积极控制LDLC减少糖尿病患者大血管事PPT课件.pptx

积极控制LDL C 减少糖尿病患者大血管事件 PROVEIT CannonCP etal NEnglJMed 2004 350 15 1495 1504 GREACE CurrMedResOpin2002 18220 228 TNTNEnglJMed 2005 352 14 1425 35 SPARCL AmarencoP etal NEnglJMed 2006 355549 559 CARDS ColhounHMetal Lancet 2004 364685 696 ASCOT LLA Lancet 2003 361 9364 1149 58 1 6 2020 3 20 1 目录 LDL C是糖尿病患者大血管病变主要危险因素 开启糖尿病伴高胆固醇血症患者以LDL C为中心的他汀管理 降低大血管风险 立普妥 20mg 糖尿病伴高胆固醇血症患者ASCVD预防的一线降脂推荐 1 2 3 2020 3 20 2 大血管并发症是糖尿病患者的主要死亡原因 大庆研究 糖尿病患者的死亡约一半归因于CVD 23 1 死因是卒中 25 4 死因是冠心病 AnY etal DiabetesCare 2015Jul 38 7 1365 71 外周动脉疾病 2020 3 20 3 糖尿病大血管病变的潜在危险因素 胰岛素活性缺陷 高血糖 传统危险因素 血脂异常 高血压 凝血 糖尿病特定危险因素 糖基化终产物 活性氧簇 基质蛋白产物改变 内皮 平滑肌细胞 巨噬细胞改变 脂代谢异常是糖尿病患者大血管病变的重要危险因素 GoldbergIJ J Clin Invest 2004 114 613 5 糖尿病大血管病变的潜在危险因素 2020 3 20 4 大血管损害必备要素 LDL C 炎症加重 脂质核心增大SMC和纤维组织减少不稳定斑块形成 发生破裂斑块破裂导致斑块内物质溢出和急性血栓形成 不稳定斑块 破裂后斑块 发展 内膜增厚 粥样瘤形成 正常动脉 内皮功能紊乱 内皮功能减退LDL进入动脉壁LDL被氧化单核细胞浸润 LDL进入动脉壁 被氧化 内皮功能紊乱持续存在泡沫细胞形成SMC迁移 合成纤维组织血管壁炎症 脂质核心形成 并发症 泡沫细胞 脂质条纹 中期损伤 粥样硬化 纤维斑块 复合性病变 破裂 发生 LibbyP Circulation 2001 104 365 372 RaderDJ etal Nature2008 451 7181 904 913 LDL C是最主要致动脉粥样硬化因素 与大血管病变关系密切 SMC 平滑肌细胞 2020 3 20 5 UKPDS LDL C是糖尿病患者发生冠状动脉疾病的首位危险因素 TurnerRC etal BMJ1998 316 823 828 调整多种危险因素后 危险因素与冠状动脉疾病风险相关性排序 调整多种危险因素后 TG与冠状动脉疾病风险无显著相关性 2020 3 20 6 糖尿病患者特点 LDL更小 GrayRS ArteriosclerThrombVascBiol 1997Nov 17 11 2713 20 LDL体积大小与糖尿病状态和性别的关系 LDL大小 P 0 05 P 0 003 P 0 001 P 0 001 n 826 n 433 n 1316 n 775 n 238 n 746 2020 3 20 7 与一般LDL相比 小而密LDL致动脉粥样硬化作用更强 小而密LDL因为颗粒小 更容易进入动脉壁 小而密LDL对动脉壁的蛋白聚糖亲和性高 内皮下间隙滞留时间延长小而密LDL与LDL受体结合力下降 难以从血浆中清除小而密LDL颗粒缺乏维生素E 易于被氧化 HirayamaS etal ClinChimActa 2012Dec24 414 215 24 致动脉粥样硬化作用增强 2020 3 20 8 小而密LDL C水平与严重冠脉粥样硬化明显相关 ShinjiKobaetal JAtherosclerThromb 2008 15 250 260 P 0 0083 文献P9 第1页 第8页 研究纳入482例冠心病患者 将左主干狭窄超过50 单支或多支血管狭窄超过75 定义为严重冠脉粥样硬化 通过多变量回归分析严重冠脉粥样硬化的决定因素 结果发现小而密LDL C水平与严重冠脉粥样硬化明显相关 P 0 0092 并且不依赖于LDL C水平 比较两组未接受降脂治疗的冠心病患者LDL C 小而密LDL C及大而疏LDL C水平 通过Gensini评分评估冠脉严重程度 