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冷冻干燥技术基础知识 1 PPT学习交流 基础知识 物态的变化 物质三态一般物质存在三种形态 气态 液态和固态 即使同一种物质也有三种形态 例如水H2O 在0 时能结成冰变成固态 而在100 时则变成蒸气而成气态 在0 100 之间则是液态 可见在一定的条件下 物质的形态能够互相转化 2 PPT学习交流 基础知识 物态的变化 物态变化时的热量变化以水H2O为例说明 3 PPT学习交流 基础知识 物态的变化 熔化固态吸收热量变成液态的过程 此时温度叫熔点 熔化热单位质量的物质 由固体变为同温度的液体所需要吸收的热量 单位 kcal kg 凝固由液体放出热量变为固体的过程 凝固是熔化的逆过程 放出的热量与该物质的熔化热相等 凝固是在与熔化相同的温度下进行的 所以同一物质的熔点和凝固点是一样的 4 PPT学习交流 基础知识 物态的变化 蒸发 沸腾 升华物质由液态变成气态或固态直接变成气态的过程都称为汽化过程 它可分为蒸发 沸腾和升华三种情况 蒸发在任何温度下 只要低于临界温度如水为374 液体表面的汽化过程 在制冷技术中 蒸发 通常代表液体的沸腾过程 沸腾将液体加热到一定的温度 液体逐渐变成蒸气 当蒸汽的形成不仅来自液体表面 而且来自液体内部 且形成许多小汽泡上升至液面上方空间时 这一现象称为沸腾 也就是温度升高到液体的蒸汽压力与周围的空间压力相等时 液体即开始沸腾 液体开始沸腾时的温度叫做沸点 沸腾也是同时发生在液体内部和表面的汽化现象 升华某些固体不经过液态而直接变成气态的汽化现象叫做升华 升华是固体的直接汽化过程 容易升华的固体叫挥发性固体 物质在汽化时要吸收热量 单位质量的液体变成同温度的汽体所吸收的热量叫做汽化热 因为也是蒸发时所吸收的热量 所以也可叫做蒸发热 熔化热和汽化热都叫做物体的潜热 5 PPT学习交流 基础知识 物态的变化 冷凝与凝化在温度和压力都要小于气体临界值的条件下 将蒸汽冷却或与压缩同时进行时 使蒸汽转变为液体的过程叫做液化 单位重量的蒸汽变成同温度的液体所移去的热量称为冷凝热 冷凝时的温度叫做冷凝温度 冷凝温度在冷凝过程中保持不变 它与冷凝蒸汽的压力有关 当蒸汽遇到比该蒸汽物质的凝固温度低的物体时 则蒸汽不经过液体能直接凝固成固体而附在低温物体的表面 叫做凝华 例如水蒸汽遇到比水的冰点低的物体时 它就在低温物体的表面结成冰霜 它实际上是升华的逆过程 这一过程显然是要放出热量的 这一现象在制冷和冻干中是经常遇到的 6 PPT学习交流 基础知识 物态的变化 临界温度与临界压力气体和蒸汽都是物质的气态状态 物质的临界温度可以作为判断气态物质是气体还是蒸汽的标准 当温度高于该物质的临界温度时 该物质的气态称为气态 当温度低于该物质的临界温度时 该物质的气态称为蒸汽 气体的液化温度是与压力有关的 气体的压力越小时 则其液化温度越低 随着压力的增加 气体的液化温度也升高 对于某一种物质的气体 有一个固定的温度值 超出这个温度时 物质只能处于气态 无论加多大的压力也不能使其压缩成液体 这个温度就称为该物质气体的临界温度 在临界温度时使该气体液化所需要的最小压力 称为该物质气体的临界压力 水蒸汽的临界温度为374 临界压力是217 7atm 温度降低时水蒸汽很容易液化 在不同的温度水和冰均有不同的蒸汽压 温度降低时 冰和水的蒸汽压也随之降低 7 PPT学习交流 基础知识 物态的变化 饱和蒸汽压任何液体物质 当在一密闭容器内蒸发时 达到一定的程度后 液体汽化与蒸汽的液化就处于平衡状态 这时密闭容器内的蒸汽称为饱和蒸气 密闭容器内的蒸汽压强称为饱和蒸汽压 