奥美拉唑的药理学研究进展.doc

奥美拉唑的药理学研究进展【摘要】目的：综述奥美拉唑药理学研究进展的文献。方法:检索1997-2011年国内发行的部分医药学期刊及论文中关于奥美拉唑研究进展的报道,筛选分析后进行综述。结果:收集相关期刊及论文20余篇,包括奥美拉唑的药动学性质研究以及药效学、临床应用、不良反应、注意事项的研究。结论:奥美拉唑(OME)是一种新型的质子泵抑制剂，由于口服吸收迅速、抑酸作用强,持续时间久、服用方便等而被广泛用于与酸有关的各种紊乱性疾病，临床应用日趋广泛。【前言】该药1979年由瑞典Astra制药公司合成,1982年首次应用于临床，1989年进入我国使用。奥美拉唑(OME)是新一代质子泵抑制剂,该药可高度选择性、非竞争性的胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵),从而阻断胃酸分泌终端步骤, 产生强力的抑制胃酸分泌作用，,临床多用于治疗胃酸相关性的疾病,如消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综。现对国内外相关文献报道进行综述,为临床合理用药提供依据。【正文】1.药动学性质：奥美拉唑口服后一般在1-3h达到血浆峰浓度。单剂量口服其生物利用度为35%，重复给药7d后，生物利用度可增至60%。奥美拉唑在血浆中清除很快，清除半衰期一般在1h内。奥美拉唑主要经肝脏完全代谢后排出，约有80%的代谢物经尿排出，约18%(iv)、19%(po)由粪便排出。在人体奥美拉唑的主要代谢产物为磺基奥美拉唑和羟基奥美拉唑。前者无抑制胃酸分泌作用，后者的抑制胃酸分泌作用低于奥美拉唑的l%。其它尚有少量的硫醚、砜和羟基衍生物。当肝功能损害时，奥美拉唑的血浆清除半衰期延长(2.093.52h)，而肾功能损害时，血浆奥美拉唑清除无明显变化,食物可推迟奥美拉唑的吸收1。2.药效学：OME的抑制胃酸分泌主要是其作用于H+-K+-ATP酶，而此酶是壁细胞分泌胃酸的最后关卡，在其受抑制时，作用于壁细胞受体上的任何活性药物均受抑制由于OME是弱碱，故可浓集于酸性环境的壁细胞管泡，并很快转变为H+-K+-ATP酶的活性抑制物次磺酞胺，后者很快与壁细胞膜中H+-K+-ATP酶硫醇作用，形成酶一抑制物复合体，使其失去活性。口服OME 20mg，24h内仅三分之一H+-K+-ATP酶在壁细胞内再合成而恢复其分泌功能，故OME抑制胃酸分泌作用持久。志愿者口服OME 40mg，服药后lh胃酸抑制率为56%，每日口服30mg，连续服药l周，基础胃酸排出量抑制率为99.0%，高峰酸排出量(PAO)抑制率为98.4%。十二指肠溃疡(DU)患者，每日口服20mg，连续服药l周，24h胃内H+活性抑制率为90%，所以有很强的抑制胃酸作用。由于胃腔内酸度降低，刺激胃窦G细胞释放大最胃泌水，故服用OME患者血清胃泌素均有升高。而血清胃泌素升高可增加胃粘膜血流量，服药4周后，可增加23%(13%30%)，服药6周，平均可增加44%(30%67%)。这是OME与H2受体拮抗剂作用的最大不同点。在应用OME使H+-K+-ATP酶活性受到抑制后，增加了K+与Cl-在胃粘膜细胞内外的传导即增加了细胞内K+之外逸，使粘膜电位(PD)显著增加，从而使粘膜屏障功能受到保护。提示OME在细胞稳定性上有积极作用，亦是OME能迅速促进消化性溃疡愈合因素之一。3.临床应用：3.1 治疗消化性溃疡奥美拉唑是胃壁细胞H+-K+-ATP酶特异性抑制剂,具有强大的抑制胃酸作用,已愈来愈广泛地应用于与胃酸分泌有关的消化系统疾病,并获得满意的疗效。国内报道奥美拉唑有效率为94%。研究表明, 30 mg奥美拉唑可抑制90%以上的胃酸分泌,且对幽门螺杆菌(Hp)有抑制作用。