左主干狭窄超过50 单支或多支血管狭窄超过75 定义为严重冠脉粥样硬化 2020 3 20 9 2016ESC EAS血脂异常指南 糖尿病伴血脂异常属于ASCVD极高危人群 CatapanoAL etal EurHeartJ 2016Aug27 pii ehw272 Epubaheadofprint 极高危人群 糖尿病合并靶器官损害如蛋白尿 或伴有主要危险因素如吸烟 高血压或血脂异常 2020 3 20 10 目录 LDL C是糖尿病患者大血管病变主要危险因素 开启糖尿病伴高胆固醇血症患者以LDL C为中心的他汀管理 降低大血管风险 立普妥 20mg 糖尿病伴高胆固醇血症患者ASCVD预防的一线降脂推荐 1 2 3 2020 3 20 11 2016CTT荟萃分析 使用他汀后 LDL C每降低1mmol L 主要血管事件风险降低21 2016CTT荟萃分析 入选28随机试验183 419例患者 其中23项研究对比他汀与安慰剂 5项研究对比他汀强化治疗与常规治疗 LancetDiabetesEndocrinol 2016Oct 4 10 829 39 主要心血管事件 风险降低 21 LDL C每降低1mmol L 95 CI0 77 0 81 主要冠脉事件 风险降低 24 95 CI0 73 0 79 95 CI0 80 0 89 卒中风险降低 16 主要心血管事件定义为主要冠脉事件 卒中或冠脉血运重建 主要冠脉事件定义为非致死性心梗或冠心病猝死 P 0 0001 2020 3 20 12 糖尿病指南均推荐 使用他汀以降低糖尿病伴高胆固醇血症患者LDL C及ASCVD事件风险 中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare 2017Jan 40Suppl1 S4 142 2020 3 20 13 不同指南对是否保留LDL C目标值推荐不同 中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 CatapanoAL etal EurHeartJ 2016Aug27 pii ehw272 Epubaheadofprint 中国成人血脂异常防治指南 2016年修订版 中国循环杂志 2016 31 10 937 953 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare 2017Jan 40Suppl1 S4 142 StoneNJ etal JAmCollCardiol 2014Jul1 63 25PtB 2889 934 2020 3 20 14 虽然推荐不同但以LDL C为中心的他汀管理始终是核心 中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 EndocrPract 2017Feb 23 2 207 238 CatapanoAL etal EurHeartJ 2016Aug27 pii ehw272 Epubaheadofprint 中国成人血脂异常防治指南 2016年修订版 中国循环杂志 2016 31 10 937 953 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare 2017Jan 40Suppl1 S4 142 RabarS etal BMJ 2014Jul17 349 g4356 2017ADA糖尿病指南5 2017AACE ACE糖尿病综合管理共识声明2 2013中国2型糖尿病防治指南1 2016ESC EAS血脂指南3 2016中国成人血脂异常防治指南4 2014NICE血脂指南6 无论是否保留目标值 以LDL C为中心的他汀管理是核心 临床医生已经习惯于调脂治疗以达到一个良好的目标1目标值可使个体化治疗更明确2目标值有利于医患沟通 提高患者用药依从性3 基于临床循证 推荐依据风险启动降脂治疗4扩大了他汀使用人群范围 使更多患者开始他汀一级预防5 2020 3 20 15 中国指南 糖尿病患者的血脂管理目标推荐 中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 中国2型糖尿病防治指南 2013 无论基线血脂水平如何 应在生活方式干预的基础上使用他汀 危险因素 早发性心血管疾病家族史 高血压 吸烟 血脂紊乱 蛋白尿 明确ASCVD LDL C 1 8mmol L 