H型高血压与心脑血管疾病(神内).ppt

高同型半胱氨酸血症危害与防治探讨系列之 H型高血压研究进展汇报 深圳大学生物医药研究所奥萨医药研究院王伟博士 奥萨医药研究团队 承担十七项国际科研项目科研经费六千多万美元获得NIH资助最多的华裔科学家哈佛大学获得最多资助项目的科学家 在 新英格兰医学杂志 和 柳叶刀 发表SCI论文230篇2007年全球最有影响3篇医学文献推荐 必读 影响因子超过800分被引用次数超过8000次 2008欧洲脑卒中防治指南 史上第一次引用中国人的研究2008年9月中国第一个2万例的大型RCT研究启动10多万病例16年跟踪研究全球最有影响力Hcy研究中心 Science 2001年 美国千名医学家网站 NOTES Estimatesareage adjusted Startingwith1999data causesofdeathwerecodedaccordingtoICD 10 SOURCE CDC NCHS NationalVitalStatisticsSystem Chartbook Health UnitedStates 2008 MortalityforCHDandStroke Stroke 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2005 Year 10 000 100 10 Mortality 1 100 000 logscale Heartdisease 1985 1990 1995 2000 2005 Year 150 100 0 Mortality 1 100000 50 USA LishengLiu CardiovasculardiseasesinChina Biochem CellBiol 85 157 163 2007 Stroke CHD 138 54 211 1 47 China 211 138 54 2008公布的全国第三次死因调查卒中是我国人口的首位死亡原因 全因死亡 ZhuChen TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath MinistryofHealth People sRepublicofChina PekingUnionMedicalUniversityPress2008 在中国脑卒中是心血管病死因的第一位 远高于冠心病 5 150万监测人群1991 1995年心血管病死因构成 中国医药报2002 12 03 男性 女性 45 41 15 15 0 10 20 30 40 50 占全部死因比例 中国MONICA研究 脑卒中冠心病 心血管死亡 CC CT TT 中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布 北京 上海 南京 西安 沈阳 哈尔滨 我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率 6050403020100 我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一 24 5 50 4 25 1 MTHFRC677T基因型与同型半胱氨酸 Hcy 水平 Huoetal 2009 paperunderreview 高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC CT基因型高一倍 Lancet2005 365 224 32 荟萃分析表明 MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关 OR 1 26 95 CI 1 14 1 40 我国研究荟萃分析同样表明 MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关 OR 1 50 95 CI 1 23 1 84 CerebrovascDis2008 26 48 62 MTHFR基因C677T多态性与高血压在发生脑卒中事件风险的协同作用 Hcy水平 20 mol L组 HuoYetal 2009 paperunderreview 高血压 TT基因型 设计 巢式病例对照研究人群对象 39165成年人 中国安庆社区随访时间 平均6 2年病例组定义 随访期间新发心脑血管事件患者对照组定义 年龄 性别和入组时间相配比 无心脑血管事件的患者 H型高血压 我国卒中防治新策略 中国高血压75 是H型高血压 伴有HCY升高的高血压 以脑卒中为主要临床终点欧美地区主要是C型高血压 伴有胆固醇升高的高血压 以冠心病为主要临床终点 FightStrokeandHeartAttack 国际 国内学术会议热点 2008年11月柳叶刀亚洲卒中论坛首次提出2009年6月捷克第7届国际同型半胱氨酸大会2009年10月 长城会刘力生 高润霖 胡大一 霍勇教授联袂主持H型高血压专场2009年11月国际心血管论坛牛津大学Clack教授2009年10月11届国际高血压大会20104月岭南会10余次大会主题报告王陇德院士 胡大一 霍勇 孙宁玲 林金秀教授等国际心脏病大会WCC广泛关注与认可 主席Pekaa 前主席ShahryarAHA主席ClydeHope2PIYueself教授国际高血压及相关疾病大会刘力生主席霍勇教授8次主题发言 中央电视台新闻联播 整点新闻16次人民日报 光明日报 健康报等报道40次 通栏 专题报道9次 大众媒体的热点 心血管主要危险因素相对危险度比较 五高 心脑血管相对危险度比较 1 JAMA 1997 277 1775 17812 DiabetesCare1999 22 2 233 240 3 Epidemiology 1999 10 4 391 不同危险因素对疾病的影响 BMJ2003 326 1419 CC CT TT 中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布 北京 上海 南京 西安 沈阳 哈尔滨 我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率 6050403020100 我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一 24 5 50 4 25 1 MTHFRC677T基因型与同型半胱氨酸 Hcy 水平 Huoetal 2009 paperunderreview 高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC CT基因型高一倍 Lancet2005 