饱和蒸汽压随温度的升高而增大 随温度的降低而减小 对于同一蒸汽 在不同的温度有不同的饱和蒸汽压 如果饱和蒸汽继续得到热量 则温度将比饱和时的温度高 但压力仍保持原饱和温度时相应压力值 这样的蒸汽称超热蒸汽 如果在某一密闭系统内 有一个蒸汽源 而该系统内各部份有不同的温度差时 则该密闭系统的饱和蒸汽压由最低的温度所决定 即最低温度所对应的饱和蒸汽压 8 PPT学习交流 基础知识 热与温度 温标 摄氏温标在标准大气压下 以水的冰点为0 水的沸点为100 在0 100之间分成100等分 每一等分叫1 这种温标就叫做摄氏温标 用符号 表示 华氏温标在标准大气压下 以水的冰点为32 水的沸点为212 在32 212之间分成180等分 每一等分叫1 F 这种温标就叫做华氏温标 用符号 F表示 华氏和摄氏可用下面的公式进行换 华氏换摄氏 5 9 F 32 摄氏换华氏 F 32 开氏温标以摄氏零下273 15 作为零度 也就是开氏零度等于摄氏零下273 15 开氏温标用符号 K表示 开氏温标也叫绝对温标 开氏零度即零下273 15 也叫做绝对零度 绝对零度是达不到的 开氏温度 273 15 9 PPT学习交流 基础知识 热与温度 热量及单位 温度只能表示物体冷或热的程度 温度高或温度低 不能从数量上来表示物体热能的多少 热量物体吸收或放出热能的多少叫做热量 计算热量的单位是卡 cal 或千卡 kcal 千卡又叫大卡 1大卡 kcal 1000卡 cal 卡 cal 的单位规定把1g水的温度升高或降低1 所吸收或放出的热量规定为1卡 cal 比热质量相同的不同物质温度升高1 时所需要的热量是不相同的 我们把单位质量的某种物质温度升高或降低1 时所吸收或放出的热量 叫做这种物质的比热 单位是卡 克 度 cal g 千卡 公斤 kcal kg 热量数学表达式 Q C m t2 t1 千卡 kcal 1kcal 千卡 3 6 10 6J 焦耳 3 6 10 3KJ 千焦 10 PPT学习交流 基础知识 热与温度 热量的传递方式 传导在受热不均匀的物体中 热从高温处依靠物体的分子逐渐传到低温处的现象 称为热的传导 这种方式的热交换一直进行到整个物体的温度相等为止 传导在固体 液体和气体之间均能发生 传导作用必须要使物体相互接触才能完成 对流在液体或气体包括蒸汽中 热量靠物质的流动从一部分向另一部分转移的传递方式称为对流 含热的液体或气体 体积因热而膨胀 密度减少 于是因重量减轻而上升 其周围冷的部份就被补充其原来地位 形成了对流 热的对流只发生在液体或气体中 而且必与传导同时发生 辐射高温热源通过空间射向低温物体 使低温物体受热升温 这种热量的传递方式叫做辐射 热辐射与光相似 它以直线方式进行 可以在真空中传播 辐射可以通过空气和玻璃等透明介质 而这些透明介质本身吸热极少 表面黑 粗糙的物体善于吸收热 表面白亮光滑的物体不善于吸收热和辐射热 但善于反射热 热量传递的三种方式并非单独进行 而是一种方式伴随着另一种方式同时进行 或者是三种方式同时进行的 11 PPT学习交流 基础知识 热与温度 热力学定律 热力学第一定律在任何发生能量转换的热力过程中 转换前后能量的总量维持恒定 热力学第一定律就量能量守定律 即能量既不能消灭也不能创生 只能以一种形式的能量转换成另一种形式的能量 热力学第二定律热量只能从高温物体传到低温物体 不可能把热从低温物体传至高温物体而不引起其它变化 制冷装置就是根据热力学第二定律 消耗一定的机械能 使热量从低温传到高温 热力学第三定律不可能用任何方法使一个物体冷却到绝对温度的零度 此定律指出了绝对温度是达不到的 12 PPT学习交流 基础知识 热与温度 温度的测量为了衡量物体温度高低的程度 