无ASCVD 40岁 1个ASCVD危险因素 无ASCVD 40岁 LDL C 2 6mmol L或多个CVD危险因素 LDL C 2 6mmol L 糖尿病 糖尿病 人群 降脂目标 2020 3 20 16 达标小目标 对于不合并ASCVD的糖尿病患者 选择切实可行的目标 从LDL C 2 6mmol L做起 2020 3 20 17 目录 LDL C是糖尿病患者大血管病变主要危险因素 开启糖尿病伴高胆固醇血症患者以LDL C为中心的他汀管理 降低大血管风险 立普妥 20mg 糖尿病伴高胆固醇血症患者ASCVD预防的一线降脂推荐 1 2 3 2020 3 20 18 唯一专门针对糖尿病合并高胆固醇血症患者的他汀临床终点研究 CARDS研究推动众多指南更新 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare 2017Jan 40Suppl1 S4 142 EndocrPract 2017 doi 10 4158 EP161682 CSEurHeartJ 2013Oct 34 39 3035 87 中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 2020 3 20 20 立普妥 被证实显著降低糖尿病伴高胆固醇血症患者的主要心血管事件风险 ColhounHM etal Lancet 2004 364 685 696 主要终点 首次发生主要冠脉事件的时间 主要冠脉事件包括急性冠心病死亡 非致死性心梗 包括无症状型心梗 不稳定性心绞痛 CABG或其它冠脉血管成形术 心脏骤停复苏 脑卒中 CARDS研究由于立普妥 疗效显著提前2年结束 安慰剂 立普妥 立普妥 组治疗前后LDL C均值变化 3 04 2 11mmol L 95 CI 52 17 P 0 001 2020 3 20 21 立普妥 显著降低高血压合并糖尿病伴高胆固醇血症患者主要心血管事件和手术风险 ASCOT LLA糖尿病亚组 ASCOT研究中基线时共有2 532名患者存在糖尿病 对这些合并糖尿病的高血压患者进行分析 SeverPS etal DiabetesCare 2005 28 1151 1157 由于入选患者数较少 效力不足以评估非致死性心梗和致死性冠心病 因此 在ASCOT DM亚组分析中对总心血管事件和手术进行了分析 定义为 心血管死亡 非致死MI 不稳定型心绞痛 慢性稳定型心绞痛 危及生命的心律失常 非致死性心衰 非致死性卒中 PAD 视网膜血管血栓形成 血管重建术 TIA 可逆性缺血性神经功能缺损 立普妥 组治疗前后LDL C均值变化 3 30 2 15mmol L 2020 3 20 22 与10mg对比 阿托伐他汀20mg可使糖尿病伴高胆固醇血症患者LDL C达标率显著提高 C T Changetal TzuChiMedicalJournal25 3 168 174 达标率 一项为期12周的开放性研究 在台湾地区6家医院开展 纳入了157例门诊糖尿病合并高脂血症的患者 随机分为三组 阿托伐他汀10mg 20mg 40mg P 0 001 P 0 001 2020 3 20 23 GREACE糖尿病亚组 立普妥 23 7mg d使LDL C达标率达到93 降低主要血管事件58 LDL C达标 LDL C 100mg dl 2 6mmol L GREACE研究入选1 600例LDL C 100mg dl 2 6mmol L 的稳定性冠心病患者 随接受机严格降脂治疗 立普妥 10 80mg d 平均24mg d或常规治疗 平均随访3年 主要终点 死亡 冠脉死亡率 非致死性心梗 不稳定性心绞痛 充血性心衰 血运重建和卒中GREACE研究糖尿病亚组纳入313例糖尿病患者 161例接受了严格降脂治疗 152例接受了常规治疗 AthyrosVG etal Angiology 2003Nov Dec 54 6 679 90 58 P 0 0001 主要血管事件或死亡 糖尿病合并CHD 立普妥 平均剂量23 7mg d即可使93 的患者达标 严格降脂组各剂量阿托伐他汀使用人群百分比 10mg 5 20mg 81 40mg 10 80mg 4 93 达标 积极降脂组与常规治疗组相比 2020 3 20 24 中国批准剂量范围内 阿托伐他汀是降低LDL C幅度最大的他汀 不同他汀降LDL C幅度1 2 RabarS etal BMJ2014 349 g4356 SaitoY