基因检测在Alport遗传性肾炎中的应用.ppt

基因检测在Alport综合征中的应用 目录 01 Alport综合征简介 疾病概述 是儿童最常见遗传性进行性肾炎临床上主要包括肾脏疾病 听力损失 眼部异常Alport综合症又名眼 耳 肾综合征 家族性肾炎在美国Alport综合征基因突变发生频率大约为1 5000或1 10000 我国尚未统计Alport占儿童慢性肾功能衰竭患者1 8 3 疾病分型 临床表现 1 不同遗传性Alport综合征的血尿有什么区别 X连锁显性遗传性 男性患者100 持续性镜下血尿 约67 的Alport综合征男性患者有发作性肉眼可见的血尿 女患者90 以上有镜下血尿 少数女性患者出现肉眼可见的血尿 几乎所有常染色体隐性遗传性型的患者 不论男性还是女性 均表现血尿 而常染色体隐性遗传型的杂合子亲属 大约50 60 至少80 出现血尿 2 不同遗传性的Alport综合征在听力障碍有什么区别 X连锁型Alport综合征中男性发生感音神经性耳聋较女性多见 而且发生的年龄较女性早 而常染色体隐性遗传型Alport综合征约2 3的患者于20岁前即表现出感音神经性耳聋 表型差异 3 不同遗传型Alport综合征的预后如何 X连锁型男性患者肾脏预后极差 通常从肾功能开始异常至肾衰竭大约5 10年 女性患者预后相对较好 部分女性患者也会出现肾衰竭 至40岁大约12 60岁以上大约30 40 的患者出现肾衰竭 总体来说 X连锁型Alport综合征女性患者临床表现较男性患者症状轻且差异很大 常染色体隐性遗传型的患者于青春期出现肾衰间竭 30岁前几乎所有患者均出现肾衰竭 常染色体显性遗传型的患者临床表现相对轻些 4 X连锁显性遗传型Alport综合征女性有什么特殊之处 女性X连锁显性遗传Alport综合征患者 可以作为患儿肾移植的供者 但不应该为首选 而且必须没有肉眼血尿 没有大量蛋白尿 没有听力异常 没有肾功能异常 表型差异 发病机制 肾小球是血液过滤器 它可以过滤血液中的一些水分和废物 产生尿液 过滤膜包括3部分 内层为内皮细胞 外层为上皮细胞 也称足细胞 中间为基底膜GBM 基底膜可以作为细胞附着的支架 维持细胞群正常的结构形态 同时 基底膜与邻近细胞相互作用 影响细胞的增殖 分化 黏附 迁移及分子滤过等 IV型胶原蛋白由足细胞产生 是成熟肾小球基底膜的主要成分 型胶原分子 型胶原网 蛋白链 Alport是由于编码IV胶原 链的基因突变而产生的疾病 在未发育成熟的肾单位广泛表达 在肾成熟过程被 3 4 5取代 在肾小球基底膜 远端肾小管基底膜 眼 耳蜗基底膜中表达 在肾脏的包曼囊壁和集合管基底膜表达 基因COL4A1 COL4A6 Alport 肾脏 1 3 4 5不能取代 1 2 1 改变正常的基质受体和细胞骨架 阻止肾脏适当地过滤血液从而导致血液和蛋白质进入尿液 刺激炎症因子的产生 2 影响肾小球周围的血管血压 刺激内皮细胞分泌内皮素 进而激活肾小球系膜细胞 同时降低渗透屏障作用 IV型胶原蛋白也是内耳结构的重要组成部分 特别是Corti器官 其功能是将声波转化为脑的神经冲动 IV型胶原的变化常常导致内耳功能异常 导致听力损失 在眼睛中 这种蛋白质对于保持晶状体的形状和视网膜的正常颜色是重要的 IV型胶原蛋白的异常会导致晶状体畸形和视网膜异常色素沉着 水 1 无明显症状 2 出现血尿 4 肾小球硬化 3 蛋白尿 纤维化 发病历程 诊断标准 血尿或慢性肾衰家族史肾活检 电镜检查有典型病变进行性感音神经性耳聋眼部病变 符合四项中的三项便可诊断为Alport综合征便可诊断为Alport综合征 四项诊断标准 新的检测方法 北京大学第一医院首先在国内开展皮肤活检技术 用免疫荧光染色分析 胶原a链 整个过程操作简单 创伤小 花费少而更有效 基因突变分析 对无症状的携带者 产前筛查 鉴别诊断等具有意义 鉴别诊断 Alport综合征 薄基底膜肾病 1 Alport患者肾小球基膜不规则增厚与变薄交替存在 致密层撕裂 2 肾组织冰冻切片染色 显示 3 4 5缺失 或呈间断分布 而薄基底膜肾病则显示分布正常 肾小球肾炎 如IgA肾病 系统性红斑狼疮 局灶节段肾小球硬化或微小病变型肾病1 合并眼睛或耳朵等其他肾外表现2 肾活检 基因检测 治疗 02 Alport遗传与基因检测 Alport相关基因突变类型 复合杂合 肾衰竭出现年龄 2个大突变 1个大突变 普通错义突变 突变类型与病情等级 COL4A5 嵌合突变 c 3998 2A4T57 1 c 2147 2A4G31 3 c 1912G4A60 9 c 4787G4T20 6 通过二代测序 a c的COL4A5基因突变频率 50 表现血尿和中等程度的蛋白尿 而b d的突变频率 50 则无明显的临床症状或仅为血尿 突变频率会影响疾病的严重程度 COL4A4 UTR区 1先证者 Alport综合征 1 2 孤立性血尿 由于COL4A3或COL4A4基因杂合突变 会有部分 3 4链构成正常的 性胶原分子 所以临床表现出温和的症状 说明是致病位点 推测可能不同于普通的隐性遗传 比如苯丙酮尿症 基因检测的意义 1 Alport综合征表型差异很大 误诊 误治率较高 基因筛查可以辅助临床的诊断 2 相较于传统的肾穿等检测手段 创伤小 操作简单 精准度高 3 可以提供确切的遗传学信息 不但服务于遗传咨询 也是目前唯一确定无症状的突变携带者的方法 并使X连锁型Alport综合征的产前诊断成为可能 4 通过NGS对非典型遗传的病例鉴别是至关重要的 比如发现新的遗传方式 可以重新考虑家族的复发风险 并为Alport遗传和产前咨询的管理提供了新视角 遗传咨询 1 不同遗传方式的Alport综合征 下一代患病概率如何 X连锁的显性遗传 是本病主要的遗传方式 遗传与性别有关 母病传子也传女 父病传女不传子 男性较女性患者病情严重 常染色体隐性遗传型 患儿双亲不发病 但均为携带者 1 4发病 男女发病机会相等 常染色体显性遗传型 患儿双亲之一也是患者 患儿同胞