就需要对温度进行测量 温度的测量是利用温度计来完成的 冻干机中常见的温度计有热电阻 热电偶和热敏电阻等 热电阻热电阻是利用了金属丝的电阻温度系数原理制成的 一定长度的金属丝 当温度升高时电阻增加 温度降低时电阻下降 利用惠斯顿电桥能测知温度的高低 热电阻一般用铂丝制作 因此又称铂热电阻 常用Pt100铂电阻 0 时电阻值100 测量范围 200 600 精度A级 充许误差 0 15 0 2 t JB T8622 1997等效于IEC751 热电偶热电偶是利用不同的金属丝一端焊接在一起时 在它们的二个游离端会随温度的变化而产生不同的电动势 测量这个电动势的大小便知道温度的高低 冻干机上一般用 T 型热偶温度 铜 康铜 测量范围 200 300 精度 级 充许误差 0 5 或0 4 t JB T9238 1999等效于IEC751 13 PPT学习交流 基础知识 水和溶液的特性 制品中的水分 游离水 自由水 系附着于物料中 用离心 过滤法或一般干燥温度即可容易除去的水份 游离水可被微生物利用 是造成干燥物料腐败的因素之一 结合水在物料中以氢键结合在物料的成分如蛋白质或碳水化合物上的水分 因其与物料紧密结合 所以很难以一般方法和操作加以分离 亦不被微生物利用 溶液一种或多种物质均匀地混合在另一种物质中所组成的混合液 溶液一般由溶剂和溶质组成 含量多的叫溶剂 含量少的叫溶质 以水为溶剂的混合物叫水溶液 14 PPT学习交流 基础知识 水和溶液的特性 溶液的冻结过程和共晶温度 区为溶液完全以液态存在的条件 区因溶液的溶解度太小 部分液态及有部份溶剂因溶质之不足而形成固态的状态 故为一液 固态混合物 区因溶液的溶解度太大 部份液态及部份过量溶质析出为固态的状态 故亦为一液 固态混合物 区因溶液的温度太低 且低于溶液能以液态形成的温度 故完全凝固为固态 为部份溶剂与溶液的固态混合物 区因溶液的温度太低 且低于溶液能以液态形成的温度 故完全凝固为固态 为部份溶质与溶液的固态混合物 这五区的共同交会点即溶液所能达到的最低冻结温度 故此点称为共晶温度 由此状态下的溶液称为共晶溶液 15 PPT学习交流 基础知识 水和溶液的特性 图中A 溶剂 B 溶质Ta Te Te T饱和溶解度线 16 PPT学习交流 基础知识 水和溶液的特性 水的特性及相态图水的分子由二个氢原子和一个氧原子组成 化学符号为H2O 分子量为18 水的密度在 4 时最大 为1g cm3 温度升高或降低时均减少 冰的密度为0 92g cm3 所以冰比水轻 并且结冰时发生体积膨胀现象 在1atm下水的冰点是0 压力增加时冰点反而下降 压力为130atm时 冰下降1 压力降低时 熔点上升 当水的蒸汽压等于外界压力时 它就沸腾 在1atm下水的沸点为100 当压力减小时沸点会降低 压力增加时沸点会升高 17 PPT学习交流 基础知识 水和溶液的特性 水的特性及相态图OC线表示水的蒸汽压曲线 蒸汽压随温度增加而上升 OC线是水 汽共存线OA线冰的熔点与压力的关系 OA线是冰 水共存线OB线表示冰的蒸汽压曲线 冰的蒸汽压随温度的增加而上升 OB线是冰 汽共存线O点是冰 水 汽三态平衡点 在这个温度和压力时 冰 水 汽可以同时共存 它的温度为0 01 和压力为610Pa从图可以看出 当压力低于610Pa时 不管温度如何变化 水的液态不能存在 这时只有固态和气态二种形态 水蒸汽的临界温度为374 临界压力是217 7atm 温度降低时水蒸汽很容易液化 在不同的温度水和冰均有不同的蒸汽压 温度降低时 冰和水的蒸汽压也随之降低 18 PPT学习交流 基础知识 水和溶液的特性 水或水蒸汽饱和温度与饱和蒸汽压对应数据 19 PPT学习交流 