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新生儿脑病和脑性瘫痪发病机制与病理生理概述 河南省中医院小儿脑病康复科李恩耀 1 简介 1 随着现代科学技术的发展 从形态学到现代分子生物学 揭示了绝大多数新生儿脑病和脑性瘫痪并不是源于分娩过程 更多的人认为大部分新生儿脑病和脑性瘫痪源于 生长发育的异常代谢性疾病 自身免疫性疾病 和凝血机制障碍 感染 外伤或其他多种因素共同作用的结果 2 2 流行病学也已经证实 仅有19 的新生儿脑病出现在一般的产时缺氧情况 另有10 的重大分娩事件与产时缺氧有关 在所有的新生儿脑病病例中69 合并产前高危因素 25 合并产时和产前高危因素 4 没有与新生儿脑病有关的孕前或产前高危因素 但有产时缺氧证据 2 没有任何高危因素 因此 约70 的新生儿脑病是继发于临产前的高危因素 3 因急性产时异常直接造成脑性瘫痪的诊断标准 由国际脑性瘫痪工作委员会提出并修改 后续章节将提出 3 1 妊娠晚期出血前置胎盘或胎盘早剥所引起的孕妇出血性休克可以阻断胎儿氧气供应 报道中 神经元坏死 白质变性或坏死与病理上诊断的胎盘早剥有重要关联 但妊娠晚期出血也很少与新生儿缺氧缺血性脑病相关 妊娠晚期胎盘出血常常与母体的一个慢性长期存在的潜在状况有关 这可能在临床出血之前已经造成胎儿受累 一 孕妇状况 4 2 炎症 感染 尽管在临床中早产儿或低体重儿比足月儿发生脑性瘫痪的风险至少增加8倍 但足月儿或接近足月新生儿还是占据了脑性瘫痪患者的一半以上 其中感染和血栓日益被视为早产儿 低体重儿 脑室周围白质损伤及继发性脑性瘫痪的原因 宫内感染与足月儿或接近足月儿发生脑性瘫痪的风险有关 相关证据如下 1 宫内感染和炎症均与胎儿和新生儿的脑室内出血 白质损伤 脑室周围白质软化症 支气管发育不良及脑性瘫痪有关 2 胎儿 新生儿炎症反应类似于在成人中被称为全身炎症反应综合症 并且可能是因广泛的内皮细胞损伤而间接引起 3 极低体重儿发生绒毛膜羊膜与脑室周围白质软化症的发生率增加有显著相关性 5 4 存在宫内感染并且存在可能引起胎儿窒息的产科并发症的婴儿 发生脑性瘫痪的风险远远高于那些只有一种高危因素或没有高危因素者 在已知生物学致病机制的同时 了解与感染以及围产儿脑损伤相关的几个新观点 1 围产期母儿的炎症反应是由宫内感染的上行传播或血液传播引起的 炎症过程由每个个体的遗传基因所调控 2 宫内感染可能在妊娠早期就发生了 子宫内膜或蜕膜感染在临床可能仍无法辨识 甚至可能从一次妊娠持续到下次 3 母儿感染及炎症发展形成的病症 其导致脑损伤的机制可能持续发生作用 即使是消除或改善最初诱因以后 6 3 血栓及凝血障碍胎盘病理学分析已提出各种胎盘血栓性损害 死产 器官血栓形成与新生儿早期死亡的关联性 产前母体或胎儿及两者共同出现凝血功能障碍可导致严重血栓形成 构成脑性瘫痪的重要原因 有研究表明大脑和胎盘病理是相互关联的 大脑异常的三种情况均与胎盘异常有关 1 生发层 脑室内出血 与脐带炎有关 2 白质变性 坏死与胎盘慢性血管病变 脐带异常 陈旧性胎盘梗死和胎粪污染有关 3 神经元坏死 与胎盘表面血管血栓的形成及梗死 胎盘早剥有关 结论 宫内感染和凝血功能障碍是足月或接近足月新生儿发生痉挛性脑性瘫痪的危险因素 母体合并临床绒毛膜羊膜炎 严重组织绒毛膜羊膜炎及组织脐带炎均与脑性瘫痪有关 轻度的则无关 7 8 4 自身免疫性疾病及生活环境1 母亲合并甲状腺疾病是新生儿神经系统发育异常的危险因素之一 与脑性瘫痪是否相关仍有争议2 母亲合并癫痫或精神发育迟滞与其后代换有脑性1 瘫痪有一定关联而并非直接因果 3 已证实 脑性瘫痪 脑萎缩 及新生儿神经功能障碍与母亲接触高浓度有机汞有关 4 母亲中度及重度饮酒很大程度上导致新生儿神经功能障碍 认知障碍 行为异常 5 滥用可卡因可导致新生儿神经系统发育异常 9 二 产前及分娩时的因素1 常见产前情况分析 大多数脑性瘫痪的发生和产妇产前因素相关 而与其在产程或分娩过程中发生的一般事件无明显相关 常见产前因素 早产 宫内感染 宫内生长受限 多胎妊娠 血栓性疾病 遗传病及不孕症的治疗 母亲高龄 高血压 羊水异常 胎心异常及脐带绕颈 在出生5分钟阿氏评分小于3分的患者中与产前因素有明显关联 出生体重大于2500千克 阿氏评分大与7 发病率与产前高危因素无明显相关 母亲智力障碍 