桂枝芍药知母汤对照甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的系统评价.doc

桂枝芍药知母汤对照甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的系统评价 中国中医急症2019年7月第28卷第7期JETCM.Jul.2019,Vol.28,No.7-1143-?研究扌艮告?桂枝芍药知母汤对照甲氨蝶吟治疗类风湿关节炎的系统评价*基全项目国家自然科学基金项目 (81373891)通信作者(电子邮箱songjunsheng00126.)刘玉焕陆艾阳子宋俊生(天津中医药大学，天津300193):R593.22文献标志码A1004-745X (2019)07-1143-04doi10.3969/j.issn.1004-745X.2019.07.005【摘要】目的比较桂枝芍药知母汤与甲氨蝶吟治疗类风湿关节炎的疗效。 方法检索中国知网、维普数据库、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库和外文数据库Pubmed.Medline.Embace,搜集桂枝芍药知母汤加减对照甲氨蝶吟治疗类风湿关节炎的临床随机对照试验。 由两名评价者独立提取资料并按照Cochrane风险偏倚评估工具进行风险评估。 采用RevMan5.3软件进行统计学分析，其中涉及异质性检验。 结果共纳入9个试验，共计779例患者。 临床总有效率Meta分析结果显示“桂枝芍药知母汤加减对照甲氨蝶吟”(RR=1.22,95%CI13,1.32,P0.00001)o结论桂枝芍药知母汤对照甲氨蝶吟在治疗类风湿关节炎临床总有效率方面有较显著优势，但上述结论还需更多高质量的大样本随机对照试验加以验证。 【关键词】类风湿关节炎桂枝芍药知母汤甲氨蝶吟系统评价Meta分析Systematic Evaluationof Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction onRheumatoid ArthritisCompared withMethotrexate LiuY uhuan,Lu Aiyangzi,Song Junshe ng.Tianjin Universityof TraditionalChinese Medicine,Tianjin300193,China.AbstractObjective:To parethe efficacyof Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction andmethotrexate onrheumatoid arthritis.Methods:KI,VIP database,Wanfang dataknowledge serviceplatform,Chinese biomedical literaturedatabase andforeign database-Pubmed,Medline,Embace wereretrieved,and theclinical randomized controlled trials ofGuizhi ShaoyaoZhimu Decoctionplus orminus controlmethotrexate inthe treatmentof rheumatoid arthritis werecollected.Two evaluatorsindependently extracteddata andconducted riskassessment aordingto Cochranerisk biasassessment tool.Rev Man5.3software wasused forstatistical analysis,which involved heterogeneitytesting.Results:9trials involving779patients wereincluded.Meta-analysis ofclinical totaleffective rateshowed thatGuizhi ShaoyaoZhimu Decoctionplus orminus controlmethotrexate RR二1.22,95%CI1.13,1.32,P0.00001.Conclusion:GuizhiShaoyaoZhimuDecoctionhas significantadvantages overmethotrexate onrheumatoidarthritis,but theabove conclusionsneed tobe verifiedby morehigh-quality largesample randomizedcontrolledtrials.Key wordsRheumatoid arthritis；GuizhiShaoyaoZhimuDecoction；Methotrexate；Systematic evaluation；Meta-analysis类风湿关节炎(RA)是以关节慢性炎症性病变为主要临床表现的全身性自身免疫性疾病，多呈对称性。 