奥美拉唑这种强大的抑酸作用,对胃黏膜具有保护作用1,有利于出血局部形成血栓,可有效地减少胃酸对溃疡糜烂面的侵蚀作用,其止血效果必然优于H2-受体阻断剂2。有研究报道3奥美拉唑治疗消化性溃疡(PU)60例,短期溃疡愈合率为94. 4%,总有效率达97. 2%,明显优于H2-受体阻制剂。在用药物治疗PU时,可首选奥美拉唑20 mg/d口服10。3.2治疗幽门螺杆菌(HP)感染幽门螺杆菌是90%活动性胃炎、90%十二指肠溃疡和70%胃溃疡的致病因素,且为溃疡复发的主要病因。此外,幽门螺杆菌感染者的胃癌发生的危险性增大。单用奥美拉唑可抑制幽门螺杆菌,但不根治,故停用奥美拉唑后胃溃疡仍有可能复发。为降低复发率,根除幽门螺杆菌,可加用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮(痢特灵)中的2种抗生素组成三联疗法,治疗1周的幽门螺杆菌根除率为82% 94%2。3.3治疗急性胰腺炎急性胰腺炎的非手术治疗主要是药物抑制胰酶分泌及胰酶活性,人们发现胃酸与胰液的分泌有密切的关系,胃酸可增加胰泌素的分泌,胰泌素可促进胰液的外分泌,使用H2受体阻滞剂目的就是减少胃酸的分泌,从而达到减少胰液分泌的目的2。3.4 治疗胃泌素瘤奥美拉唑10180 mg/d治疗210例,随访0.554个月,均能有效控制胃酸分泌,多数患者1次/d服药即可收到满意疗效3。3.5治疗反流性食管炎本品2040 mg/d,即可显著降低食管内酸度,奥美拉唑(2060 mg/d), 4周愈合率比雷尼替丁(150 mg, 2次/d)约增加1倍,且症状解除更快更好。3.6治疗消化道出血短期大剂量奥美拉唑治疗可显著缩短溃疡病出血,减少了失血、输血及手术。国产奥美拉唑治疗溃疡病出血、颅脑损伤应激所致胃黏膜出血、门脉高压上消化道出血、肝源性溃疡出血疗效均优于H2-RA。3.7治疗应激性溃疡出血质子泵抑制剂是最有效的抗胃酸分泌药物,奥美拉唑可反馈性引起胃泌素升高,增强胃黏膜防御功能,有效减少胃酸分泌,提高胃腔内的pH值,可使患者出血时间缩短,再出血率显著降低。由于新生儿消化性溃疡大多为应激性溃疡,因此奥美拉唑对新生儿上消化道出血也有很好的治疗效果10。3.8其他治疗奥美拉唑可使溃疡性结肠炎症状缓解,以及在手术前口服或静注奥美拉唑40 mg可降低全身麻醉期间吸入性肺炎的危险。4.不良反应4.1 消化系统的不良反应4.1.1胃肠道反应及维生素B12缺乏奥美拉唑引起胃肠道反应报道很多,主要是上腹饱胀腹痛、腹泻、便秘、恶心呕吐等,发生这些副反应的机制可能与奥美拉唑引起胃酸分泌减少有关。长期服用奥美拉唑也可引起维生素B12吸收障碍,从而导致维生素B12缺乏,这种缺乏会导致致死性血液和神经精神异常,这种影响与奥美拉唑剂量有关,剂量越大影响越大。其发生原因可能是大剂量奥美拉唑在抑制胃酸分泌的同时也抑制了内因子分泌,从而导致维生素B12吸收障碍2。4.1.2肝脏的损害长期服用OME可引起血清ALT和AST暂时性的升高,它们可增加致癌因子的生物活性和某些药物对肝脏的毒性作用。OME还能抑制肝内p450细胞氧化酶,从而影响某些药物的代谢,使安定、苯妥英钠、氨基比林等药物的半衰期延长,因此肝功能低下者应慎用。4.2 内分泌系统不良反应有报道，奥美拉唑引起15例阳萎和5例男子女性型乳房。阳萎患者平均年龄52.6岁，口服奥美拉唑2040mg/d，到发生阳萎的平均时间为4天，这些患者催乳素和其它有关激素均正常5。4.3 神经系统不良反应奥美拉唑可引起神经系统的损害,主要表现为头痛、头昏、失眠、嗜睡、耳鸣、指端麻木等,还有报导使用奥美拉唑后可使既往存在的焦虑、抑郁加重,还可引起激动、幻觉等精神异常症状。据药物临床试验国外观察1066例,中枢神经系统不良反应的发生率约为5%;国内观察924例中枢及外周神经系统损害的发生率占1.2%7。