etal Arzneimittelforschung 2002 52 4 251 5 可定 产品说明书 2016年08月30日版 2016CrestorPIrevisedMay2016 来自药品和保健产品监管机构 MHRA 的建议 高剂量 80mg 辛伐他汀增加肌病发生风险 80mg剂量仅考虑用于使用较低剂量未达到治疗目标且预期获益大于风险的重症高胆固醇血症及心血管并发症高风险患者1 40mg瑞舒伐他汀未获CFDA批准 禁用于亚裔人群3 4 2020 3 20 25 以降低LDL C为目标 随着新药物的涌现 是否可替代 是否可联合 AndersonTJ etal CanJCardiol 2016Nov 32 11 1263 1282 StoneNJ etal JAmCollCardiol 2014Jul1 63 25PtB 2889 934 JacobsonTA etal JClinLipidol 2014 8 5 473 88 RabarS etal BMJ 2014Jul17 349 g4356 CatapanoAL etal Atherosclerosis 2016Oct 253 281 344 中国成人血脂异常防治指南 2016年修订版 中国循环杂志 Lloyd JonesDM etal JAmCollCardiol 2016Jul5 68 1 92 125 他汀是国内外指南一致推荐的一线调脂药物1 6 依折麦布为二线降脂药物 仅是最大推荐剂量或最大耐受剂量他汀未能达标时的补充5 7 2020 3 20 26 2017ADA糖尿病指南1 2013美国ACC AHA胆固醇管理指南4 2016AACE ACE糖尿病综合管理共识声明2 2016欧洲ESC EAS血脂异常管理指南5 2016中国成人血脂异常防治指南6 2013中国2型糖尿病防治指南3 他汀一线调脂治疗地位不可撼动 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare 2017Jan 40 Suppl1 S1 132 EndocrPract 2017Feb 23 2 207 238 中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 StoneNJ etal JAmCollCardiol 2014Jul1 63 25PtB 2889 934 CatapanoAL etal Atherosclerosis 2016Oct 253 281 344 中国成人血脂异常防治指南 2016年修订版 中国循环杂志 2016 31 10 937 953 2020 3 20 27 2014英国NICE血脂指南推荐 阿托伐他汀20mg作为糖尿病患者ASCVD预防的一线降脂推荐 2014年英国NICE血脂指南 阿托伐他汀20mg在以下人群被作为一线推荐 在中国可根据患者实际情况酌情考虑使用合适剂量 RabarS etal BMJ 2014Jul17 349 g4356 2020 3 20 28 获益证据不足 长期安全性有待商榷 依折麦布 在降脂治疗中处于二线地位基于以下两点 2020 3 20 29 IMRPOVEIT研究 他汀 依折麦布联合治疗7年 主要终点事件绝对风险降低仅为2 RCT研究 入选18144例ACS住院患者 随机接受辛伐他汀40mg 依折麦布10mg或辛伐他汀40mg治疗 主要终点为心血管死亡 非致死性心梗 不稳定性心绞痛住院 冠脉血运重建 非致死性卒中 平均随访6年 CannonCP etal EnglJMed 2015Jun18 372 25 2387 97 主要终点事件发生率 随机分组后时间 年 辛伐他汀单一治疗 辛伐他汀 依折麦布 HR 0 936P 0 016 平均LDL C 53 7mg dL 平均LDL C 69 5mg dL 32 7 VS34 7 2020 3 20 30 2016欧洲和中国血脂指南 仅在他汀不耐受 不达标时 才考虑胆固醇吸收抑制剂 CatapanoAL etal Atherosclerosis 2016Oct 253 281 344 中国成人血脂异常防治指南 2016年修订版 中国循环杂志 2016 31 10 937 953 2016ESC EAS血脂异常管理指南1 如最大推荐剂量或最大耐受剂量他汀未能达标 可考虑联合使用他汀与胆固醇吸收抑制剂 对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者 