本病无明显种族差异，多发于30岁以后，女性多罹患。 其发病机制尚不完全清楚，目前认为RA是在易感基因的基础上，由环境因素如感染、吸烟等启动T细胞活化和自身免疫反应，从而导致炎性因子、自身抗体、氧自由基大量增多，滑膜炎、滑膜细胞增生、血管翳形成，关节软骨和骨组织逐渐遭受破坏，最终导致关节畸形和功能丧失力。 有关资料显示性激素在RA发病过程中亦有一定的作用。 目前临床并不能根治RA,而以临床缓解或疾病低活动度为主要治疗目标，其认为RA一经确诊，都应早期使用DMARDs药物，甲氨蝶吟是目前治疗RA的首选用药，它能通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制淋巴细胞增生和炎症反应，以改善和延缓病情进展。 但甲氨蝶吟属于免疫抑制剂，研究表明免疫反应是机体自我保护、自身稳定的一种防御机制，一旦被抑制则会带来严重的后果，如不能选择性地针对病理组织中的浸润淋巴细胞，则会影响T细胞从激活到效应的全过程，导致一系列不良反应。 MTX常见的-1144-中国中医急症2019年7月第28卷第7期JETCM.Jul.2019,Vol.28,No.7不良反应有恶心、纳差、口腔炎症、脱发、骨髓抑制等；严重的不良反应有肝损伤和肺部病变；机体对病原菌及肿瘤细胞的清除力减弱可诱发肿瘤及恶性感染。 因此如何在有效治疗RA的同时减少不良反应的发生已然成为相关领域研究的热点，目前多数人认为相较于西医，中医治疗的不良反应较少。 RA归属于中医“痹证”，中医临床多运用桂枝芍药知母汤治疗效果显著，目前已有大量关于桂枝芍药知母汤治疗RA的研究，但尚缺乏桂枝芍药知母汤对照甲氨蝶吟治疗RA的系统评价的相关报道，因此本文将从该角度进行研究，希望能为广大中医工作者提供较高质量的理论依据，以供临床参考。 1资料与方法1纳入标准1.1.1研究对象纳入明确诊断为RA（文献中明确说明符合类风湿关节炎诊断标准，无论是否标明其具体出处）的随机对照试验（完全随机试验和半完全随机试验），无论是否采用肓法，语言种类为中文。 所有病例均为门诊或住院患者。 1.1.2干预措施试验组采用桂枝芍药知母汤（包括原方、加减方和与他方的合方）。 对照组采用甲氨蝶吟。 1.1.3结局指标临床总有效率。 1.1.4排除标准将其他类型的风湿性疾病与类风湿关节炎同时纳入试验组的文献；重复发表的文献；试验组的干预措施中有针灸、外敷等非中药治疗措施的文献，或者对照组同时使用了其他治疗类风湿关节炎的药物的文献。 1.2检索策略检索中国知网（1979年1月1日至xx年10月31日）、维普网（1989年1月1日至xx年10月31日）、万方数据库（1900年1月1日至xx年6月31日）、中国生物医学文献数据库（1979年I月1日至xx年10月31日）。 检索关键词为桂枝芍药知母汤。 检索外文数据库Pubmed,Medline,Embace,时间截至xx年,检索式为*（GuiZhi-ShaoYaoZhiMu Decoction）AND rheumatoidarthritis或（GuiZhiShaoYao ZhiMuDecoction）AND rheumatoidarthritis在上述数据库不能获取的文章，则通过天津中医药大学图书馆过刊资料库手工检索。 1.3资料提取下载文献题录且剔重后，阅读标题和摘要进行分类（必要时查阅全文），分类后进一步纳排，仔细阅读全文后排除不符合纳入标准的文献。 而后对纳入的结果交由第2位评价者（陆艾阳子）进行核对，对有分歧且难以确定的文献交由第3位评价者（宋俊生）决定其是否纳入。 1.4评价方法采用Cochrane风险偏倚评估工具切对纳入试验的偏倚风险进行低风险、不确定风险和高风险的评价，包括选择偏倚、分配隐藏、盲法的实施、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚及其他偏倚7个方面。 在评价过程中两位评价者（刘玉焕、陆艾阳子）分别对纳入的试验进行偏倚风险评估，然后交叉核对评估结果，对有分歧而难以确定风险等级的试验由第3位评价者（宋俊生）决定。 1.5统计学方法1.5.1异质性检验检验选择比较敏感的F统计量。 