抽搐史 甲亢及月经不规则与脑性瘫痪的发生有明显相关性 以上已知的孕妇自身的产前异常 医疗人员通常很难进行直接的干预 10 2 急性致命性产时窒息 从诊断到分娩需争分夺秒 常见的产科特有临床病例如 脐带脱垂 肩难产 胎盘早剥 母亲心脏骤停 致命性子宫破裂 急性致命性缺血缺氧发生后神经系统损伤的模式包括 丘脑和基底节 分娩中的慢性缺氧事件脑损伤主要包括 脑皮质和皮质下白质 以上损伤模式高度提示不良的预后 补充 胎儿死亡率受脐带脱垂从发生到分娩之间时间影响 胎先露出为头位的脐带脱垂通常比横位更严重 能够引起急性致命性产时窒息的病因均可导致神经系统疾病和后遗症 但是并不绝对相关 大多数经历急性致命性产时窒息的婴儿只有小部分发展为脑性瘫痪 11 三 胎儿生长发育因素 一 多胎妊娠与脑性瘫痪的关系1 首先 多胎妊娠中早产和窒息的发生率高于单胎 多胎妊娠的发病率维持在6 7 1000 12 6 1000的存活婴儿中 以每妊娠数 不是每出生人数 为单位计算发病率时 双胎发病率 13 2 1000 三胞胎发病率 75 9 1000 导致每次妊娠中至少一胎受损的发病率示 双胎 15 1000 三胎 80 1000 四胞胎 429 1000 2 因多胎妊娠与早产亦有密切相关 易造成胎儿低出生体重 但在极低体重患儿中 单胎与多胎脑性瘫痪无明显差异 说明此时早产才是导致发病的主要原因而不是妊娠数 3 如一胎宫内死亡 另一胎出现精神和脑力损伤的几率为40 100 发生癫痫的几率 20 100 发生脑性瘫痪的几率比双胎均存活发病率高出4 15倍 4 单绒毛膜胎盘的形成 单卵双胎的远期神经损伤较重 当一胎死亡和脑白质坏死病例中 单绒毛膜双胎发病率最高 5 尚不完全明确的研究结果示 双胎中脑性瘫痪多发生于第一胎 多胎妊娠的患儿中男性占多数 以上情况的发生 临床中尚无有效手段指导改变其转归 12 二 宫内生长受限和新生儿脑病1 宫内生长受限的定义通常认为是小于胎龄儿 只有当新生儿体重小于孕周均值2个标准差以上才能定义为小于胎龄儿 2 对新生儿围产期的不利影响多见于出生体重低于第5个百分位数 绝大多数低于第3个百分位数 3 鉴别宫内生长受限主要依据胎龄和出生体重 个别新生儿生长受限或迟缓者 在体重不低于第10个百分位数之前出生 也应该认为是一种生长受限过程 即使其出生体重符合孕周 13 4 宫内生长受限 小于胎龄儿均可导致脑性瘫痪 神经发育障碍 但并非有直接因果关系 以下病因比较常见 细胞遗传异常 先天性感染 酒精和药物滥用 凝血机制障碍 5 羊水中胎粪污染也是新生儿缺氧的指标之一 胎粪污染与孕周有关 早产儿中并不常见 其几率随着孕周的增加而上升 且不能作为远期神经系统转归的敏感预测因子 6 但过期儿和过度成熟儿或孕妇自身因素 孕妇年龄 相比 过期妊娠的影响作用相对较小 14 四 新生儿评估 1 患有脑病的足月和近足月儿常表现体征如下 APGAR评分较低 还包括松软 哭声弱 吮吸反射抑制 拥抱反射等原始反射消失 意识障碍 呼吸困难和暂停 心率减慢等 2 需要鉴别的是 分娩过程中出现的 如胎盘早剥 脐带脱垂 子宫破裂及合并长时间胎心减慢 都应考虑缺血缺氧 3 阿氏评分用于出生后几分钟内临床状态评估 但有多种因素影响评分结果 需注意 早产 母亲应用镇静剂和麻醉剂 先天性畸形 其他个人因素 循环呼吸状态也可降低新生儿心率 呼吸和肌张力 感染也干扰肌张力 皮肤颜色和对复苏措施的反应 15 4 神经影象学的判断有一定困难 胎儿缺氧缺血导致不同类型脑损伤 神经影象学有助于确定损伤部位 但不能精确判断具体损伤时间 5 脑电图可以早期发现脑病和判断脑病的严重程度 也是诊断新生儿惊厥的首选方法 但不能提示脑病的病因 生后7天脑电图正常提示没有分娩前急性脑损伤 6 局灶性缺血性梗死是围产期脑损伤的发病机制之一 感染凝血障碍 先心 胎母输血 分娩期产伤 新生儿败血症和脱水均为发病原因 16 五 确定急性宫内缺氧事件足以造成脑性瘫痪的标准 一 基本标准 必须符合所有4项 1 分娩时胎儿脐动脉血有代谢性酸中毒的证据 PH或 12mmol L 2 34周及以上胎龄新生儿出现早发型中度或重度新生儿脑病 3 痉挛性四肢瘫痪或运动障碍性脑性瘫痪 4 排除其他可识别的病因 如创伤 凝血功能紊乱 感染或遗传性疾病 二 综合提示宫内缺氧发生时间的标准 临近生产和分娩0 48小时内 但非特异性针对窒息损伤 17 1 分娩