于晓敏：院内肺炎与抗菌药物合理应用-.ppt

院内肺炎与抗菌药物的合理应用 首都医科大学附属北京朝阳医院北京市呼吸疾病研究所感染和临床微生物科于晓敏曹彬 定义 HAP 院内获得性肺炎 入院后至少48小时发生的肺炎 而且入院时并不处于感染潜伏期 VAP 呼吸机相关性肺炎 气管内插管后至少48至72小时发生的肺炎 HCAP 医疗机构相关性肺炎 透析 伤口护理 住养老院 HAP VAP HCAP MDRs感染比例增加 迟发HAP 5天 有基础病HAPMDRs感染率高 病死率高HAP VAP HCAP多由细菌感染引起 多种致病菌多见GNB多见 绿脓杆菌 不动杆菌 肺炎克雷伯菌 或MRSA 厌氧菌少见MDRs分布 地区差异 医院差异 病人差异 因此当地致病菌流行病学值得重视 流行病学 InfectClinNAm2004 18 939 962 AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 革兰阴性菌总发病率变化不大 是HAP主要病原菌2003年HAP阴性菌占65 9 不动杆菌增长快革兰阴性菌耐药率明显增加耐三代头孢菌素的大肠杆菌 肺炎克雷伯菌增加耐泰能和头孢他定的绿脓杆菌增加耐泰能 头孢他定 阿米卡星的不动杆菌增加 HAP病原菌的变迁 NNIS1996 2003 ClinInfectDis2005 41 848 854 5 多中心 前瞻性调查研究 参加单位 13家大型教学医院研究对象 呼吸科病房和RICU所有确诊HAP研究周期 2008年8月至2010年12月 中国九城市13家大型教学医院HAP临床调查 刘又宁 曹彬 等 中华结核和呼吸杂志2012 35 10 739 746 6 参加单位 7 二 病例入选标准 年龄 18周岁 且符合美国CDC2004年HAP诊断标准的患者均应入选 诊断HAP需同时满足下表中1 2 3 4条 8 三 病例排除标准 入院时已经存在下呼吸道感染 且入院后尚未治愈者 原有肺部基础疾病 且新出现的肺部阴影不能排除为基础病进展所致者 AIDS患者或活动性肺结核患者 正接受临床试验 其数据不允许在本研究中使用的患者 9 HAP发病率 注 部分患者由其他科室或病区转入 未纳入发病率计算 全因病死率为22 3 135 610 91 0 555例 患者发生HAP前90天内用过抗菌药物 10 入选病例性别构成比例 11 入选病例年龄构成比例 12 HAP发病时间 13 发病前的机械通气情况 14 主要临床症状和体征 n 599 15 致病原总体分离情况 599例分离到694株菌 16 142株鲍曼不动杆菌的抗生素敏感性 17 82株铜绿假单胞菌的抗生素敏感性 18 48株肠杆菌科细菌的抗生素敏感性 受试菌株包括为肺炎克雷伯杆菌23株 大肠埃希菌19株 肠杆菌属6株 4株碳青霉烯耐药菌株均为肺炎克雷伯杆菌 19 49株金黄色葡萄球菌的抗生素敏感性 ORSA 20 20 1999 2012年朝阳医院主要耐药的院内感染菌的耐药性变化 21 2012年支气管肺泡灌洗液中铜绿假单胞菌的敏感性 n 32 22 2012年支气管肺泡灌洗液中鲍曼不动杆菌的敏感性 n 35 23 2012年支气管肺泡灌洗液中金黄色葡萄球菌的敏感性 n 21 MRSA 71 4 24 2008 2012年碳氢霉烯类耐药肠杆菌科细菌 n 24 肺炎克雷伯菌18 阴沟肠肝菌1 产气肠肝菌2 大肠埃希菌3 25 复发性VAP危险因素分析 PNEUMATrialGroup 发生VAP后28天 复发率27 复发性VAP的病死率65 72 110 高龄 女性非发酵菌感染 绿脓 不动 MRSA呼吸机依赖 持续发热 肺损伤重 AlainCombes JeanChastre etal CritCareMed2007 35 146 154 26 结论 重视HAP VAP的病原学研究可以不依赖纤支镜技术中国呼吸科 RICU多中心调查HAP主要病原学依次为 鲍曼不动 绿脓杆菌 肠杆菌科菌和MRSA中国HAP主要病原菌耐药率高 HAP的临床诊断Johansoncriteria AnnInternMed1972 77 701 6 必要条件 胸片新出现的浸润影同时满足下列至少一项临床表现 发热白细胞升高脓性分泌物 CPIS Clinicalpneumoniainfectionscore 评分 CPIS评分012气道分泌物无非脓性分泌物脓性分泌物胸片无浸润有浸润 除外CHF和ARDS 体温 oC 36 5and 38 4 38 5and 38 9 39or 36白细胞 mm3 4000and 100001100011000 杆状核 50 PaO2 FiO2 240orARDS 240 无ARDS气道吸出物 1 或没有生长 1 1 并且同革兰染细菌培养色结果一致 PuginJ etal AmRevRespirDis 