生酮饮食治疗药物难治性Dravet综合征的疗效和安全性的前瞻性对照研究.doc

生酮饮食治疗药物难治性Dravet综合征的疗效和安全性的前瞻性对照研究 1160主堡塞旦!型堕壅苤查!生!旦筮丝鲞筮!塑垦!垫!垒P!垦!坐里!堕堡!垒!g!塾!丝!坠!生酮饮食治疗药物难治性DraVet综合征的疗效和安全性的前瞻陛对照研究刘家雯12丁鑫1朱艳伟1赵霞1胡雁1胡湛棋1陈黎1廖建湘1操德智11汕头大学医学院附属深圳市儿童医院神经内科，深圳518038；2汕头大学医学院515041通信作者操德智，Emailcaodezhi888aliyun【摘要】目的探讨生酮饮食(KD)和抗癫痫药物(AEDs)治疗药物难治性Dravet综合征(Ds)的疗效和安全性。 方法将xx年7月至xx年12月汕头大学医学院附属深圳市儿童医院神经内科收治的32例药物难治性Ds患儿结合家长意愿分为KD治疗组与对照组，每组16例。 KD治疗组予经典KD治疗；对照组予AEDs治疗。 入组后前3个月，KD治疗组AEDs不予调整，观察3个月后2组患儿可在限定范围内调整AEDs。 比较2组患儿在入组后 3、 6、12个月的临床疗效、认知功能、不良反应及治疗保留率等情况。 疗效评估以入组前3个月内的月平均发作频率作为基线，将从上一观察时间点到各观察时间点之间的月平均癫痫发作频率与基线进行比较，计算癫痫发作频率减少比例。 结果KD治疗组在 3、 6、12个月后，分别有15例、14例、12例坚持KD治疗，其中发作减少50有10例、12例、11例，发作减少90有7例、9例、10例，其中未出现发作有3例、6例、8例。 对照组16例患儿均能坚持回访1年，治疗 3、 6、12个月后，其中发作减少50有6例、7例、8例，发作减少90有3例、3例、4例，其中无发作有2例、1例、2例。 2组患儿观察 6、12个月后，发作减少情况比较差异均有统计学意义(均P005)。 KD治疗组癫痫持续状态(sE)发作人数明显减少，非发热相关的SE发作情况得到改善。 KD治疗组入组前后1年内SE发作情况比较差异有统计学意义(P005)。 治疗12个月后，KD治疗组与对照组患儿1年内sE发作情况比较差异有统计学意义(P005)。 2组患儿分别在人组前和入组后 6、12个月完成Gese量表进行认知功能评定，KD治疗组坚持治疗1年的12例患儿中11例患儿总发育商提高1等级，对照组16例患儿中7例总发育商提高1等级，其中在适应性、大动作、语言3个方面KD治疗组改善情况均优于对照组，差异均有统计学意义(均Po05)。 结论KD治疗药物难治性Ds不仅可减少癫痫发作频率及sE发生率，部分患者可完全控制发作，还可不同程度改善患儿的认知功能，同时其不良反应发生率并无显著升高，因此，KD治疗药物难治性Ds是有效和安全的。 【关键词】生酮饮食；抗癫痫药物；Dravet综合征；疗效；安全性基金项目深圳市科技计划项目(JcYJxx0429180424783)；深圳市卫生计生委三名工程项目(szsM20181xx)；深圳市卫生计生委项目(2叭606034)DOI103760cmaiissn2095428X201915009ProspectiVe controlstudy ofemcacy and safety ofketogeIIic diet on dmg refractory Dravetsynd咖e三池删enl-，D垤尉n1，觋M删eil，觋o剧n1，肌凡1，肌觋。 凡qil，吼肌丘1，丘以。 础io昭1，醌o D幽i1。 三弓p口厅me，础旷euroZo鲁。 ，-S矗e，L抗enI流i五幽en7s五b印ifoZ4历Ziofed foS矗nntD“已h如e，si秒JlZedicoZooZ，S矗e，L抗en5J8038，血。 ，咖昭Pro即iwe，ino；2肌noM优邢毋讹diZ cof如舻，鼢。 凡foM5J5舛J，Gu吼g幽昭Pronce，吼i几Ib，丁e印ondi，曙o“forI厄o De如i，。 E_，nn以od砒i888nZ耖“nco，n【AbstrIact】objectiVeTo investigatethe emcacyandsafetyof ketogenic diet(KD)and antiepileptic dmgs(AEDs)in thechildren withdmgrefractoryDravet syndrome(Ds)Methods Thirtytwo cases of dmgrefractoryDS wereenlolled intothe Departmentof Nellrology，Shenzhen Ckldrens HospitalAmliated toShantou U血versity