基础知识 共晶点测量方法 将一对白金电极浸入液体产品之中 并在产品中插一支温度计 把它们冷却到 40 以下的低温 然后将冻结产品慢慢升温 用惠斯顿电桥来测量其电阻 当发生电阻突然降低时 这时的温度即为产品的共熔点 电桥要用交流电供电 因为直流电会发生电解作用 整个过程由仪表记录 完全冻结的溶液或制品 当温度升高至某一点时 开始出现冰晶熔化 该温度称为共熔点温度或共熔点 共熔点温度并不等于共晶点温度 对升华来说 制品温度必须低于共熔点 20 PPT学习交流 基础知识 冻干产品的崩解温度 升华界面的概念 一个正常升华的产品 当升华进行到一定的时候 就会出现上层的干燥层和下层的冻结层 这二层之间的交界面就是升华界面 升华界面是随着升华的进行而不断下降的 21 PPT学习交流 基础知识 冻干产品的崩解温度 产品崩解温度 某些已经干燥的产品当温度升高到某一数值时 会失去刚性 变得有粘性 发生类似塌陷的崩解现象 使干燥产品失去疏松多孔的状态 封闭了下层冻结产品水蒸汽的逸出通路 妨碍了升华的继续进行 发生崩解时的温度叫做该产品的崩解温度 对于产品要获得良好的干燥 只有保持升华中的干燥产品的温度在崩解点以下 直到冻结产品全部升华完毕为止 才能使产品温度继续上升 这时由于产品中已不存在冻结冰 自由水 干燥产品即使发生崩解也不会影响产品的干燥 因为产品已从升华阶段转入解吸干燥阶段 产品的崩解温度取决于产品本身的品种和保护剂的种类 混合物质的崩解温度取决于各组分的崩解温度 因此在选择产品的冻干保护剂时 应选择具有较高崩解温度的材料 使升华干燥能在不很低的温度下进行 以节省冻干的能耗和时间 提高生产率 22 PPT学习交流 基础知识 冻干保护剂 保护剂概念 在冻干的液体制品中 除了那些有活性 有生命或有治疗效果的组分之外 统称为冻干保护剂 有些液体制品能单独地进行冷冻干燥 也有些液体制品进行冻干往往不易成功 为了使某些制品能成功地进行冻干 改善冻干产品的溶解性和稳定性 或使冻干产品有美观的外形 需要在制品中加入一些附加物质 它们就是保护剂 也可以称悬浮介质 填充剂 赋形剂 缓冲剂 基础物等 保护剂对于冻干制品必须是化学隋性的 23 PPT学习交流 基础知识 冻干保护剂 保护剂的作用 细菌和病毒需要在特定的培养介质下生长繁殖 但有些培养介质与细菌和病毒往往难以分离 它们一般能成功地冻干在这些培养介质中 有些活性物质浓度极小 干物质含量极少 在冻干时已经干燥的物质会被升华的气流带走 为了改善浓度 增加干物质含量 使冻干后的产品能形成较理想的团块 因此需要加入填充物质 使固体物质的浓度在4 25 之间 有些活性物质特别脆弱 在冷冻干燥时由于物理或化学原因会受到危害 因此加入一些保护剂或防冻剂 以减少冷冻干燥中的损害 加入某些物质可以提高产品的崩解温度 以得到良好的产品并容易冻干 为了改变冻干液体制剂的酸碱度 从而改变共熔点以利于冻干 为了改变产品贮藏的稳定性 提高贮藏温度 增加贮藏时间 对于不同的冻干制品也没有一个保护剂的通用配方 每种产品的适宜保护剂需通过反复的试验才能确定 24 PPT学习交流 基础知识 压强与真空 压力 压强的概念 压在某一物体表面上的力称为压力 而单位面积上所受到的力称为压强 压力的单位是克或公斤 千克 kg 压强的单位是克 厘米2 g cm2 或公斤 厘米2 kg cm2 国际标准计量单位 帕Pa或KPa MPa 液体和气体同样对处于其中的一切物体产生压强 地球的表面包围着一层厚厚的空气 叫做大气层 这个大气层所产生的压强叫做大气压 固体的压强只产生于重力方向 液体的压强产生于与液体相接触的任何一面 而气体的压强产生于所有的方向上 所以气体的压力也可以解释为气体分子不停地运动而撞击容器内壁的结果 