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冠心病治疗的再认识 吴士尧上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科 1 缺血性心脏病的变化情况老年患者的发生率升高糖尿病患者的发生率升高心力衰竭患者的发生率升高血运重建患者的发生率升高 高危患者的发生率升高 2 关于心肌能量药物的应用问题 心肌能量药物如GIK 辅酶Q10 肌苷 1 6二磷酸果糖或某些激素如生长激素 抗氧化剂VitE等常用于心力衰竭的治疗 虽然这些药物常被称为是 天然 的 问题的提出 3 然而 它们对心力衰竭的有效性和作用机制 短期和长期应用的安全性等均未经过验证 再者 这些制剂和已肯定的治疗心力衰竭有效药物之间是否有相互作用亦不清楚 因此 不推荐应用营养制剂或激素治疗 中华心血管病杂志2002 30 1 慢性心力衰竭治疗指南 4 与时俱进走出应用心肌能量代谢药物的误区 正确选用心肌能量代谢药物 本次讨论的目的 5 为什么要用能量代谢药 提高心肌能量供应保证心肌作功的需要优化心肌能量代谢提高氧的利用率保护心肌 防止或减轻缺血所致的凋亡或坏死 6 对心力衰竭而言无论是什么原因所致的心衰最终结果是 心肌缺乏能量 不能行使泵血功能其病理基础不外乎是绝对或相对缺血 或是心肌细胞病变不能完成能量转换 7 能气朗 辅酶Q10 肌苷 ATP FDP等只是因为这些物质均属能量代谢环节中的介质或催化物 主观上希望能通过补充这些物质来增进能量的代谢 但事实上并不能达到这一目的 因为 传统的能量代谢药 8 当时推荐应用这些药物时无法来证明其改善代谢的作用 近年来 心脏代谢影像 检查如SPECT PET的问世才有可能对在体心脏代谢进行研究 心肌的能量代谢障碍主要是源于心肌绝对或相对的缺血缺氧 以上所列药物均不能在这一环节上发挥作用 9 心脏不仅是一个泵 而且是一个需要通过代谢获得能量的器官 代谢性疾病 心肌缺血 需要用理想的代谢方案治疗 OpieL 心肌缺血的系列改变 发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端 而最早期的缺血改变是代谢变化 参考文献 Opie L Lancet1999 353 768 769 10 缺血性心脏病的代谢改变过程 缺血 可逆性损伤 不可逆损伤 细胞死亡 心肌代谢改变 心绞痛 心肌冬眠心肌顿抑 心肌梗塞 缓解 复甦存活 11 临床治疗的启示 1 ACS心肌缺血 紧急开通血管是当务之急 但临床上往往发现进行了PCI或CABG 开通或重建了血运 心功能也不能立即恢复 有时心电图的恢复要延迟到数周以后 以上情况说明心肌血供 氧供 和能量生成之间尚有一系列复杂的代谢过程 缺血所致的损伤需要一定的时间进行修复 12 临床治疗的启示 2 在心肌缺血的治疗中除了降低O2耗 增加O2供 恢复血运 之外 能否对其能量代谢进行干预 纠正缺血时的异常代谢 以求能更有效地利用O2资源 促进能量生成改善心肌功能 开源 节流 提高利用率心肌能量代谢药 13 心肌代谢特点正常供氧状态的心脏代谢 14 心肌代谢特点低氧状态的心脏代谢 15 心脏能量代谢途径的变化 5 10 20 50 50 75 5 10 2 5 80 90 正常情况 低氧状况 16 无氧酵解增强动员游离脂肪酸 脂肪酸氧化速度增加显著降低葡萄糖氧化 糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联酸中毒 胞内Ca2 过载心肌耗能增加 心肌损伤心肌收缩力 心肌缺血时 17 糖尿病时心脏代谢异常的特征 葡萄糖氧化受损 更加依赖脂肪酸氧化产能 导致心肌氧耗增加 代谢产物积聚 18 每消耗1个O2分子葡萄糖vs游离脂肪酸6ATPvs4 3ATP 几乎为3 2消耗同样的氧 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高12 28 优化心肌能量代谢 治疗心肌缺血 降低脂肪酸氧化 刺激葡萄糖氧化 19 万爽力 独特的代谢作用机理 部分抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化 促进葡萄糖氧化 利用有限的氧产生更多ATP 增加心脏收缩功能减少缺血再灌注时细胞内离子改变 减少酸中毒 减少钙离子过载增加细胞膜磷脂的合成 Ref ElBanani BernardM BaetzD etal CardiovascRes 2000 47 637 639 优化线粒体能量代谢保护心肌细胞 20 抑制脂肪酸氧化 刺激心肌葡萄糖氧化与传统抗心肌缺血治疗药物不同 不通过血流动力学机制作用于线粒体水平 直接细胞保护作用DirectCytoprotection减少细胞酸中毒 减少细胞内钙超负荷 减少自由基损害是传统抗缺血治疗的重要补充 可联合应用 曲美他嗪 Trimetazidine 万爽力 21 万爽力作用机制 22 万爽力 独特的代谢作用机制 KantorPF LucienA KozakR LopaschukGD CirculationRes 2000 86 580 588 24 万爽力的临床应用意义 从临床应用的角度出发 万爽力应该是通过代谢途径治疗心肌缺血的药物它不同于硝酸酯类 阻滞剂和钙拮抗剂 增加冠脉血流 减少氧耗 降低心肌收缩力 HR BP 减少回心血量 它更不同于辅酶Q10 ATP等传统的代谢药物 25 代谢类药物 万爽力 通过抑制脂肪酸氧化 增加葡萄糖代谢治疗心肌缺血万爽力的抗心绞痛疗效已被证实 与血液动力学药物不同 其作用不是通过心率和血压的下降实现 完全可以与血液动力学药物合用药物治疗改善症状及改善缺血的建议 代谢类药物 万爽力 可作为联合用药 或原有治疗不被耐受时 以代谢类药物 万爽力 取代以往治疗 TheEuropeanSocietyofCardiology2006 EuropeanHeartJournal 2006 Vol27 Number11 1363 1364 26 临床应用相关研究 27 临床应用相关研究 此外 我国6年来临床应用证实万爽力还可用于治疗心肌梗死 心律失常 病毒性心肌炎 扩张型心肌病等心脏疾病 28 万爽力治疗冠心病合并左心功能不全 显著改善心绞痛症状 P 