诺和力-早期起始-长久获益PPT课件.pptx

从共识角度认识GLP 1受体激动剂 利拉鲁肽 济南市中心医院内分泌科王少莲 新型糖尿病治疗药物不断涌现 超短效胰岛素短效胰岛素中效胰岛素预混胰岛素长效胰岛素 追本溯源 全面控糖 3 18 2020 3 胰岛素 GLP 1受体激动剂 利拉鲁肽艾塞那肽 2013中国2型糖尿病防治指南治疗路径 基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识 中华医学会糖尿病学分会中华糖尿病杂志2014年1月第6卷第1期 追本溯源 全面控糖 3 18 2020 5 肠促胰素类药物的发现和发展 2000 1960 GLP 1被发现 发现exendin 4 1930 1980 1970 1990 发展为治疗2型糖尿病的药物 定义促胰素 确定促胰岛素分泌的效应 命名 肠 胰轴 肠促胰素及肠 胰素轴进一步被定义 肠促胰素治疗临床药物获批 2009 1987 2012 GLP 1发现25周年 基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年时间 GLP 1对不同靶组织具有多重积极作用 心脏保护作用心脏输出 大脑神经保护作用食欲 胰岛素分泌和合成 细胞新生 细胞凋亡 细胞胰高糖素分泌 胃 胃排空 葡萄糖输出 胰岛素敏感性 胰腺 肝脏 心脏 肌肉 肠道 BaggioLLetal Gastroenterol2007 132 2131 57 血糖 作用机制 基于肠促胰素的治疗已有多种药品 GLP 1受体激动剂 DPP 4抑制剂 追根溯源 多重获益 利拉鲁肽早期应用 长期治疗的价值 主要内容 2 人GLP 1类似物利拉鲁肽 早期应用 有效保护 细胞 1 2型糖尿病治疗的关键 保护胰岛 细胞 3 人GLP 1类似物利拉鲁肽 长期治疗 多重获益 细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因 Lebovitz DiabetesReviews1999 7 139 53 dataarefromtheUKPDSpopulation UKPDS16 Diabetes1995 44 1249 58 DeFronzo PresentedattheBantinglecture ADA2008 细胞功能 HOMA B 诊断前 细胞功能推算 Butleretal Diabetes2003 52 102 10 Meier Diabetologia2008 51 703 13 2型糖尿病患者的 细胞数量减少 成人胰岛更新是一个长期的过程 需要长期保护 成人非糖尿病个体 年龄43 94岁 体瘦者BMI25kg m2 ButlerPC etal Diabetes2004 S2 1479 P T2DM患者的胰岛素分泌受损 OGTT oralglucosetolerancetestMitrakouetal Diabetes1990 39 1381 90 传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心问题 细胞功能减退 AliceY Y Cheng etal CMAJ 2005 172 2 213 26 传统降糖药物不能长期有效控制2型糖尿病患者血糖 最初采用饮食控制 如果空腹血糖 15mmol L则加用磺脲类 胰岛素和 或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南 UKPDS n 1704 UKPDS34 Lancet1998 352 854 65 Kahnetal ADOPT NEnglJMed2006 355 2427 43 UKPDS ADOPT 传统治疗 格列苯脲二甲双胍胰岛素 随机化后时间 年 推荐治疗达标目标 7 0 时间 年 罗格列酮二甲双胍格列苯脲 HbA1c中位数 6 2 正常值上限 此外 传统降糖药物还会导致患者体重增加 UKPDS34 Lancet1998 352 854 65 Kahnetal ADOPT NEJM2006 355 23 2427 43 随着疾病的进展 传统治疗方案面临诸多挑战 Fordetal NHANES DiabetesCare2008 31 102 4 疾病的进展 细胞功能逐渐减退 血糖的控制逐渐恶化 患者体重增加 心血管风险 T2DM应重点关注 细胞功能的保护同时需要多因素综合管理 主要内容 分泌能力 胰岛素原 胰岛素 第一时相胰岛素分泌 细胞功能 HOMA B 细胞量 2型糖尿病患者 动物实验 体外研究 细胞凋亡 细胞的葡萄糖敏感性 胰岛素分泌率 细胞 Madsbadetal Diabetologia2006 49 Suppl 1 A004 Sturisetal BrJPharmacol2003 140 123 32 Rolinetal AmJPhysiolEndocrinolMetab2002 283 E745 52 Bregenholtetal Diabetologia2001 44 Suppl 1 A19 Bregenholtetal Diabetes2001 50 Suppl 2 A31 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 Changetal Diabetes2003 52 1786 91 人GLP 1类似物利拉鲁肽对 细胞具有多重积极作用 91 利拉鲁肽1 8mg 利拉鲁肽1 2mg 罗格列酮4mg 99 52 59 LEAD1 联合SU 71 70 43 68 LEAD2 联合MET 早期使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能 P 0 003 p 0 026 p 0 05 p 0 05 利拉鲁肽1 2mg 安慰剂 格列美脲4mg 深色 基线值 渐变色 变化值 1 NauckM etal DiabetesCare 2009 32 1 84 90 LEAD 2 2 MarreM etal DiabetMed 2009 26 3 268 78 LEAD 1 安慰剂 利拉鲁肽1 8mg 深色条图 基线值 浅色条图 52周与基线相比的变化治疗差异的变化 p 0 01 p 0 001 p 0 