1991 143 1121 临床诊断和CPIS的诊断价值 金标准 肺组织病理 肺组织细菌培养阳性25例VAP死亡后立即尸解敏感性特异性胸片92 33 1项临床46 77 42 58 胸片 2项临床69 75 CPIS77 42 NeusFabregas etal Thorax1999 54 867 873 LunaCM etal Chest1997 111 676 685 起始经验性抗生素 VAP预后关系 132例临床诊断VAP 临床诊断内24小时接受BAL65BAL 67BAL 全部符合VAP3条临床标准 BAL 比BAL 多两组病死率相同 71 and64 65例BAL 适当抗生素 病死率38 不恰当抗生素 病死率91 p 0 001 经验性抗生素治疗不当与细菌耐药有关 KollefCID2000 31 S131 138 主要的MDR革兰阴性杆菌 产ESBLs肠杆菌科细菌大肠埃希菌克雷伯菌菌属其它菌属耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌 CRE 克雷伯菌属肠杆菌属其它菌属非发酵革兰阴性杆菌假单胞菌属不动杆菌属寡养单胞菌 11 细菌耐药性问题严重全耐药细菌感染无药可用 肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率的上升趋势 鲍曼不动杆菌全耐药率 泛耐药 的上升趋势 来自CHINET全国细菌耐药监测网数据 12 13 36 产ESBL菌株感染的抗菌药物选择 碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 为最有效的药物 用于重症及 或有基础疾病感染患者根据药敏可选用酶抑制剂合剂 头霉素 阿米卡星 环丙沙星等ESBLs阳性菌不选用任何青霉素类 头孢菌素类及氨曲南 是否可选用头孢他啶及第四代头孢菌素目前有争议 37 问题头孢菌素是否可用于体外试验显示敏感的产ESBL细菌感染 争论仍在进行中至少 中重度感染不适用轻中度感染如尿路感染是否适用 有认为可以可能 内酰胺类酶抑制剂合剂较头孢菌素更为合适 38 XDR PDR肠杆菌科细菌的抗菌治疗 多黏菌素 国内无供应 替加环素 常需合用 头孢他啶 头孢吡肟 克拉维酸 对KPC有一定的抑制作用 氨曲南 阿米卡星 产金属酶包括NDM 1部分菌株仍对此2药敏感 39 选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间 应对MDR挑战 在现有药物的基础上 制定更有效的治疗方案 40 指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎 ATS IDSA AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗 2005年ATS指南推荐联合治疗方案 41 铜绿假单胞菌 亚胺培南 氨基糖苷类 亚胺培南与阿米卡星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 亚胺培南与异帕米星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌 对受试药物均耐药 的体外研究 评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 FICIs FICIs 联合时甲药的MIC 甲药的MIC 联合时乙药的MIC 乙药的MICFICIs 0 5协同作用 0 5 FICIs 1 0部分协同作用 1 0 FICIs 4 0无关作用 4 0 FICIs拮抗作用MIC50 90 亚胺培南64 128mg L 阿米卡星64 512mg L 异帕米星32 1024mg L SongWetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2003 21 8 12 42 PDR鲍曼不动杆菌 亚胺培南与舒巴坦联合 对25株MDR或泛耐药 PDR 鲍曼不动杆菌的体外研究显示 亚胺培南与头孢哌酮 舒巴坦的协同作用最好 头孢哌酮 舒巴坦 多西环素 利福平 奈替米星 莫西沙星 百分比 亚胺培南 1 KiratisinPetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2010 36 243 246 FICIs 部分抑菌浓度指数之和 联合时甲药的MIC 甲药的MIC 联合时乙药的MIC 乙药的MIC文献中FICIs的判断 FICIs 0 5协同作用 0 5 FICIs 4 0相加作用 4 0 FICIs拮抗作用国内FICIs的判断 FICIs 0 5协同作用 0 5 