Medical SchoolfIDm Julyxxto Decemberxx，and theywere dividedimo2gmupsKD gmup and AEDs gmup(16casesfor eachgroup)，respectivelyKD wasadded toas anadditional thempyfor KD group，肌d oral AEDs wereadministeredonly inAEDs groupIn KD静up，oralAEDswere notadjusted forthe6rst3monthsAEDs couldbeadjusted withinalimited rangein2gmups a血er3monthsThe clinicalefficacy，improvement ofcognitive function，retention rateand sideeffectswere observedand paredafter3，6，12months oftreatmentThe averagemonthly seizurefrequency within3momhs beforeenrollment wasrecorded asthe baselineThe clinical emcacy wasassessed byparing theseizure fkquency ofeach obsen7ation periodwith thebaselineIksultsIn KDgroup，after3，6，12monthsfollowup，KD therapy wasmaintained in15，14，12patientsThe nuInber of patiets whose seizure Ieductionover50was10，12，11cases，respectivelyThe number of patients whoseseizure reduction over90was7，9，10cases，respectivelyThe numberofpatients whowere seizuref诧e was3，6，8cases，respectivelyIn AEDsgmup，after3，6，12monthstherapy，the numberofpatients whoseseizure reductionover50was6，7，8cases，respectively，the nu讪erofpatients whoseseizuTereduction over90was3，3，4cases，respectively111e肌mber ofpatientswhowere seizurefree was2，1，2cases，respectivelyThere wasa significantdifkrence inthe seizulereductionbetween2groups after6，12months(P005)Furthennore，the incidenceof status epilepticus(SE)was signi6cantly reducedin KDgroup，and nonfbver Ilatedstatus epilepticus(NFSE)was pIfbrentially impIDvedThere wasa significantdiffbrence inthe incidenceof SEbe万方数据主堡塞旦!塾!堕鏖苤查!生!旦箜丝鲞箜!塑鱼!垫!垒PP!垦!堕堡i!塑!垒!壁壁!丝!堕!1161tween before and aftertreatment inthe KDgroup(P005)After12months，there wasa significantdifkrence intheincidence of SE between2gmups(P005)After6，12months oftreatment，the patientsin KD铲oup hadsignificaJltimpmvements inadaption，gross motorand languagequotients byGeseDevelopmental Scalepared tothe AEDsgmup(all P005)Conclusions KDcan not011ly reduceseizure在equency andrelieveSE，but aJsoiInprove the cognitive functionof