365 224 32 荟萃分析表明 MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关 OR 1 26 95 CI 1 14 1 40 我国研究荟萃分析同样表明 MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关 OR 1 50 95 CI 1 23 1 84 CerebrovascDis2008 26 48 62 MTHFR基因C677T多态性与高血压在发生脑卒中事件风险的协同作用 Hcy水平 20 mol L组 HuoYetal 2009 paperunderreview 高血压 TT基因型 设计 巢式病例对照研究人群对象 39165成年人 中国安庆社区随访时间 平均6 2年病例组定义 随访期间新发心脑血管事件患者对照组定义 年龄 性别和入组时间相配比 无心脑血管事件的患者 AsianPacificRegionStroke 2002 127 6 105 9 97 3 72 6 68 4 65 5 57 0 56 3 43 2 42 4 41 0 39 9 31 0 0 20 40 60 80 100 120 140 China Japan SouthKorea Vietnam Myanmar Laos Indonesia USA Cambodia Malaysia Singapore Thailand Philippines Incidenceper100 000 AtlasofHeartDiseaseandStroke MacKayJ MensahG 2004 Geneva WHOFigures notadjustedforage 心脑血管危险因素的中美比较 1 Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE 2和依叶注册临床试验 2 NEnglJMed2006 354 3 JAMA 2003 289 2363 2369 4 北京大学学报 医学版 2007 39 614 618 1993年 2008年 脑卒中达280万 我国脑卒中的发病率持续攀升 8 7 年 2008国际 卒中 杂志上发表的中国 MONICA 北京调查结果 LishengLiu CardiovasculardiseasesinChina Biochem CellBiol 85 157 163 2007 1993年 2008年 脑卒中达280万 我国脑卒中的发病率持续攀升 8 7 年 2008国际 卒中 杂志上发表的中国 MONICA 北京调查结果 NOTES Estimatesareage adjusted Startingwith1999data causesofdeathwerecodedaccordingtoICD 10 SOURCE CDC NCHS NationalVitalStatisticsSystem Chartbook Health UnitedStates 2008 MortalityforCHDandStroke Stroke 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2005 Year 10 000 100 10 Mortality 1 100 000 logscale Heartdisease 1985 1990 1995 2000 2005 Year 150 100 0 Mortality 1 100000 50 USA LishengLiu CardiovasculardiseasesinChina Biochem CellBiol 85 157 163 2007 Stroke CHD 138 54 211 1 47 China 211 138 54 依叶注册临床研究 霍勇 葛俊波等 AmJClinNutr2001 73 613 21 DiabetesCare 2001 24 8 1403 1410 传统降压药升高血浆Hcy基线水平 Framingham 1960例 降压治疗 3年 thcy升高11 23 卡马西平 苯妥英钠 甲氨蝶呤 二甲双胍等药物也会升高Hcy 血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率 JANA 2004 7 11 24 Hcy研究回顾 荟萃研究表明 Hcy每升高5 mol L脑卒中的风险升高59 缺血性心脏病的风险增加32 Hcy每降低3 mol L脑卒中的发病风险会降低24 缺血性心脏病的发病风险降低16 心脑血管疾病 Hcy BMJ 2002 325 1202 1206 降压治疗的主要目标 减少脑卒中收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg脑卒中降低36 冠心病降低3 中国高血压防治指南2005版 Hcy水平对心脑血管事件影响 降Hcy与降压对心脑血管事件影响比较 hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素 J Clin Intem Med October2009 Vol 29 No10P666 668 1823例初发卒中 4 5年随访校正年龄 性别 吸烟 饮酒等传统危险因素高hcy显著增加初发脑卒中患者心脑血管事件再发风险54 高hcy显著增加初发脑卒中患者脑卒中复发风险74 亚型分析 初发脑梗塞组 初发脑出血组中 高同型半胱氨酸水平与4 5年内的心脑血管事件再发风险均显著相关 hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素 J Clin Intem Med October2009 Vol 29 No10P666 668 Hcy是脑卒中的唯一独立危险因素 Recentstudyshownthat elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke Volume17 Issue4 Pages165 168 July2008 JStrokeCerebrovascDis2008 17 165 168 Hcy是动脉粥样硬化血管病变的独立危险因素 1 6 包括冠心病 卒中 周围血管疾病 1NEnglJMed 1991 32 114921155 2Lancet 1995 346 139521398 3Lancet 1999 354 4072413 4美国缺血性卒中与TIA防治指南 2006 5 欧洲卒中防治指南 2008 6 中国卒中二级预防指南 2010 蛋氨酸循环的中间代谢产物1931年Vigneaud膀胱结石60年代 