25 PPT学习交流 常用压力换算关系 26 PPT学习交流 基础知识 压强与真空 大气压力的大小可以通过实验来测得 拿一根大约1米 m 长 一端封闭的细玻璃管 里面灌满水银 把它倒立在水银槽中 便可见到水银柱的下降现象 降到一定的高度便维持不动 在玻璃管上方形成一个没有空气的空间 真空 测量水银柱的高度约为760mm 实验表明 760mm高的水银柱所产生的压强正巧与大气压强相平衡 即1atm 760mmHg水银所产生的压强 比重 高度 13 6 76 1033 6g cm2 1 0336 cm2 1 0 cm2大气压与高度有关 离海平面越高 大气压越低 在离海平面2000米的高度内 平均每升高12米 m 水银柱约下降1毫米 mm 27 PPT学习交流 基础知识 压强与真空 大气压力的大小可以通过实验来测得 拿一根大约1米 m 长 一端封闭的细玻璃管 里面灌满水银 把它倒立在水银槽中 便可见到水银柱的下降现象 降到一定的高度便维持不动 在玻璃管上方形成一个没有空气的空间 真空 测量水银柱的高度约为760mm 实验表明 760mm高的水银柱所产生的压强正巧与大气压强相平衡 即1atm 760mmHg水银所产生的压强 比重 高度 13 6 76 1033 6g cm2 1 0336 cm2 1 0 cm2大气压与高度有关 离海平面越高 大气压越低 在离海平面2000米的高度内 平均每升高12米 m 水银柱约下降1毫米 mm 28 PPT学习交流 基础知识 压强与真空 真空 真空是指低于一个大气压的气体状态 在标准大气压下 1m3体积中气体的分子数为2 7 1019个 而真空与大气状态相比较 单位体积中气体的分子数目较少了 真空高低的程度叫做真空度 真空度用气体压强的大小来表示 压强越低 表示真空度越高 反之 压强越高 表示真空度越低 若压强高到760mm即一个大气压就是没有真空了 若压强继续升高 就产生了正压 因此 低于大气压又可称为负压 29 PPT学习交流 基础知识 压强与真空 压强的三种表示方法 绝对压力 表压力和真空度 三者的数学关系 绝对压力 表压力 1atm换算关系 1kg cm2 0 1MPa 760mmHg 760Torr 105Pa 103mbar 1bar 30 PPT学习交流 基础知识 压强与真空 气体的特点无一定形状 也无一定体积 气体能无限地膨胀而完全充满于任何体积的容器中 气体又能均匀地混合 数种不同种类的气体 不管其比例如何 均能混合成一均匀状态 物质的气体状态由压强 体积和温度三个因素来决定 当气体压缩时 压强增加 体积缩小 温度升高 当气体膨胀时 压强降低 体积增大 温度降低 气体的基本定律来概括气体状态变化的一些规律 波义尔 马略特定律 P1 V1 P2 V2 常数 盖 吕萨克定律 V 常数 T 道尔顿定律 P P1 P2 P3 PN 阿费加德罗定律 等体积的任何种类气体 在同温度和同压强下均有相同的分子数 例如每立方厘米的气体在一个大气压和20 的情况下分子数为 2 69 1019个 气体的基本定律适用于气体 对于蒸汽不一定适用 31 PPT学习交流 基础知识 压强与真空 真空下的气体运动状态在常温和常压下 由于空气分子的平均自由程很小 从液体蒸发出来的分子或从固体升华出来的分子 很容易与气体分子碰撞而返回到原来液体或固体的表面 因此蒸发和升华的速度很快 随着真空度的升高 气体分子变得越来越稀 分子的平均自由程逐渐增大 于是分子间的碰撞机会将较少发生 这时液体的蒸发速度和固体的升华速度将迅速增加 大量的分子将会从蒸汽源飞离出来 甚至形成蒸汽流 另外 在真空度较高的情况下 由于气体的分子较少 分子间的碰撞机会很少发生 