肺间质性疾病诊断治疗进展安徽医科大学附属医院呼吸内科李学兵主任医师PPT课件.ppt

间质性肺疾病的诊断治疗进展 安徽医科大学第一附属医院呼吸内科李学兵 内容 基本概念临床分类特发性肺纤维化 IPF UIP 特发性肺纤维化最新诊治循证指南 摘译本 解读 间质性肺疾病的概念 间质性肺疾病 ILD 是以弥漫性肺实质 肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变 以活动性呼吸困难 X线胸片呈弥漫性浸润阴影 限制性通气功能障碍 弥散 DLCO 功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床 病理实体的总称 间质性肺疾病的临床分类 目前国际上将ILD分为四类 已知病因的ILD 如职业或环境有害物质诱发的ILD 结缔组织疾病相关ILD和药物毒性相关ILD特发性间质性肺炎 特发性间质性肺炎 IIP 包括7种临床病理类型 特发性肺纤维化 IPF 寻常型间质性肺炎 UIP 非特异性间质性肺炎 NSIP 隐源性机化性肺炎 COP 急性间质性肺炎 AIP 呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病 RB ILD 脱屑性间质性肺炎 DIP 淋巴细胞性间质性肺炎 LIP 肉芽肿性ILD 如结节病 外源性过敏性肺泡炎 Wegener肉芽肿等 其他少见的ILD 如肺泡蛋白质沉积症 肺出血 肾炎综合征 肺淋巴管平滑肌瘤病 朗格汉斯细胞组织细胞增多症 慢性嗜酸性粒细胞性肺炎 特发性肺含铁血黄素沉着症等 特发性肺纤维化 IPF 基本概念特发性肺纤维化 IPF 是一种病因不明 以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病 发病机制 慢性炎症机制是IPF发病基础 但炎症和免疫效应性细胞究竟是怎样损伤肺实质细胞 导致结缔组织成分增生 最终引起肺纤维化仍未清楚 IPF发病进程可概括为肺泡炎 肺实质损伤和修复 或纤维化 三个重要环节 可以假设在某种持续存在的抗原性物质刺激下 肺内淋巴细胞聚集 产生免疫球蛋白 在某些细胞因子如 干扰素的作用下 同时还有免疫复合物一起使巨噬细胞 Am 激活 活化的Am趋化白细胞形成肺泡炎 造成结缔组织和上皮 内皮细胞的广泛损伤 在Am释放生长因子的作用下 成纤维细胞增殖的成分不能被拮抗 纤维化不断进展 并伴有平滑肌细胞的增殖 肺内血管也被累及 正常肺功能单位闭锁 形成大片疤痕组织而呈峰窝的终局改变 临床表现 1 症状 各年龄组均可患病 以50 70岁较多 50岁的IPF患者罕见 男性明显多于女性 多数患者有吸烟史 进行性加重的呼吸困难是最主要症状 刺激性干咳 合并细菌感染时可有咳痰 乏力 厌食 消瘦等 发热及胸痛较少见 2 体征 最典型的体征是吸气时双肺底可闻及连续 高调爆裂音 velcro罗音 重症患者可出现发绀 杵状指常见 64 90 但不伴有肺性骨关节病 实验室检查 胸部X线早期主要表现肺野模糊如磨玻璃样密度增高影 肺泡性浸润性病变 随病情进展 肺野内出现线性条状纹理 如细网格样 称网状阴影 在网状阴影上同时出现多个1 5mm大小结节 称为网结节状阴影 病变主要分布在双肺基底部和胸膜下 晚期肺体积因纤维化而缩小 纤维条索影间可见环形小囊性透亮区称蜂窝肺 为纤维化伴终末细支气管扩张成腔所致 实验室检查 CT和高分辨率CT HRCT 检查计算机体层扫描 CT 尤其是高分辨率薄层CT HRCT 主要征像分为四种类型 不规则线状阴影 呈网状 囊状型 呈多个大小不一的薄壁囊腔 直径范围为3 15mm 结节型 结节直径为1 10mm 磨玻璃样改变 实验室检查 肺功能检查特征性改变为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍 如肺总量 肺活量和功能残气量减少 不伴有气道阻力的增加 CO弥散量下降 轻症患者于休息时可无低氧血症 但运动负荷时或重症患者通常存在低氧血症 PCO2可正常或降低 终未期可出现II型呼吸衰竭 实验室检查 支气管肺泡灌洗 BAL BAL对许多病因不明的ILD诊断意义不大 但支气管肺泡灌洗液 BALF 中淋巴细胞增多者 预期对糖皮质激素有良好反应 而以中性粒细胞 PMN 嗜酸性粒细胞 EOS 显著增多者单纯激素疗效不佳 IPF的BALF中以PMN升高为主 实验室检查 肺活检目前仍是诊断IPF最重要手段经支气管镜肺活检 TBLB 创伤性小 对肉芽肿性病变尤其是结节病的阳性率可达60 70 但因取材标本小 2 5mm 尚不足以评估肺组织纤维化和炎症的程度 