dmgrefractory DSThe adversereaction ratioof KDdoes notincrease s培一nificantly paredto AEDsTherefore，KD ise由fective andsafe therapyfor c11ildren withdmgresistant DS【Key words】Ketogellic diet；Antiepileptic dmgs；Dravet syndmme；Emcacy；safbtyFund progmmShenzhenScience andTechnology PlanningProject(JCYJxx0429180424783)；Sanming Pmject ofMedicine inShenzhen(SzSM20181xx)；Shenzhen Healthand FamilyPlanning Pnoject (xx06034)DOI103760cmaiissn2095428X201915009DLavet综合征(Ds)是一种婴幼儿期起病的遗传性癫痫性脑病，具有发病年龄早、发作形式复杂、易出现癫痫持续状态(sE)、认知功能障碍、预后差、病死率高等临床特点。 Ds患儿对多种抗癫痫药物(AEDs)疗效欠佳，易发展为药物难治性癫痫，目前一线药物是丙戊酸、托吡酯，同时可联合使用氯巴占、司替戊醇、左乙拉西坦、氯硝西泮等辅助添加治疗H J。 生酮饮食(KD)是目前治疗药物难治陛癫痫的重要方法之一，大量国内外研究已证明KD的疗效和安全性。 2引。 KD是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食，脂肪与蛋白质、碳水化合物比例一般为3141。 目前主要作用机制尚不清楚，但其目标是通过模仿人体饥饿状态，脂肪代谢中产生的酮体作为身体能量的供给源，体内产生一系列相应的代谢变化，最终产生抗癫痫作用。 Ds为药物难治性癫痫，近年来亦有研究报道KD在DS患儿中有效4引。 但目前国内关于KD治疗DS的疗效和安全陛研究特别是前瞻陛对照研究报道非常少，本研究旨在通过前瞻|生对照研究，分析KD治疗组及AEDs治疗组对药物难治性DS患儿的疗效及安全性，对认知功能的影响及不良反应，为临床治疗药物难治性Ds提供安全有效的途径。 1资料与方法11研究对象及入组、排除标准选取xx年7月至xx年12月汕头大学医学院附属深圳市儿童医院神经内科收治的32例确诊药物难治性Ds患儿。 人组标准 (1)符合Ds的诊断标准。 6J1岁以内起病，疾病初期为全面性、单侧或双侧交替的热性或非热性惊厥，随后出现肌阵挛发作、不典型失神发作等多种类型；有癫痫或热性惊厥家族史(此项非必备条件)；病初脑电图正常，1岁后出现全面性棘慢波、多棘慢波或局灶性异常；1岁后发作频率及类型增多，出现不同程度发育迟滞、认知功能障碍、人格改变、共济失调、锥体束征等；基因突变检测发现scMA基因突变(此项非必备条件)；遗传代谢病筛查阴性。 (2)药物治疗反应差，人组前已给予2种或以上AEDs正规治疗，近3个月内癫痫发作仍大于2次。 (3)患儿监护人同意进行KD治疗并签署知情同意书。 排除标准 (1)患有干扰葡萄糖和脂肪代谢的疾病或肝脏疾病； (2)患急慢性感染性疾病； (3)患有消化系统、心血管系统、呼吸系统和泌尿系统等严重疾病； (4)患免疫缺陷病。 本研究通过深圳市儿童医院医学伦理委员会批准批准文号深儿医伦审(科研)2018033号。 患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。 12治疗121I治疗组 (1)住院完善相关检查后采用经典KD治疗方案，从禁食开始，当血酮25mmoLL及尿酮达+以上时即可开始进食生酮食品包括奇酮液态奶(捷利康生物技术公司)及配餐包、中餐配餐。 生酮比例(脂肪碳水化合物+蛋白质)初始一般为21，根据患儿酮体及耐受情况逐渐调整比例，最大可增加至41，并逐渐增加热卡。 每日摄人热卡约为患儿年龄及理想体质量所推荐总热量的75，不需要严格限制进水量，同时口服补充枸橼酸钾、多种维生素及微量元素。 (2)家属需接受相关培训，包括生酮餐的制作，计算生酮比例和热量，检测血酮、血糖、尿酮等，住院约1周后，酮体稳定、情况良好和无严重不良反应者才可出院，院外继续KD治疗。 (3)在KD治疗3个月内，原来AEDs治疗方案不变，3个月后根据病情需要可在限定的药物范围内(包括丙戊酸钠、托吡酯、左乙拉西坦和苯二氮草类药物)调整AEDs，原则上每例患儿同时使用不超过3种药物。 (4)监护人每日撰写癫痫日记，记录发作情况，包括癫痫发作形式、频率和严重程度、sE发作情况和不良反应。 (5)其他常规随访项目每天定时测量血糖、尿酮、血酮，每周测量体质量、身高，每个月电话随访，定期到医院随访，复查身高、体质量、血尿常规、血脂、血生化、泌尿系统超声、骨骼发育情况和认知功能评定等。 122AEDs治疗组 (1)维持原用AEDs方案3个月，3个月后根据病情需要在限定的药物范围内(包括丙戊酸钠、托吡酯、左乙拉西坦和苯二氮革类药物)调整AEDs，原则上每例患者同时使用不超过3种药物。 (2)监护人每日撰写癫痫日记，记录发作情况，包括癫痫发万方数据1162堡塞旦!塾堕壅苤查!生!旦箜丝鲞箜!塑垦!垫!垒P!垦!堕里!堕堡!垒!g!塾!丝!坠!作形式、频率和严重程度、sE发作情况和不良反应。 (3)其他常规随访项目肝肾功能、血常规、尿常规。 123观察指标 (1)确定观察时间窗为人组后 3、 6、12个月。 分别于各观察时问窗评估2组疗效、认知功能、不良反应及治疗保留率。 (2)疗效评价以入组前3个月患儿癫痫发作的频率及sE的发生率作为基线，分别统计各观察时间窗内(即每个观察时间点与上一个观察时问点之问)患儿发作频率及SE发作情况。 与基线比较，将癫痫发作控制情况分为4种无发作；发作减少90；发作减少50；发作减少85分)、边缘状态(7685分)、轻度发育迟缓(5575分)、中度发育迟缓(4054分)、重度发育迟缓(2539分)、极重度发育迟缓(25分)。 总发育商提高1个等级为认知功能改善。 (4)不良反应评估治疗时密切观察并记录各种可能出现的不良反应，定期进行血常规、肝。 肾功能、血脂、肝胆及泌尿系统彩超等检查。 (5)治疗保留率评估在各观察时问窗记录2组治疗保留率及终止治疗原因。 13统计学处理采用SPSS200软件进行处理，计数资料以例数()表示，采用如危ers精确概率法(40例)分析比较2组患儿的一般资料、疗效、不良反应；计量资料以元s表示，采用检验分析比较2组入组年龄、起病年龄，采用重复测量的方差分析比较2组认知功能，P005为差异有统计学意义。 2结果21一般资料将32例药物难治性DS患儿根据家长意愿分为2组，每组16例。 分别给予KD添加治疗及继续AEDs治疗。 KD治疗组与AEDs治疗组一般资料比较见表1。 2组人组年龄和起病年龄比较差异均无统计学意义(=0 541、0722，P=0 593、0476)。 222组患儿疗效比较KD治疗组和AEDs治疗组疗效比较见表2。 KD治疗组在治疗 3、 6、12个月后，分别有15例、14例、12例坚持KD治疗。 治疗6个月后，KD治疗组发作减少50达857(1214例)，发作减少90占643(914例)，无发作占429(614例)；AEDs治疗组发作减少50达438(716例)，发作减少90占158(316例)，无发作占63(116例)。 治疗12个月后，KD治疗组发作减少50达917(1112例)，发作减少90占833(1012例)，无发作占667(812例)；AEDs治疗组发作减少50达500(816例)，发作减少90占表1Dravet综合征AEDs治疗组与KD治疗组患儿一般资料比较Table1Comp撕son ofgeneral inforInationof childrenwith Dravetsyndrorne betweenthe KDgmupandthe AEDsgmup注KD生日目饮食；AEDs抗癫痫药物；FS局灶性发作；GIS全面性强直一阵挛发作；Ms肌阵挛发作；AAs非典型失神发作；sE癫痫持续状态；FSE发热相关的癫痫持续状态；NFsE；非发热相关的癫痫持续状态；VPA；丙戊酸钠；7I州托吡酯；LEV左乙拉西坦；BzD苯二氮革类药物KDketogenic diet；AEDsaIltiepileptic dru98；FSfocal seizllre8；GTCSgeneralized toniloIlicsei-zIlres；MSlyoclonic seizure8；AASatypical ab8ence seizure8；SEstatIls epil印ti-cus；FSEfever relacedstatus epilepticus；NFSEnonfever related statusepil印ti-cu8；VPAValproic acid；7rPMTopiranlat8；LEVIJevetiracet锄；BZDBenzodia一2epine250(416例)，无发作占125(216例)。 治疗 6、12个月后，癫痫发作减少情况(发作减少50认为有效)比较差异有统计学意义(P005)；KD治疗组人组前后1年内组内比较差异有统计学意义(P005)；入组后1年内KD治疗组和AEDs治疗组2组问比较差异有统计学意义(P005)。 