气体的对流就不可能形成 因此在真空度较高的情况下 依靠对流的热量传递方式将减少甚至消失 依靠气体分子的热传导也将减小甚至消失 这时 真空系统内依靠固体的热传导和辐射仍依然存在 实验得出 当真空度达到10Pa以下数值时 气体分子的热传导和对流可以忽略不计 这时热量的传递依靠固体的传导和辐射 辐射热很小 进行 而真空度上升到10Pa以上数值时 通过气体分子的热传导和对流立即变得显著活跃起来 32 PPT学习交流 基础知识 压强与真空 冻干机的真空系统由冻干箱 水汽凝结器 冷凝器 真空阀门和真空泵等组成 冻干时的真空度范围大约是67 0 13Pa 系统预抽真空时要求在30min左右达到所要求的真空度 真空的获得方式 抽气机 即真空泵或称压缩式 容积式 用特殊的吸气剂吸气如CLCA2等 用水汽凝结器 低温冷阱 捕获气体真空区域划分 33 PPT学习交流 冻干技术 冷冻干燥技术原理 冷冻干燥概念 简称冻干 干燥是保持物质不致腐败变质的方法之一 干燥的方法有许多 如晒干 煮干 烘干 喷雾干燥和真空干燥等 但这些干燥方法都是在0 以上或更高的温度下进行 干燥所得的产品 一般是体积缩小 质地变硬 有些物质发生了氧化 一些易挥发的成分大部分会损失掉 有些热敏性的物质 如蛋白质 维生素会发生变性 微生物会失去生物活力 干燥后的物质不易在水中溶解等 因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别 而冷冻干燥法不同于以上的干燥方法 产品的干燥基本上在0 以下的温度进行 即在产品冻结的状态下进行 直到后期 为了进一步降低干燥产品的残余水份含量 才让产品升至0 以上的温度 但一般不超过40 冷冻干燥就是把含有大量水分物质 预先进行降温冻结成固体 然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来 而物质本身剩留在冻结时的架子中 因此它干燥后体积不变 疏松多孔 在升华时冻结产品内的冰或其它溶剂要吸收热量 引起产品本身温度的下降而减慢升华速度 为了增加升华速度 缩短干燥时间 必须要对产品进行适当加热 整个干燥是在较低的温度下进行的 34 PPT学习交流 35 PPT学习交流 冻干技术 冷冻干燥技术原理 冻干特点 冻干在低温下进行 因此对于许多热敏性的物质特别适用 如蛋白质 微生物之类不会发生变性或失去生物活力 因此在医药上得到广泛地应用 在低温下干燥时 物质中的一些挥发性成分损失很小 适合一些化学产品 药品和食品干燥 在冷冻干燥过程中 微生物的生长和酶的作用无法进行 因此能保持原来的性状 由于在冻结的状态下进行干燥 因此体积几乎不变 保持了原来的结构 不会发生浓缩现象 干燥后的物质疏松多孔 呈海绵状 加水后溶解迅速而完全 几乎立即恢复原来的性状 由于干燥在真空下进行 氧气极少 因此一些易氧化的物质得到了保护 干燥能排除95 99 以上的水分 使干燥后产品能长期保存而不致变质 冻干的应用 制药工业 生物制品 如抗菌素 抗毒素 诊断试剂和疫苗等 生物组织 微生物类 动植物如角模 皮层等和酵母 藻类等 食品工业 咖啡 茶叶 蔬菜 调料 水果 方便食品等 化学工业 金属超细微粉 化工中的催化剂等 保健品类 蜂王浆 花粉 中草药制剂等 考古领域 古物类保存 36 PPT学习交流 冻干技术 冷冻干燥技术原理 冻干程序 在冻干之前 把需要冻干的产品分装在合适的容器内 一般是玻璃模子瓶 玻璃管子瓶 有的经离心处理的大瓶 装量要均匀一致 蒸发表面尽量大而厚度尽量薄一些 然后放入与冻干箱搁板尺寸相适应的金属盘内 对瓶装一般采用脱底盘 有利于热量的有效传递 装箱之前 先将冻干箱进行空箱降温 