4.4 血液系统的不良反应4.4.1引起血液障碍 主要表现白细胞减少，嗜红细胞减少，碱性磷酸酶升高。4.4.2引起高胃泌素血症 服用 OME 期间，血清胃泌素浓度升高为 0. 33g/L在临床研究中，给 8 例健康志愿者每天30mg，63% 患者空腹血清胃泌素浓度升高 138% 。其机制是OME 高度抑制胃液分泌，胃泌素细胞分泌胃泌素的反馈抑制作用被消除，导致了高胃泌素血症8。4.5过敏性皮肤病及其它4.5.1皮肤的影响可抑制皮脂分泌，诱发剥脱性皮炎、皮肤干燥、皮脂缺乏性皮炎、脱发、口腔溃疡等。皮疹、巨型尊麻疹、药热等也时有发生。4.5.2口腔溃疡服用OME引起口腔溃疡可能是奥美拉唑在抑制胃酸分必的同时,也影响了唾液的分泌,进而对口腔的冲洗、清洁杀菌作用减弱,而导致粘膜糜烂和溃疡形成。邓红霞等报道2例男患者服用奥美拉唑 20mg/d,第45天时,口腔粘膜广泛糜烂,溃疡23个呈圆形或椭圆形,直径15cm,对症治疗无效,停用OME并对症用药, 2天后症状减轻, 1周后口腔溃疡消失。再服奥美拉唑口腔溃疡复发,停药复治有效9。4.6对肾脏的影响奥美拉唑(OME)可引起急性间质性肾炎急性间质性肾炎是一组多种病因引起的以短时间内发生肾间质炎症细胞浸润、间质水肿、肾小管不同程度受损伴肾功能不全为特点的临床病理综合征，肾小球和肾血管多正常或轻度病变。因其往往伴有不同程度的肾小管损害，故也称为急性肾小管一间质性肾炎(ATIN)。典型的病理表现为肾间质炎症，病灶散在，主要在皮质深层和外髓部，严重时炎症病灶弥漫分布。5.注意事项：5.1奥美拉唑为治疗消化性溃疡的药物,它是一种弱碱性的物质,维生素B6适用于维生素B6的缺乏和治疗,为弱酸性的物质,两者混合后可能是发生酸碱化学应而产生颜色的改变,由于条件的限制,无法进一步查清具体的颜色改变的原因11。5.2与氨基酸的配伍 氨基酸类药物如复方氨基酸、支链氨基酸、精氨酸、腺苷蛋氨酸与奥美拉唑溶液相配伍时仅发生一过性外观混浊,数秒钟即恢复澄清,若观察不仔细很容易忽略。两种药物相混合发生混浊即说明其化学成分发生了改变,即便恢复澄清也不再是原来的成分,输入机体不但达不到治疗效果,甚至可能对机体有害,产生不良后果12。5.3奥美拉唑引起引起急性荨麻疹,有过敏性皮肤病患者，慎用。5.4 奥美拉唑对肝脏具有一定的毒性作用,可致肝损害,肝脏病患者慎用。5.5 OME对内分泌系统有不良反应，内分泌失调者慎用。55.6口服奥美拉唑出现嗜铬细胞增多及肾功能减退肾衰发展为无尿，肾功能不全者慎用。66.展望：奥美拉唑(Omeprazole, OME)是一种新型的胃酸分泌抑制剂，可选择性地抑制壁细胞的H+/K+-ATP酶，从而抑制胃酸分泌的终末步骤，因此，对各种刺激因素(组胺、乙酞胆碱、胃泌素等)引起的胃酸分泌都可产生大的剂量依赖性抑制作用。由于它对消化性溃疡、胃泌素瘤、返流性食管炎等疾病的疗效显著而应用日趋广泛。鉴于联合用药增加，会使之与其它药物的相互作用增加。日后，奥美拉唑与其他药物的配伍来提高疗效的联合用药法，将会得到快速发展。【参考文献】1 钱伯琦.奥美拉唑的药理作用和临床应用J.中国医院药学杂志,1993,13(6) 2翁牛特旗. 奥美拉唑的应用与不良反应J.河北医学,2009,15(3)3刘淑云,郭玉莉. 奥美拉唑的临床应用J. 实用医技杂志,2003,10(5)4李宏.奥美拉唑的临床合理应用J. 中国现代药物应用,2020,4(5)5何伟，龙筠. 奥美拉唑不良反应综述J.药物流行病学杂志，2001，10（1）6丁晓梅，肖小炜. 奥美拉唑对人体的不良反应J. 中国综合临床.1999,15(2)6谢轶男. 浅析奥美拉唑的不良反应J. 齐鲁药事,2009,28(1)8王育红. 奥美拉唑的不良反应J. 临床合理用药,2010,3(4)9黄凤玉，刘福建. 奥美拉唑的临床副反应J.医学文选，2000,19（2）