25治疗保留率人组后 3、 6、12个月KD治疗组保留率分别为938(1516例)、875(1416例)、750(1216例)；AEDs治疗组保留率均为1000。 KD治疗3个月后1例因为发作不能控制而终止治疗；治疗36个月1例因拒食而终止治疗；治疗612个月2例因疗效差和依从性差而不能坚持。 人组后 6、12个月五大能区评分见表4。 KD治疗组和3讨论AEDs治疗组患儿分别于入组前和入组后 6、12个月完KD作为治疗儿童难治性癫痫的一种辅助治疗方成Gese量表评估，KD治疗组只统计分析坚持治疗1案，其疗效及安全性已得到证实。 7引。 大多Ds患儿为药年的12例患儿，AEDs治疗组统计分析16例患儿。 治物难治l生癫痫，KD治疗Ds是近年研究热点之一，但目疗12个月后，KD治疗组有11例(1112例，917)总前我国仍缺少关于KD治疗Ds的临床试验特别是前瞻发育商提高1个等级，AEDs治疗组有7例(716例，性对照研究，本研究通过前瞻|生研究分析对比KD添加438)总发育商提高1个等级，采用厥胁r7s精确检治疗及AEDs治疗对药物难治性Ds患儿的疗效，重点验分析比较差异有统计学意义(P 多个不同时问点比较采用重复测能的影响、不良反应及治疗保留率，为药物难治性Ds患量的方差分析见表5，在大运动、适应性和语言3个方面儿提供有效且安全的治疗手段，为国内DS患儿接受KD分组主效应、时问主效应及两者交互作用显著(P o05)，KD治疗组优于AEDs治疗组。 Dressler等叫对32例Ds患者进行回顾性研究，其24不良反应轻度不良反应指症状轻微且短暂，一中10例接受KD添加治疗，结果显示1年后KD治疗总般无需治疗或对症处理后能缓解，不会导致治疗终止，体反应率60，提示KD不仅可降低癫痫发作频率，而KD治疗组6例375(616例)出现轻度不良反应，主且可减少sE及长时间全面性强直一阵挛的发生。 Ni要有胃肠道反应(呕吐、便秘、腹泻)2例，嗜睡、食欲不等。 11对20例予KD治疗的Ds患者行前瞻l生研究，随访振、低血糖、血脂升高、乏力、闭汗各1例；AEDs治疗组76个月后应答率达85，主要表现为全身|生强直-阵挛发例438(716例)出现轻度不良反应，包括嗜睡、食作频率明显降低，且可有效预防Ds患者长时问的癫痫欲不振、乏力、闭汗各2例，胃肠道反应1例。 重度不良发作和sE。 张静等u21对46例接受KD治疗的Ds患者反应指重要器官或系统功能有严重损害，可危及生命，进行回顾性分析，结果显示治疗48周后，有效率达需要终止治疗，KD治疗组未出现重度不良反应；AEDs688，无发作率占188。 本研究中各有16例Ds患治疗组有2例患儿出现重度不良反应，主要为1例患儿儿接受KD添加治疗和继续AEDs治疗，治疗6个月后，表4AEDs治疗组和KD治疗组Dravet综合征患儿入组前和入组后 6、12个月认知功能比较(分，元s)Table4Cornparison oftheco即ition ofchildren访thDravet syndrome befbreand6，12months nereoment betweenthe KD灯oup andtheAEDs group(score，孟s)注KD生酮饮食；AED8抗癫痫药物KDketogenic diet；AEDsalltiepil印tic dmgs万方数据1164主堡塞旦!塾堕瘗苤查!生!旦箜丝鲞箜!塑垦!堕!垒PP!垦!坐里!尘塑!垒!g!壁!丝!坠!表5入组前和入组后药物难治眭Dravet综合征患儿 6、12个月2组认知功能五大能区评分多组问比较Table5MIlltiple corpadson ofthe scoreof fivezones ofckldrenwith dmgrefractory Dlavetsyndmme befbleand6，12months afterenrollmembetween twogmupsKD治疗组有14例继续坚持KD治疗，治疗有效率(近3个月癫痫发作减少50)达857(1214例)，AEDs治疗组有效率为438(716例)；治疗12个月后，KD治疗组有12例继续坚持KD治疗，癫痫无发作率(近6个月无癫痫发作)为667(812例)，AEDs治疗组癫痫无发作率为125(216例)。 治疗6个月和12个月后，KD治疗组临床疗效方法均优于AEDs治疗组。 本研究中KD疗效显著高于国内外其他同类研究，分析原因，可能有以下几点 (1)本研究疗效评估方法与其他研究有所不同，本研究中是以各观察时问点与上一观察时间点之问的时间窗内的月平均癫痫发作频率与基线(入组前3个月内的月平均发作频率)进行比较，因此治疗12个月后的发作完全控制率指的是治疗612个月未出现癫痫发作的比率，因此认为，这种评估方法可更好地动态观察KD疗效与坚持治疗时间的关系，随着坚持治疗时间的延长，部分之前发作改善不明显或未完全控制发作的患儿出现了明显改善或发作完全控制。 (2)本研究中DS患儿开始KD治疗早，大部分患儿在3岁以下即入组接受KD治疗。 (3)深圳市儿童医院癫痫中心在国内开展KD治疗较早，经验相对丰富，可根据不同患儿情况制定出个体化的饮食方案，同时给予1对1的辅导和随访，提高了耐受性及依从性。 (4)本研究观察时问相对仍较短，对于KD治疗无发作患者在观察期结束后是否会复发还需要更长时间进一步观察。 除此以外，随访过程中发现KD治疗期间即使患儿癫痫发作频率无明显减少，但发作时间也会有所缩短或程度有所减轻。 Ds患者临床特征之一是易出现sE，在发热或体温正常情况下均可出现，SE可导致急性脑病，表现为长时间昏迷，易继发多器官功能障碍而遗留严重后遗症或导致死亡，病死率高，是Ds患者的主要死因之一_l3】。 治疗开始前，KD治疗组有12例患儿出现SE，坚持治疗12个月后，KD治疗组无患儿出现sE，改善情况明显优于AEDs治疗组。 绝大部分Ds患者存在认知功能障碍，Genton等4J报道24例DS患者均出现精神发育迟缓，程度从中度到重度不等，主要是语言障碍，6例患者出现严重人格障碍，运动异常也很常见，只有3例可独立生活。 Takayama等纠对64例Ds患者的长期预后进行随访，结果显示患儿均有智力低下，75为重度智力障碍，仅2例可独立生活。 有研究表明KD不仅可减少Ds患儿的癫痫发作，还能改善其认知功能和行为问题。 chiron和Duac_1钊先前的一项研究表明，在DS患儿中，KD可改善认知功能和异常行为，包括过度兴奋等。 Ni等。 10。 对20例接受KD治疗的Ds患者行前瞻I生研究，在KD治疗后 3、6个月通过监护人完成问卷来评估患儿警觉性、注意力、记忆力改善情况，认为KD可改善Ds患者的认知功能。 张静等H2o研究结果显示部分患者的认知及运动等功能得到一定的改善。 本研究KD治疗组11例患儿Geseu发育量表总发育商提高1个等级，认为认知功能改善。 其中在大运动、适应性和语言三大能区KD治疗组改善情况优于AEDs治疗组。 因此，本研究认为KD治疗可改善Ds患儿认知功能，早期主要表现在大运动、适应性和语言3个方面。 KD治疗时间越长，认知功能改善越明显，考虑与癫痫发作减少或机体内环境改变有一定关系。 KD是一种改变常规饮食结构的饮食疗法，既不是正常饮食的替代品也不是专门为健康设计的，可能对机体产生不良反应。 本研究KD治疗组患儿只出现轻度不良反应，主要为胃肠道症状、代谢紊乱和食欲不振，多为一过性或经对症处理后均能缓解，未出现严重不良反应需终止治疗者。 由于本研究中并未严格限制每日进水量，未发现明显脱水患者，同时早期即予口服枸橼酸钾及补充各种矿物质和微量元素，后期观察未发现肾结石及骨质疏松患儿。 AEDs治疗组主要出现轻度不良反应，包括胃肠道症状、闭汗和嗜睡等，经对症处理后缓解，有2例患儿出现严重不良反应，给予调整治疗方案后缓解。 2组患儿不良事件发生率比较差异无统计学意义。 因此，KD疗法是安全的。 KD是一种非传统饮食结构的饮食疗法，患者可因各种原因放弃KD饮食，恢复传统饮食习惯。 本研究中KD治疗组治疗3个月后保留率为938，6个月后为875，750的患儿可坚持12个月。 此结果显著高于国内外类似研究，考虑可能与深圳市儿童医院癫痫中心开展KD的病例较多、经验较为丰富有关。 终止治疗的原因主要有拒食、疗效差或依从性差。 KD饮食因其特殊的食物配比及口感，很多患儿及监护人难以接受，未来应着重研发更多口感好、配制简便及价格便宜的KD成品产品，优化生酮实行方案；KD疗法无法立见成效，需长时间观察、随访，需明确告知患者及监护人最好至少坚持3个月后再评价是否有效或决定是否终止治疗；医护人员与患儿及监护人保持密切的联系，及时了解及帮助解决治疗过程中遇到的问题，提高治疗依从性及耐万方数据主堡塞旦!型!堕压苤查!生!旦筮丝鲞筮!塑垦!垫!垒PP!鱼!堕堡i!堂!垒!壁塾!丝!堕!受性，可以增加治疗成功的可能性。 总之，本研究通过前瞻性对照研究，系统观察和评价KD治疗Ds患者的疗效和安全性，结果显示KD不仅可减少癫痫发作频率及SE发生率，部分患者可完全控制发作，还可不同程度改善患者的认知功能，同时其不良反应发生率并无显著升高。 因此，本研究表明KD治疗药物难治眭Ds是有效和安全的。 因为本研究的病例数目仍有限，所以有必要扩大样本量、增加分组和增加观察指标进一步研究。 