FICIs 1 0相加作用 1 0 FICIs 2 0无关作用 2 0 FICIs拮抗作用 43 病死率 OR 0 58P 0 496 OR 0 27P 0 204 OR 0 23P 0 012 含碳青霉烯类 含氨苄西林 舒巴坦 碳青霉烯类 氨苄西林 舒巴坦 是 n 12 是 n 5 是 n 26 否 n 29 否 n 24 否 n 17 KuoLCetal ClinMicrobiolInfect2007 13 196 198 亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率 一项对2003 2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析 44 HsuehPR etal Unpublisheddata 鲍曼不动杆菌 亚胺培南 多粘菌素 时间 小时 菌落计数 LogCFU mL MIC 亚胺培南 I 64 g mL 多粘菌素 C 2 0 g mL 亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应 45 EmanueleDurante Mangoni etal ClinInfectDis 2013 57 3 349 358 XDR鲍曼不动杆菌 多粘菌素 利福平vs多粘菌素 亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应 多中心 平行 随机对照临床研究意大利5家ICU 210例XDR鲍曼不动杆菌感染单药治疗组 colistin 2MUevery8hoursintravenously 联合治疗组 colistin 2MUevery8hours rifampicin600mgevery12hoursintravenously结果 90例死亡 43 30天病死率 两组无差别 p 0 95 病原学清除率 联合治疗组高于单药组 p 0 034 46 CarmenPe aetal ClinInfectDis 2013 57 2 208 216 绿脓杆菌血症 单药vs联合 亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应 西班牙 SpanishNetworkforResearchinInfectiousDiseases REIPI 593例绿脓感染菌血症 回顾性调查结果 30天病死率 30 与联合治疗组比较 充分的单药治疗 经验性单药治疗 单药目标治疗 并没有增加病死率AESD hazardratio AHR 1 17 95 CI 70 1 96 P 54 ADSD AHR 1 34 95 CI 73 2 47 P 35 47 产KPC酶的肺炎克雷伯菌血症 联合治疗效果好 P 0 01 In3ptstheinfectingorganismwasresistanttoadministeredagent CLSI2009 In5ptstheinfectingorganismwasresistanttocarbapenems CLSI2009 Qureshietal AntimicrobAgentsChemother2012 56 2108 2113 48 TumbarelloMetal ClinInfectDis 2012 55 943 950 49 选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间 应对MDR挑战 在现有药物的基础上 制定更有效的治疗方案 50 治疗细菌感染时 除根据患者感染部位 感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外 应参考药物重要的PK PD参数制定给药方案 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 73 75 研究显示 当 内酰胺类药物T MIC的时间达给药间期的40 50 时 预期可达85 以上的临床疗效当T MIC的时间达给药间期的60 70 时 则预期可获得最佳细菌学疗效 延长T MIC的时间可达到最佳疗效 时间依赖性药物 延长T MIC的时间可达到最佳疗效 51 亚胺培南1g2h输注平均血浆浓度较高 给药1h后 亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血浆浓度 平均血浆浓度 mg L 时间 h 亚胺培南0 5g0 5h输注 亚胺培南1g2h输注 亚胺培南0 5g2h输注 JaruraTanasirikulSeTal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560