可考虑中 低强度他汀与依折麦布联合治疗2 在他汀不耐受的情况下 可考虑用依折麦布或胆酸鳌合剂或这些药物联合使用 2020 3 20 31 FDA 依折麦布临床获益证据不充分 2016年2月16日 FDA因证据不足 且仅有的IMPROVEIT研究中部分数据丢失而驳回了依折麦布 辛伐他汀减少心血管事件的申请 2020 3 20 32 依折麦布说明书 注意肝脏及肌肉安全性 肝脏安全性 依折麦布联合他汀治疗 转氨酶升高发生率三倍于他汀单药治疗 1 3 vs 0 4 与他汀类联用的对照研究中 曾发现血清转氨酶持续性升高 正常值上限3倍 在依折麦布与他汀联合应用时 治疗前应进行肝功能测定 同时参照他汀类的产品说明书 禁忌 禁用于活动性肝病 或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者 益适纯 产品说明书 2014年08月11日版 肌肉安全性 依折麦布引起磷酸肌酸激酶 CPK 大于正常值上限10倍的发生率为0 2 安慰剂发生率为0 1 所有病人在开始依折麦布治疗时 应被告之肌病发生的危险性 并被告之要迅速报告任何不明原因的肌痛 触痛或无力 长期安全性有待商榷 2020 3 20 33 2017国家基本药品目录 依折麦布使用受限 为二线药物 国家基本医疗保险 工伤保险和生育保险药品目录 2017年版 明确指出1 依折麦布 限他汀类药物治疗效果不佳或不耐受患者的二线用药 ESC EAS指南 他汀降脂被证实具有成本经济效益2 2020 3 20 34 总结 LibbyP Circulation 2001 104 365 372GrayRS ArteriosclerThrombVascBiol 1997Nov 17 11 2713 20 HirayamaS etal ClinChimActa 2012Dec24 414 215 24 中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 C T Changetal TzuChiMedicalJournal25 3 168 174 AthyrosVG etal Angiology 2003Nov Dec 54 6 679 90 CatapanoAL etal Atherosclerosis 2016Oct 253 281 344 中国成人血脂异常防治指南 2016年修订版 中国循环杂志 2016 31 10 937 953 LDL C是糖尿病患者ASCVD主要危险因素 糖尿病患者常伴有较高的小而密LDL C水平 具有更高的ASCVD风险1 3权威指南推荐 以LDL C为中心的他汀管理是降低糖尿病伴高胆固醇血症患者ASCVD风险的关键4立普妥 20mg显著提升LDL C达标率 有效降低糖尿病伴高胆固醇血症患者主要心血管事件风险5 6他汀的一线调脂地位不可撼动 依折麦布仅为二线降脂药物 仅是他汀最大推荐剂量或最大耐受剂量仍不达标时的一种补充7 8 2020 3 20 35 立普妥 简明处方 本文件源于 立普妥 药品说明书 2016 9 2 药品信息 商品名 立普妥 通用名 阿托伐他汀钙片 性状 白色椭圆形薄膜衣片 规格 10mg 20mg 40mg 活性成分 阿托伐他汀钙 适应症 高胆固醇血症 原发性高胆固醇血症患者 包括家族性高胆固醇血症 杂合子型 或混合性高脂血症 相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型 患者 如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意 应用本品可治疗其总胆固醇升高 低密度脂蛋白胆固醇升高 载脂蛋白B升高和甘油三酯升高 在纯合子家族性高胆固醇血症患者 阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法合用或单独使用 以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇 冠心病 冠心病或冠心病等危症 如 糖尿病 症状性动脉粥样硬化性疾病等 合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者 本品适用于 降低非致死性心肌梗死的风险 降低致死性和非致死性卒中的风险 降低血管重建术的风险 降低因充血性心力衰竭而住院的风险 降低心绞痛的风险 用法用量 常用的起