利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1winU Ec7Ihatment of Dravet syndmmeJcan JNeuml sci，xx，43(suppl3)s1318DOI101017cjnxx2492Neal EG，chafk H，schwanz RH，et a1The ketogenicdiet forthe treatment0f childhoodepilepsya mndomisedcontmued trialJ1LancetNeurol，xx，7 (6)500_506DOI101016S14744422 (08)7009293Ma而nK，Jackson cF，Levy RG，et a1Ketogenic diet and otherdieta珂treatments forepilepsyJcochrane DatabasesystRev，xx，2CD001903DOI10100214651858CD001903pub34caraballo RH，cers6simo R0，sakr D，et a1Ketogenic diet in patient8with DmvetsylldmmeJEpilepsia，xx，46 (9)15391544DOI1011llj15281167xx05705x5Nabbout R，copioli c，chipaux M，et a1Ketogenic diet also benefit8Dravetsyndromepatients receivingstiTipent01a prospectivepilot studyJEpilepsia，xx，52 (7)e54-57DOI101111j15281167xx03107x6connolly MBDravet syndromediagnosisand10ngte瑚courseJcaJlJ Neurolsci，xx，43(suppl3)s3_8DOI101017cjnxx2437廖建湘生酮饮食疗法在难治性癫痫中的应用J中国实用儿科杂志，xx，31 (1)41-44DOI107504ekxx010610Lia0JxApplication of ketogenicdiettherapy inrefhctory epilepsyJChin JPractPediatr，xx，31 (1)4144DOI107504ekxx0106108zhu D，wang M，wang J，et a1Ketogenic dieteffect8on neumbehavioral1165development ofchildren withintractable epilepsyapmspective studyJEpilepsy Behav，xx，5587-91DOI101016jyebehxx120119陈慧，陈燕惠，郑杰，等生酮饮食对难治性癫痫患儿血管内皮功能的影响J中华实用儿科临床杂志，2019，34 (12)915_917DOI103760cmajissn2095428X201912008Chen H，Chen YH，Zheng J，et a1E白Fectof ketogenicdietonvascIllarendo山elial functionin childrenwith intmctableepilepsy J1chin JApplClin Pediatr，2019，34 (12)915_917DOI103760cmajissn2095_428X20191200810Dressler A，Trimmel-Schwahofer P，Reithofer E，et a1Emcacy andtolerability ofthe ketogenicdietin Dravetsyndrome-parison withvari鲫s standardantiepileptic dnlgregimenJEpil印sy Res，2叭5，109 (1)81-89DOI101016jeplepsyresxx1001411Ni Y，wang xH，zhang LM，et a1Plospective study0fthee伍cacyofaketogenic dietin20patients讯thDravetsyndmmeJseizure，2018，60144-148DOI101016jseizure20180602312张静，张月华，田小娟，等生酮饮食治疗Dravet综合征的临床疗效研究J中国实用儿科杂志，xx，31 (7)533_536DOI107504ekxx070614Zhang J，Zhang YH，Tian XJ，eta1Efkct0fketogenicdietinpatientswith D瑚lvet syndromeJChin JP瑚啦t Pedi