McCully高胱氨酸尿症心梗 中风 严重AS70年代 动物模型证实血管损害80年代 Wilken流行病学调查心血管独立危险因素90年代 欧洲19中心 HCY与血管性疾病 协作研究证实2004年Boushey27研究荟萃分析证实独立危险因素 2006年 AHA动脉粥样硬化 脑卒中 TIA独立危险因素2008年 欧洲卒中指南2010年中国卒中二级预防指南 JANA 2004 7 11 24 Hcy研究回顾 心血管主要危险因素相对危险度比较 五高 心脑血管相对危险度比较 1 JAMA 1997 277 1775 17812 DiabetesCare1999 22 2 233 240 3 Epidemiology 1999 10 4 391 血栓调节素下调 纤溶活性降低 凝血活性升高 HCY 目前已证实Hcy可能的病理作用主要包括 1 损伤血管内皮细胞2 促进血管平滑肌细胞增殖3 促使载脂蛋白在血管壁堆积还有影响纤溶蛋白活性等4种假说 Hcy研究回顾 Stroke 2004 35 345 347 Hcy导致血管硬化过程示意图 Hcy研究回顾 血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率 JANA 2004 7 11 24 Hcy研究回顾 血浆hcy水平与脑卒中等心血管事件有密切联系 中国39165例15年跟踪hcy流行病学研究 Hcy水平 发生概率 心血管事件 脑血管事件 心血管事件死亡 脑血管事件死亡 Hcy研究回顾 荟萃研究表明 Hcy每升高5 mol L脑卒中的风险升高59 缺血性心脏病的风险增加32 Hcy每降低3 mol L脑卒中的发病风险会降低24 缺血性心脏病的发病风险降低16 心脑血管疾病 Hcy BMJ 2002 325 1202 1206 降压治疗的主要目标 减少脑卒中收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg脑卒中降低36 冠心病降低3 中国高血压防治指南2005版 Hcy水平对心脑血管事件影响 高血压与高Hcy有协同危害 JAMA 1997 277 1775 1781 H型高血压心脑血管事件风险剧增28倍 中国H型高血压发生率 AHA 血浆thcy 10umol L BeijingDaXueXueBao2007 39 614 8 areasonableapproachistodeterminelevelsoffastinghomocysteinein high riskpatients i e inthosewithstrongfamilyhistoryforprematureatherosclerosisorwitharterialocclusivediseases particularlyintheabsenceofotherriskfactors aswellasinmembersoftheirfamilies StatementfromAmericanHeartAssociation 小结 HCY危害很严重 是卒中发生和复发的独立危险因素Hcy与高血压有协同危害H型高血压占75 Recentstudyshownthat elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke Stroke09July 2008Pages917 1036 August28 2002 Positiveresultsfromthefirstlargeinterventionstudyofhomocysteine loweringtherapy JAMAAugust28 2002 Vol288 No 8 Hcy检测方法 HPLC法荧光偏振免疫检测 FPIA 法酶转换免疫测定法毛细电泳法生化法指血快速测定仪器美国75 的内科医师已将hcy作为常规检测 二 Hcy的检测 二 Hcy的检测 诊断参考 WHOICD11增补版 AHA2006卒中防治指南高同型半胱氨酸血症诊断标准 空腹血浆HCY 10 mol L 依叶全球唯一获准治疗hcy升高的药物 依叶四周即可有效降低血浆Hcy水平 BeijingDaXueXueBao2007 39 614 8 三 hHcy治疗与依叶 叶酸与依那普利组合的Hcy最佳治疗剂量 0 8mg d ArchInternMed 2001 161 695 700 三 hHcy治疗 长期服用大剂量叶酸 影响锌代谢 VB12缺乏合并降压药作为疗效指示 提高依从性 依那普利提高Hcy治疗依从性 协同作用安全上市时间久处方量最大循症医学研究最多广泛有任何并发症的H型高血压患者都适用联用方便H型高血压患者联用任何其它药物 JAMA May7 2008 Vol299 No 172027 叶酸与ACEI合并使用时 协同降低事件效应明显 三 hHcy治疗 JNC7 不同药物的强制适应症 三 hHcy治疗 依叶无论伴有任何并发症的H型高血压患者都可适用 BarronHV Amidon TM OptionsinantihypertensivedrugtherapyHelpinchoosingfromamongthemanyagents PostgradMed 1996 100 4 89 94 高血压单药治疗有效率 ESH ESC2007联合用药六边型指南 依叶方便H型高血压患者联用任何其它降压药物 三 hHcy治疗 主要降压药物历史累计销售金额对比 IMS2006年数据 依叶 安全 有效最重要处方量最大临床验证最多金标准药物依那普利是国家基本药目录的药物到目前为止仍是美国医生推荐使用量最高的降压药物世界卫生组织推荐的两个降压药之一 三 hHcy治疗 依叶 安全 有效最重要处方量最大临床验证最多金标准药物 三 hHcy治疗 主要药物半衰期对比 FDA官方网站说明书 各指南一致推荐一线降压药欧洲ESH2007共识 三 hHcy治疗 中国ACEI专家共识 表1常用ACEI的药理学特性 依叶的临床应用 一 适应症H型高血压 伴有同型半胱氨酸升高的原发性高血压 适用人群 检测hcy高于10umol l的高血压患者经验用药 伴有卒中家族史 糖尿病 癫痫 吸烟 CKD DM DN患者 尤其是男性患者伴有各种并发症的高血压均可使用 依叶的临床应用 二 用法用量口服 每日半片 1片终身服用血压控制不理想者与其他降压药物联用可和所有的降压药物联用 首选噻嗪类利尿剂 CCB 依叶的临床应用 三 疗效与检测疗效 一般4周即有显著效果 4个月后较稳定与hcy基线水平有关建议4个月检测一次 依叶的临床应用 四 不良反应与处理这个剂量的叶酸非常安全 孕妇都可以服用依那普利是全球处方量最大安全性与询证医学证据最多的降压药主要有干咳副作用反应轻微