对IPF诊断价值不大 开胸肺活检 OLB 的取材理想 可进行光镜 免疫荧光 免疫组化等组织学检查 对明确ILD类型 致病因子及研究发病机制均有重要价值 但创伤大 医疗费用高 重症ILD患者难以承受 电视辅助胸腔镜手术 VATS 具有创伤小 合并症轻的优点 与OLB有相似的诊断价值 应成为今后ILD诊断的重要手段 诊断 确诊标准一外科肺活检显示组织学符合寻常型间质性肺炎 UIP 的改变 同时具备下列条件 排除其他已知的可引起ILD的疾病 肺功能检查显示限制性通气功能障碍伴弥散功能下降 X线胸片或HRCT显示以双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或蜂窝肺 诊断 确诊标准二无外科肺活检时 需要符合下列所有4条主要指标和3条以上次要指标 主要指标 除外已知原因的ILD 肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降 X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或蜂窝肺 经纤维支气管镜肺活检 TBLB 或支气管肺泡灌洗液 BALF 检查不支持其他疾病的诊断 次要指标 年龄 50岁 隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难 病程 3个月 双肺听诊可闻及吸气相Velcro啰音 治疗 目前的治疗效果有限 习惯采用糖皮质激素或联合细胞毒药物治疗 对炎症渗出性病变可能有一定效果 一 常用药物1 肾上腺皮质激素 泼尼松1mg kg d 维持3个月 减至0 5mg kg d 6个月再慢慢减量至一年 2 环磷酰胺 1 2mg kg d 不超过200mg d 口服 或200mg一周2次或1000mg一周一次 静滴 3 硫唑嘌呤 3mg kg d 4 氨甲喋呤 可用100mg每周一次口服方案 治疗 二 其它药物D 青霉胺 秋水仙碱 N 乙酰半胱氨酸等 三 肺移植 当肺功能严重不全 低氧血症迅速恶化 不伴有严重心 肝 肾病变 年龄小于60岁 可考虑进行肺移植 四 对症治疗 氧疗 治疗新进展 目前认为肺内炎症效应细胞释放的因子 炎性介质刺激肺内成纤维细胞增殖 胶原和细胞外基质合成增多 沉积 导致肺泡壁及间质发生纤维化 因此 抗细胞因子作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞及过度分泌胶原的抗纤维化药物是治疗肺纤维化的新途径 秋水仙碱 具有抗炎及抗纤维化作用 能抑制PMN趋化和纤维粘连蛋白和胶原的合成 可使多种酶恢复正常 有作者统计23例患者 使用后22 临床和肺功能改善 39 病情稳定无发展 秋水仙碱剂量0 6g d 病人耐受性良好 红霉素 具有抗炎和免疫调节作用 其抗纤维化作用在于抑制PMN向肺内聚集 减少其反应性氧自由基和胶原酶的释放 从而达到治疗肺纤维化目的 一般主张红霉素用小剂量 0 25g d 口服 细胞因子拮抗剂 主要集中在AM所释放的细胞因子上 如转化生长因子 TGF 肿瘤坏死因子 TNF 血小板衍生因子 PDGF 胰岛素生长因子 IGF 1 IL1和IL8等 细胞因子拮抗剂可为相应的抗体 受体抗体等制剂 TNF 的单克隆抗体已试用于临床 人源性TNF抗体也在研究中 TGF 抗体治疗博莱霉素致纤维化大鼠显示出较好疗效 已制成TGF 1受体拮抗剂 但抗纤维化作用有待证实 IL 1受体拮抗剂 IL 1ra 能明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的动物肺纤维化 抗氧化剂对肺纤维化治疗作用 目前认为下呼吸道氧化失衡是IPF肺损伤机制之一 IPF中巨噬细胞 AM 及中性粒细胞 PMN 可以释放大量活性氧自由基 代表药物如N 乙酰半胱胺酸 推荐剂量600mg3次 d 口服 预后 IPF病因未明 目前治疗措施尚未能改变其自然病程及转归 少数患者可自然缓解或病情持续稳定 大多数患者存活时间在3 5年之内 特发性肺纤维化诊治循证指南解读 摘译本 概述2011年3月 由美国胸科学会 ATS 欧洲呼吸学会 ERS 日本呼吸学会 JRS 及拉丁美洲胸科协会 ALAT 共同发表的特发性肺纤维化 IPF 诊断及治疗国际性循证指南 是目前对特发性肺纤维化的最新共识 内容包括疾病定义 流行病学特征 危险因素 诊断 自然病程 预后 治疗 该指南的目的是分析自2000年ATS ERS关于IPF共识发表以来所积累的相关证据 为IPF的疾病管理 尤其是诊断及治疗提供循证医学依据 重点提出了诊断和治疗方面新的建议 