0001vs 西格列汀 头对头研究显示 利拉鲁肽改善 细胞功能的作用显著高于西格列汀和艾塞那肽 23 26 HOMA HOMA 100 4 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 西格列汀100mg Pratleyetal IntJClinPract 2011 65 397 407 Liravs DPP 4iext BuseJb etal Lancet 2009 374 9683 39 47 LEAD6 治疗变化p 0 0001 HOMA 利拉鲁肽1 8mgOD 艾塞那肽10 gBID 早期应用利拉鲁肽 HbA1c下降可达1 5 1 MarreM etal DiabetMed 2009 26 3 268 78 2 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 3 PratleyRE etal Lancet 2010 375 9724 1447 56 LEAD 1联合SU LEAD 2联合二甲双胍 Liravs DPP 4i联合二甲双胍 0 4 1 4 1 5 0 8 1 31 3 1 1 0 4 1 3 1 5 0 9 基线HbA1c 8 4 8 5 8 5 8 4 8 4 8 4 8 3 8 4 8 4 8 4 8 5 HbA1c下降幅度 全人群HbA1c变化 利拉鲁肽vs DPP 4i 或者在既往OAD单药治疗基础上联用 LEAD 2 1研究 p 0 0001vs 活性对照药 数据来自26周核心试验 基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值 分层依据 糖尿病病程 数据为平均值 标准误 估计的治疗差异和p 值来自配对分析 p 0 0001vs 基线 ETD 估计的治疗差异 EVIDENCE研究病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优 0 56 10 108 538 588 53 病程分层 年 基线HbA1c ETD 0 25 P 0 002 ETD 0 46 P 0 001 1 22 1 01 Diabetologia2013 56 Suppl 1 S356 Abstract894 基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值 分层依据 背景降糖治疗 数量 EVIDENCE研究背景降糖治疗越简单者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优 背景降糖治疗方案 一种 两种或三种以上口服降糖药物 OAD 或胰岛素 OAD ETD 估计的治疗差异 Diabetologia2013 56 Suppl 1 S356 Abstract894 主要内容 Naucketal DiabetesObesityMetab2013 15 204 12 PratleyRE etal DiabetesCare 2012 35 10 1986 93 PonzaniP MinervaEndocrinol 2013 38 1 103 12 利拉鲁肽长期治疗 HbA1c持续显著降低 0 0 52周时改为利拉鲁肽 HbA1c Lira DPP4i研究 持续观察1 5年 LEAD 2 Lira DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明 利拉鲁肽长期治疗 HbA1c持续显著降低 周 HbA1c 意大利laColletta医院研究 2年期随访研究 LEAD 2研究 2年期研究 1 2mg利拉鲁肽 二甲双胍1 8mg利拉鲁肽 二甲双胍格列美脲 二甲双胍安慰剂 二甲双胍 前12个月多数使用1 2mg 后12个月使用1 2mg和1 8mg参半 周 Naucketal DiabetesObesityMetab2013 15 204 12 PratleyRE etal DiabetesCare 2012 35 10 1986 93 PonzaniP MinervaEndocrinol 2013 38 1 103 12 利拉鲁肽长期治疗 体重持续显著降低 Lira DPP4i研究 持续观察1 5年 LEAD 2 Lira DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明 利拉鲁肽长期治疗 体重持续显著降低 意大利laColletta医院研究 2年期随访研究 前12个月多数使用1 2mg 后12个月使用1 2mg和1 8mg参半 PonzaniP MinervaEndocrinol 2013 38 1 103 12 利拉鲁肽长期治疗 腰围持续显著减小 前12个月多使用1 2mg 后12个月使用1 2mg和1 8mg LEAD 2研究 2年期研究 Naucketal DiabetesObesityMetab2013 15 204 12 PratleyRE etal DiabetesCare 2012 35 10 1986 93 PonzaniP MinervaEndocrinol 2013 38 1 103 12 利拉鲁肽长期治疗 血压持续改善 Lira DPP4i研究 持续观察1 5年 意大利laColletta医院研究 2年期随访研究 LEAD 2 Lira DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明 利拉鲁肽长期治疗 血压持续改善 前12个月多数使用1 2mg 后12个月使用1 2mg和1 8mg参半 LEAD 2研究 2年期研究 Naucketal DiabetesObesityMetab2013 15 204 12 PratleyRE etal DiabetesCare 2012 35 10 1986 93 利拉鲁肽长期治疗 低血糖发生率显著低于其他药物 轻度低血糖 3 1mmol L 发生少 Lira DPP4i研究 持续观察1 5年 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 事件 患者 年 轻度低血糖 3 1mmol L 发生少 LEAD 2和Lira DPP