然后将产品放入冻干箱内进行预冻 或者将产品放入冻干箱内板层上同时进行预冻 抽真空之前要根据冷凝器制冷机的降温速度提前使冷凝器工作 抽真空时冷凝器至少应达到 45 的温度 待真空度达到一定数值后 通常应达到13Pa 26Pa内的真空度 或者有的冻干工艺要求达到所要求的真空度后即可对箱内产品进行加热 一般加热分两步进行 第一步加温不使产品的温度超过共熔点或称共晶点的温度 待产品内水分基本干完后进行第二步加温 这时可迅速地使产品上升的规定的最高许可温度 在最高许可温度保持2h以上后 即可结束冻干 冻干结束后 要充入干燥无菌的空气进入干燥箱 然后尽快地进行加塞封口 以防重新吸收空气中的水分 37 PPT学习交流 冻干技术 冷冻干燥技术原理 冻干曲线和冻干时序不仅是手工操作冻干机的依据 而且也是自动控制冻干机操作的依据 冻干曲线冻干箱搁板温度与时间之间的关系曲线 一般以温度为纵坐标 时间为横坐标 它反映了在冻干过程中 不同时间搁板温度的变化情况 冻干时序在冻干过程中不同时间的各种设备的启闭运行情况 制定冻干曲线以搁板为依据是因为产品温度是受搁板温度支配的 控制了搁板温度也就控制了产品温度 冻干曲线制定要考滤产品的品种产品不同则共熔点亦不同 共熔点低的产品要求预冻的温度低 加热时板层的温度亦相应要低些 有些产品受冷冻的影响较大 有些产品则影响较小 一般细菌性的产品受冷冻的影响较大 病毒性的产品受冷冻的影响较小 要根据试验找出一个产品的最优冷冻速率 以获得高质量的产品和较短的冷冻干燥时间 另外产品不同 对残余水分的要求也不同 为了长期保存产品 有些产品要求残余水分含量低些 有些则要求高些 残余水分含量要求低的产品 冻干时间可短 残余水分含量要求高的产品 冻干时间需延长时间 38 PPT学习交流 冻干技术 冷冻干燥技术原理 冻干产品用的保护剂除人血浆等少数含干物质多的原料可以直接冻干外 大多数生物制品在冻干时都需要添加某种物质 制成混合液后才能进行冻干 这种物质在干燥后起支撑作用 在冻干过程中起保护作用 因此称为保护剂 有时也称填充剂 赋形剂 缓冲剂等 装箱前产品的分装生物制剂调配好之后应装在一定形状的容器中 再放入冻干箱内预冻 分装容器生物制品一般用瓶装 瓶子有安瓶 小玻璃瓶和血浆瓶 中国FDA已发布命令禁止在冻干产品上使用安瓶 小瓶塞子材料一般为丁基橡胶制造 顶部为塞盖 中间为直径与瓶口内径配合紧密的圆柱部 下部为带槽的支撑部 在产品分装后由半加塞机将塞子放在瓶口上 溶液分装分装在分装机上进行 溶液在托盘 小瓶中的高度一般为10 15mm 最深不得超过18mm 这样冻干生产周期可控制在18 24h内 为减小溶液冻结后的深度 对装量大的产品可采用水平或立式旋转冻结成壳状 以增大其外表面积 可大大缩短干燥时间 39 PPT学习交流 冻干技术 冷冻干燥技术原理 装量的多少装量的多少也影响冻干曲线的制定 一个是总装量的多少 一个是每一容器内产品装量的多少 装量多的冻干时间也长 容器的品种容器的品种也是需要考虑的因素 底部平整和较薄的瓶子传热较好 底部不平或玻璃厚的瓶子传热较差 后者显然冻干时间较长 冻干机性能的优劣冻干机性能的优劣直接关系到冻干曲线的制定 各种不同的型号 其性能也各不相同 如 搁板与搁板之间 同一搁板上温差 冷凝器应对水蒸汽负荷的能力 抽气时间长短 加温速率等 即使同一产品 在不同型号的冻干机冻干时 其冻干曲线也不一样 40 PPT学习交流 冻干技术 冷冻干燥技术原理 制定冻干曲线和时序时要确定下列数据 预冻速度预冻速度大部分机器手动程序不能进行控制 因此只能以预冻温度和装箱时间来决定预冻的速率 运行自动控制程序可以控制降温速率但最快不能超过设备设计性能 要求预冻的速率快 