrophilin一12)结合，抑制钙调神经磷酸酯酶活性。 可在基因转录水平阻断淋巴细胞的细胞因子合成尤其是下调Thl(IL一 2、INFY)和r1112(IL一 4、IL一 5、IL一10)的合成6|。 此外，吡美莫司还可抑制肥大细胞释放细胞因万方数据生堡廛丛型鍪查2QQ2生!月筮垒Q鲞筮!塑g丛!堕婴照!盟2QQ!y尘垒Q，盟!子和促炎症介质，但不影响角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞系。 因而具有抗炎活性而无糖皮质激素副作用。 国外Eichenfield等4一项随机双盲、赋形剂对照临床研究结果表明，1P1七美莫司乳膏外用6周能够有效地治疗儿童和青少年轻、中度特应性皮炎，1吡美莫司乳膏组IGA治疗成功率为348而赋形剂组为184。 尚能有效降低EASI值、瘙痒程度评分等。 本研究纳入的受试对象均为轻、中度特应性皮炎儿童及成人患者，7个中心、随机双盲、赋形剂平行对照临床试验结果显示，治疗结束时治疗成功率(基于IGA评为皮损清除或几乎清除患者百分比)为3155，与赋形剂组的1845相比，差异有统计学意义(P001)。 头颈部治疗成功率1吡美莫司组为4576，赋形剂组为3167(P005)，与国外报道基本一致。 1吡美莫司乳膏局部不良反应主要表现为红斑红斑加重、烧灼、疼痛、瘙痒瘙痒加重及毛囊炎，其中烧灼、疼痛发生率较国外报告结果为低，可能与种族不同有关。 两组中均出现红斑红斑加重、瘙痒瘙痒加重报告及赋形剂组有5例中途退出。 分析不除外与治疗初疾病尚未控制有关。 此外，1吡美莫司乳膏用药部位不受限制，可用于面颈及间擦部等皮肤薄嫩部位，显示具有良好的安全性和耐受性。 总之，1吡美莫司乳膏适用于治疗儿童及成人轻、中度特应性皮炎，具有良好的疗效和安全性，无使用部位限制。 志谢北京诺华制药有限公司对本项研究提供的帮助。 北京大学第一医院医学统计教研室和北京迪美斯医药技术有限公司的统计分析和数据管理工作，所有参加本临床研究的医师和工作人员参考文献1Ling MRTopical tacrolimusand pimeerolimusfuturedirectionsSemin CutanMed Surg，xx (4)，202682742高建明，陈志强新的免疫抑制剂一匹美克莫司国外医学皮肤病学分册，xx，28 (2)73763Williams HC，Burney PG，Hay RJ，et a1The UKWorking PartySDiagnostic Criteriafor AtopicDermatitisIDerivation ofa minimum setof discriminatorsfor atopicdermatitisBr JDermatol，1994。 131 (3)383-3964Eichenfield LF，Lucky AW，Boguniewiez M，et a1Safety andefficacy ofpimecrolimus(ASM981)cream lin thetreatment ofmildand moderateatopicdermatitisin childrenand adolescentsJAm AcadDermatol。 xx，46 (4)4955045赵辨湿疹面积及严重度指数评分法中华皮肤科杂志，xx，37 (1)346Mallison KWFey TA，Gauvin DM，et a1A macrolactaminhibitor0f Thelper type1and Thelpertype2cytokine biosynthesisfortopical treatmentof inflammatoryskin diseasesJ InvestDermatol，1999112 (5)7297387Van LeentEJ，Graber M，ThurstonM，et a1Effectiveness oftheasycin macrolaetamSDZ ASM981in thetopical treatmentofatopic dermatitisArch Dermatol，1998134 (7)8058098Luger T，Van LeentEJ，Graeber M，et a1SDZ ASM981an emerging safeandeffectivetreatment foratopicdermatitisBr JDermatol，xx144 (4)788-7949QueilleRoussel C，Paul C，Duteil L，et a1The newtopical asycin derivativeSDZ ASM981does notinduee skinatrophywhen appliedto normalskin for4weeksa randomized，doubleblind controlledstudyBr JDermatol，xx，144 (3)507513(xx一0123)xx年上海复旦大学附属华山医院皮肤科举办国家级继续教育项目学习班通知1皮肤病与陛病学进展学习班主讲各类皮肤病的新理论、新技术、新疗法，并组织疑难病例讨论。 xx年4月814日，学费800元，I类学分15分。 2真菌病研究的新进展学习班展示常见和少见真菌病的临床图片、诊断、治疗和实验室检查的新进展。 xx年4月1620日，学费500元，I类学分10分。 3现代激光医学技术在皮肤科应用学习班主讲激光基础、激光治疗色素性皮肤病、激光治疗血管性皮肤病、光子嫩肤、除皱、准分子激光、光动力学疗法、激光治疗浅表肿瘤、脱毛、副作用的防治等。 xx年4月2327日，学费500元，I类学分10分。 4性病