根据F统计量的数值确定研究的等级，大于25%小于50%时提示低度异质性；大于50%小于75%时提示中度异质性，大于75%时提示高度异质性。 如果异质性较小，则选用固定效应模型，如果异质性较大，则选择随机效应模型。 但需要通过敏感性分析找到异质性依据以消除影响。 1.5.2Meta分析采用Cochrane协作网提供的Rev Man5.3软件进行分析。 因选用的指标临床总有效率为二分类变量，故本研究采用相对危险度（relative risk,RR）进行分析，效应量用95%CI表示，若P0.05则为差异有统计学意义。 2结果2.1检索结果检索中国知网、维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库Pubmed,Medline,Embace7个数据库获得2644条题录，经NoteExpress自动剃重后获得题录1592条，而后按试验研究、临床研究、个案研究、理论研究、其他5个方面进行分类，分类过程中手动剔重后获得1584条，然后单独对临床研究根据纳排标准进行筛选，最终纳入9项试验，共779例患者。 具体文献筛选流程见图1。 2.2纳入研究的基本特征见表1。 2.3纳入文献质量评价结果见图2,图3。 可见纳入的9篇文献在分配隐藏、参与者盲法和评价者盲法普遍存在高风险偏倚，在不完整数据报道、选择性报道和其他偏倚方面存在的偏倚风险较低，在随机序列的生成方面由于文献未明确说明，故存在不明确的偏倚风险。 2.4异质性检验经检验异质性（P0.00001）,F=36%,说明存在轻度异质性。 2.5临床总有效率的Meta分析运用RevMan5.3对纳入的9项试验进行Meta分析，结果提示“桂枝芍药知母汤加减对抗甲氨蝶吟”在临床总有效率方面的差异有统计学意义（RR=1.22,中国中医急症2019年7月第28卷第7期JETCM.Jul.2019.Vol.28,No.7-1145-屮黯當224?2xxS昂苹20二-怕叫祈222預粛彩25嵌W2S3紳桶225ssw2S9骡蛊2S5Biindmg ofparticipants andpersonnel(performance bias)Blinding ofouta assessment(detection bias)inplete outedata(attrition bias)Seledlve reporting(reporting bias)Other bias图3偏倚汇总分析桂枝桂枝冇冇55知知3汤汤甲Rfe*R?tioStwJvoi SutMirOUDEvents TotalFwnts TotalWeiglit于腳20U56602740117%136|100,171srffixx3035243291%1?000145张张单单科科xx2428152854%160|110,2331爭爭方方Uxx55602740117%136U08.1711孚桂孚桂連連xx43443244115%134II12.1621砒2532630243097%1171095.143虑草虑草25931j42028?9%I20|099.165衣衣军军xx5056*256152%119100.1423*福福xx46645470187%093076.1U141138100.0%1J211.13.1.32|Toial events362265Heterogeneity Ch?=12.41.df=8(P=Q.13),P=36%Test foroverall effectZ=526(P*000001)RisX RatioM H.FUed.95S C!图4临床总有效率的森林图图1文献筛选流程图表1纳入研究的基本特征2.6发表偏倚分析运用Rev Man5.3生成漏斗图，见图5。 漏斗图未呈对称性分布，提示存在偏倚。 人究纳i.效准疗标线析塞分机法随方年局标结指干佛施例数实验纽m实验组对卿疗程随访不良反应崔广哥xxRCT有A总有敷率tt8xxRCT有C IM张華阳xxRCT B总有解1MF-xxRCT有B总有解马秉敵加15RCT有E总有效率$加15RCT有E总有效率李借卿xxRCT有D总有效率欧阳文军HxxRCT无B总有解于晓矿xxRCT有D总有效率353212周无有303012周无有282812周无未汇报44448周无未汇报647012周无有3428未汇抵有有60402月无未汇根56562月无未汇报60402月无未汇报图5发表偏倚漏斗图注A新药（西药）临床研究指导原则；B中药新药临床研究指导原则；C中医病证诊断疗效标准;D有描述但无具体出处E无具体描述桂枝芍药知母汤加减；甲氨蝶吟Low risk of biasAllocationconcealment(selection