则冻干箱先降至降低的温度 然后才让产品进箱 要求预冻的速率慢 则产品进箱之后在让冻干箱降温 预冻的最低温度这个温度取决于产品的共熔点温度 预冻最低温度应低于该产品的共熔点温度5 10 预冻的时间为了使箱内每一瓶产品全部冻结实 一般要求在样品的温度达到预定的最低温度之后再保持1 2h的时间 冷凝器降温的时间冷凝器要求在预冻末期 抽真空之前开始降温 要求在预冻结束抽真空的时候 冷凝器的温度至少要达到 45 左右 一般抽真空之前30min开始降温 冷凝器的降温通常从开始之后一直持续到冻干结束为止 温度始终应在 45 以下 41 PPT学习交流 冻干技术 冷冻干燥技术原理 制定冻干曲线和时序时要确定下列数据 抽真空时间预冻结束 冷凝器降温达到要求后就是开始抽真空的时间 要求在30min左右的时间真空度能达到13Pa 一直持续到冻干结束为止 预冻结束的时间预冻结束就是停止冻干箱板层制冷机的运转 通常在抽真空的同时停止制冷机的运转 开始加热时间一般认为开始加热的时间 实际上抽真空开始升华即已开始 开始加热是在真空度达到13Pa或设定值之后 真空报警工作时间由于真空度对于升华是极其重要的 因此 冻干机均设有真空报警装置 真空报警装置的工作时间在加热开始之时到校正漏孔使用之前 或从一开始一直使用到冻干结束 一旦在升华过程中真空度下降而发生真空报警时 一方面发出报警信号 一方面自动切断冻干箱的加热 同时还启动冻干箱的制冷机对产品进行降温 以保护产品不致发生熔化 42 PPT学习交流 冻干技术 冷冻干燥技术原理 制定冻干曲线和时序时要确定下列数据 校正漏孔 或称有限泄漏法 的工作时间校正漏孔的目的是为了改进冻干箱内的热量传递 通常在第二干燥阶段工作时使用 等冻干产品达到最高许可温度时 才停止使用该功能 继续恢复高真空状态 产品加热的最高许可温度板层加热的最高许可温度根据产品来决定 在升华时板层的加热温度可以超过产品的最高许可温度 因为这时产品仍停留在低温阶段 提高板层温度可促进升华 但冻干后期板层温度需下降到与产品的最高许可温度相一致 由于传热的温差 板层的温度可比产品的最高许可温度略高少许 冻干的总时间冻干的总时间是预冻时间 升华干燥时间和解析干燥工作的时间总和 总时间确定 冻干结束时间也确定 一般冷冻干燥的时间较长 在18 24h左右 有些特殊的产品需要几天时间 43 PPT学习交流 冻干技术 冷冻干燥技术原理 产品的预冻为满足冻干工艺要求 制品进入干燥箱后必须进行预冻 预冻温度取决于制品固有特性 一般制品温度低于其共晶点温度5 10 左右 如果要得到精细结构 可采用搁板先预冻至工艺要求的温度 然后将制品送入搁板上即快冻 反之 则采用先把制品送入搁板上 与搁板一起进行预冻即所谓慢冻 有些产品干燥比较因难 可以采取重结晶或再结晶处理 一般把产品预冻到一个远低于其共熔点的温度 然后使产品回升至共熔点附近 但不超过共熔点 维持30 60min 再降温至 40 左右的温度 以获得冻结产品晶体结构的重组 再抽真空升华 预冻之前应确定三个数据 预冻的速率 应根据产品不同而试验出一个最优冷冻速率 预冻的最低温度 应根据该产品的共熔点来决定 预冻的最低温度应低于共熔点的温度 预冻的时间 根据机器的情况来决定 保证抽真空之前所有产品均已冻实 44 PPT学习交流 冻干技术 冷冻干燥技术原理 产品的第一阶段干躁 升华干燥或主干燥 产品的干燥可分为二个阶段 在产品内的冻结冰消失之前称第一干燥阶段 也叫作升华干燥阶段 制品的升华干燥过程是一个吸热过程 1kg冰转化为水蒸汽需要吸收约670kcal的热量 因此升华阶段必须对产品进行加热 但对产品的加热量是有限度的 不能使产品的温度超过其自身的共熔点温度 对大多数制品升