0 0001 n 60万爽力20mgtid 6个月 Ref 朱文玲等 曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究 datainpress 29 万爽力改善老年冠心病患者左室功能 对象 老年缺血性心脏病心功能不全 进行标准治疗方法 随机分配到用万爽力和安慰组 治疗6个月 国外最新研究报告 30 结果 EurHeartJ 2004Oct 25 20 1814 21 31 50名因急性冠状动脉综合征而接受PTCA的患者至少在PTCA术前15天在常规治疗的基础上加用万爽力评估抗心绞痛和抗缺血的有效性在PTCA术前 以及术后6小时 24小时 48小时对每名患者进行肌钙蛋白I和CK MB水平测量 万爽力对接受PTCA患者的抗缺血作用 目的 研究加用万爽力对接受常规治疗的PTCA患者是否可以减少PTCA过程中的心肌坏死 A Labrou G Yiannoglou D Zioutas S Papanastasiou N Fragakis G Katsaris G Louridas ALabrouetal EurHeartJ 2005 26 AbstractSupplement 40 32 ALabrouetal EurHeartJ 2005 26 AbstractSupplement 40 万爽力在接受PTCA患者中的抗缺血作用 33 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能障碍收缩反应的作用 一项24个月的研究 设计 200例伴有缺血性左心功能不全和多血管冠心病的心绞痛患者 随机分为两组 一组在常规治疗基础上口服万爽力 20mg每日3次 另一组在常规治疗基础上接受安慰剂 共24个月 然后应用门控单光子发射CT SPECT 来评价万爽力对心肌灌注的长期效应 于基线和治疗24个月后 所有患者都注射 99m Tc MIBI进行症状限制性的心肺运动试验 Ref TaherEl Kadyetali AmJCardiovascDrugs2005 5 4 271 278 34 万爽力组安慰剂组男 女86 1478 22年龄52 8 8 753 1 8 7收缩压 mmHg 142 21 1137 8 17 3舒张压 mmHg 84 5 9 885 1 13 1心率 bpm 82 3 22 388 7 22 9心绞痛时间 月 24 7 9 724 6 8 1有心梗史9596射血分数35 6 17 136 9 13 9基础治疗Beta blocker6975CCB5840ACEI8994硝酸酯类100100 基线资料 n 100 n 100 Ref El Kadyetal AmJCardiovascDrugs 2005 5 4 271 278 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能障碍收缩反应的作用 一项24个月的研究 35 P 0 05 每周心绞痛发作次数 每周硝酸甘油使用量 P 0 01 Ref El Kadyetal AmJCardiovascDrugs 2005 5 4 271 278 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能障碍收缩反应的作用 一项24个月的研究显著改善心绞痛症状 72 36 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能障碍收缩反应的作用 一项24个月的研究显著改善心绞痛症状 秒 Ref El Kadyetal AmJCardiovascDrugs 2005 5 4 271 278 至ST段压低1mm的时间 秒 P 0 01 至心绞痛发作的时间 P 0 0001 99 86 37 Ref El Kadyetal AmJCardiovascDrugs 2005 5 4 271 278 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能障碍收缩反应的作用 一项24个月的研究显著改善左心室功能 38 Ref El Kadyetal AmJCardiovascDrugs 2005 5 4 271 278 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能障碍收缩反应的作用 一项24个月的研究显著降低冠心病死亡率 39 40 代谢类药物 万爽力 通过抑制脂肪酸氧化 增加葡萄糖代谢治疗心肌缺血万爽力的抗心绞痛疗效已被证实 与血液动力学药物不同 其作用不是通过心率和血压的下降实现 完全可以与血液动力学药物合用药物治疗改善症状及改善缺血的建议 代谢类药物 万爽力 可作为联合用药 或原有治疗不被耐受时 以代谢类药物 万爽力 取代以往治疗 TheEuropeanSocietyofCardiology2006 EuropeanHeartJournal 2006 Vol27 Number11 1363 1364 41 是美国心脏病学会 ACC 美国心脏学会 AHA 和美国医师学会 美国内科学会 ACP ASIM 稳定性心绞痛治疗指南 中惟一明确指出的代谢类药物 Ref ACC AHA ACP ASIMGuidelinesforManagementofPatientsWithChronicStableAngina 1999 2092 2197 曲美他嗪 万爽力 42 代谢性药物 曲美他嗪 万爽力 是第一个3 酮酰辅酶A硫解酶抑制剂 通过调节心肌能源底物 优化心肌代谢 增加ATP产生 改善心肌缺血及左心功能 缓解心绞痛 单药治疗有效 与 受体阻滞剂联用能增加疗效 尤其适用于老年 糖尿病及心功能不全的稳定性心绞痛患者 稳定性劳力型心绞痛诊疗指南 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会 曲美他嗪 万爽力 是惟一明确指出的代谢类药物 Ref 稳定性劳力型心绞痛诊疗指南2005 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会 43 Authors DouglasP ZipesMD MACCPeterLibbyMDR