Mas)Blinduig ofpartidparris andpersonnel(performance bias)Blindng o(cxilcofne assessment(detecfion bias)Inplele outedata(?rttri6on bias)Selective reportng(reportng bias)Other biasII UnclearriskofbiasRandom sequencegeneration(selection bias)High riskofbias图2偏倚分析95%CI1.13,1.32,PvO.00001）,说明运用中药桂枝芍药知母汤加减治疗类风湿关节炎的疗效明显优于西药甲氨蝶吟。 见图4。 2.7不良反应纳入的试验中有5项试验未标明不良反应，有4项试验中记录了腹胀、腹泻、上腹不适、头痛、恶心、呕吐、皮疹、口腔溃疡、白细胞下降、肝功能损害、呼吸道感染等不良反应，共计44例次。 其中观察组出现11例次，对照组出现33例次。 2.8随访情况仅1项试验进行了随访。 3讨论RA属于中医学“痹证”的范畴，早在黄帝内经*便设有“痹论”专篇，言“风寒湿三气杂至，合而为痹也”。 又云“荣者水谷精气也故循脉上下贯五脏，络六腑。 卫者,水谷之悍气也故循皮肤之中，分肉之间，熏于盲膜，散于胸腹，逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹”。 可见营卫失常和外邪侵袭是患痹证不可或缺的两个条件，结合RA自身的发病-1146-中国中医急症2019年7月第28卷第7期JETCM.Jul.2019,Vol.28,No.7特点，可知本病是由营卫失常，正气不足，卫外不固，风寒湿邪侵袭所致，继而痰瘀阻滞，筋骨肉俱伤，重则波及五脏口。 张仲景在金匮要略?卷上中风历节病脉证并治第五亦强调了营卫不和是痹证发生的内在因素，曰“荣气不通，卫不独行，荣卫俱微，三焦无所御，四属断绝，身体羸瘦，独足肿大,黄汗出，胫冷发热”，并创立了桂枝芍药知母汤，云“诸肢节疼痛，身体旌羸，脚肿如脱，头眩短气，温温欲吐者，桂枝芍药知母汤主之”，其共有9味药组成，方中重用生姜以散风寒之邪，且能和胃止呕，激发中焦阳气，恐祛风散寒湿之力不够，不能直达筋脉骨节，配以桂枝、麻黄，防风，四药合用可逐层深入，直捣穴巢，黄元御云“麻黄苦辛性温，入肺家而行气分，开毛孔而达皮部，善泻卫郁，专发寒邪；桂枝辛甘性温，入肝家而行血分，走经络而达营郁，善解风邪，最调木气，升清阳脱陷降浊阴冲逆，舒筋脉之挛急，利关节之壅阻；防风辛甘入厥阴肝经，用之治历节疼痛，以其燥湿而舒筋脉也”。 赵以德亦曰“此风寒湿痹其荣卫、三焦之病也然湿多则肿，寒多则痛，风多则动，故用桂枝治风、麻黄治寒、白术治湿；防风佐桂，附子佐麻黄”。 桂枝、芍药、甘草、生姜共奏调和营卫之效，白术、防风燥湿以伸脾气，知母苦能清热，寒能养阴，且其性寒滑使水下可消除关节肿胀，如神农本草经所言“知母气味苦、寒，无毒。 主消渴热中，除邪气，肢体浮肿，下水，补不足，益气”。 附子温阳通经，除经脉寒瘀，止关节痹痛。 全方配伍严谨，寒温并用，攻补兼施，通阳而不伤阴，攻邪而不伤正，共奏祛风散寒，调和营卫，健脾燥湿，滋阴清热之效问，实为治疗痹证之良方。 故后世医家多用此方治疗本病，疗效可观。 前期课题组的研究显示桂枝芍药知母汤为治疗RA的优势方剂，亦验证了此方在治疗RA方面有着举足轻重的地位。 且目前已有大量关于桂枝芍药知母汤治疗RA作用机制的实验研究，结果均显示桂枝芍药知母汤和RA的生物学过程和功能均与免疫反应、炎症反应、细胞信号转导、细胞增殖与凋亡相关，但具体机制尚未明确。 由于目前的中医相关临床报道质量水平普遍较低，因此只能通过扩大纳入范围来进行系统评价，将未说明随机方法的试验(严格意义上不能纳入)一并纳入本次研究。 研究显示运用桂枝芍药知母汤治疗RA较单独使用甲氨蝶吟在临床总有效率方面有显著优势，并且出现的不良反应相对较少。 鉴于本次研究的干预措施属于单纯中药组和西药组，又以临床总有效率为研究指标，且诊断标准和疗效标准较明确，故本次研究尚且具有一定的说服力。 但是由于纳入的原始文献质量较低、随机方法不明确、分配隐藏和盲法未应用实施、样本量较小、治疗时间长短不 一、不良反应记录不到位，无定期随访等，故本系统评价的结果需谨慎看待，希望今后能有更多高质量的临床研究来验证桂枝芍药知母汤治疗RA的显著疗效。 参考文献1陈濒珠，钟南山.内科学M.北京人民卫生出版社,xx808-814.2林果为，王吉耀，葛均波.实用内科学M,15版.北京人民卫生出版社,xx:2610-2617.3王永炎，鲁兆麟.中医内科学M.2版.北京人民卫生出版社,xx:791-805.4刘耕陶.当代药理