取代了2000年由ATS ERS发布的IPF共识 现将该指南的主要观点进行简要的介绍 IPF的定义 IPF是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型 好发于老年人 组织病理学和 或 影像学表现具有寻常型间质性肺炎 UIP 的特征 新指南特别强调了UIP的影像学特点 临床表现 所有表现为原因不明的慢性劳力性呼吸困难 并且伴有咳嗽 双肺底爆裂音和杵状指的成年患者均应考虑IPF的可能性 其发病率随年龄增长而增加 典型症状一般在60 70岁出现 50岁的IPF罕见 男性明显多于女性 多数患者有吸烟史 流行病学 目前虽仍无大规模的IPF流行病学调查研究 但新指南特别强调了IPF发病率呈现明显的增长趋势 英国的一项研究认为IPF年发病率为4 6 10万 但1991 2003年 IPF发病率以每年约11 的速度增长 此增长与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关 高危因素 吸烟 吸烟与IPF密切相关 尤其是每年超过20包危险性明显增加 环境暴露 某些环境暴露因素与IPF患病风险增高相关 包括金属粉尘 木质粉尘 农耕 养鸟 护发剂 石粉接触 牲畜接触 植物和动物粉尘接触等 微生物因素 慢性病毒感染可能是IPF的病因之一 尤其是EB病毒和丙型肝炎病毒 胃 食管返流 胃食管返流可增加误吸的发生 是导致IPF发病的危险因素之一 UIP型的HRCT标准 符合UIP型 满足所有4个特征 病变主要位于胸膜下和肺基底部 异常的网格影 蜂窝样改变 伴或不伴牵拉性支气管扩张 无不符合UIP的任何1条影像学改变 UIP型的HRCT标准 不符合UIP型 7个特征中任意1个 病变主要分布于上 中肺 病变主要沿支气管血管束分布 广泛磨玻璃样影 大量微结节 双侧 上肺分布为主 散在的囊泡影 多发 双侧 远离蜂窝肺区域 弥漫性马赛克征 支气管肺段 肺叶实变 诊断 许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90 100 因此新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检 从而废除了2000ATS ERS共识中提出的主要和次要诊断标准 诊断条件 排除其他间质性肺疾病 ILD 例如 家庭或职业环境暴露相关ILD 结缔组织疾病相关ILD 和药物毒性相关ILD 高分辨率CT HRCT 表现为UIP者 不建议行外科肺活检 不典型者 可能 疑似诊断者 需接受肺活检 诊断 注意事项年轻患者 尤其是女性 结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现 而在起病初可能尚未出现 这些患者 50岁以下 应高度怀疑结缔组织病 IPF患者大多数不需要进行TBLB和BAL检查 少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病 对UIP的诊断帮助不大 即便患者缺乏相关临床表现 也应常规进行结缔组织病血清学检查 并且应该在随访过程中经常复查 一旦发现异常则应更改诊断 治疗 对于IPF 至今尚无肯定有效的药物治疗 新指南将大多数治疗措施改为不同强度的推荐意见 强反对 使用如下药物治疗IPF患者 糖皮质激素单药治疗 秋水仙碱 环孢素A 糖皮质激素联合免疫抑制剂 波生坦 依那西普 弱反对 使用如下药物治疗IPF患者 乙酰半胱氨酸 硫唑嘌呤和泼尼松联合治疗 乙酰半胱氨酸单药治疗 抗凝治疗 吡非尼酮 弱反对 出现呼吸衰竭的IPF患者接受机械通气治疗 即多数IPF患者不应接受机械通气治疗 弱反对 治疗IPF相关性肺动脉高压 即多数IPF相关性肺动脉高压患者不需治疗 治疗 强赞同 有明显静息性低氧血症的IPF患者接受长期氧疗 强赞同 部分合适的IPF患者接受肺移植治疗 弱赞同 IPF患者接受肺康复治疗 即多数患者应该接受肺康复治疗 弱赞同 IPF急性加重患者使用糖皮质激素 即多数IPF急性加重的患者需要使用糖皮质激素治疗 治疗 说明 强赞同 是指绝大多数患者需要这项干预 弱赞同 是指多数患者需要这项干预 强反对 是指绝大多数患者不需要这项干预 弱反对 是指多数患者不需要这项干预 结论 IPF是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型 好发于老年人 组织病理学和 或 影像学表现具有寻常型间质性肺炎 UIP 的特征 IPF诊断标准 排除其他已知病因的间质性肺疾病 ILD 未行外科肺活检的患者 HRCT呈现UIP型表现 接受外