抗真菌药物汇总和比较课件.ppt

1 第一个棘白菌素类抗真菌药 循证经验信心 我们应当永远铭记 药物是为人类而生产 不是为追求利润而制造的 只要我们坚守这一信念 利润必将随之而来 1 2 抗真菌治疗的传统选择 缺点 药物 抗菌谱 覆盖念珠菌和曲霉菌等1 肾毒性 其它可能的毒性1 覆盖念珠菌和曲霉菌 隐球菌肾毒性低于传统的两性霉素B1 氟康唑 覆盖念珠菌和隐球菌1 对曲霉菌疗效差可能发生耐药 伊曲康唑 覆盖念珠菌 曲霉菌 隐球菌1 强效抑制细胞色素P4503A4系统 合并用药时可导致严重的心血管事件 严重肾功能不全患者禁用 2有肝炎 肝毒性和耐药发生 氟胞嘧啶 选择毒性1 对念珠菌 隐球菌活性差 耐药出现快1 唑类 核苷类似物 肾毒性1其它可能的毒性急性输液相关不良反应的发生率与传统两性霉素B并无显著差异 多烯类 脂质体两性霉素B 两性霉素B AndrioleVTJAntimicrobChemother1999 44 151 162 Sporanox Itraconazole InjectionPrescribingInformation 2 3 科赛斯 卡泊芬净 突破性的作用机制 细胞核 5 KartsonisNA Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiology InfectiousDiseases April24 27 2002 Milan Italy 1 6 葡聚糖 棘白菌素 抑制葡聚糖合成酶 破坏真菌细胞壁3 真菌细胞壁 真菌细胞膜磷脂双分子层 1 3 D 葡聚糖合成酶卡泊芬净 核苷类似物 1 3 D 葡聚糖 麦角固醇多烯三唑类 3 主要抗真菌药物的抗菌谱 真菌 4 5 科赛斯 卡泊芬净 经验性治疗的临床研究13 于2000年1月至2002年8月在26个国家的116个地点进行了一项前瞻性 双盲研究 在中性粒细胞减少伴发热患者中评价了卡泊芬净与脂质体两性霉素相比作为经验性治疗的疗效和安全性 在研究中 共1111名患者接受治疗 其中1095名纳入改良意向治疗人群 主要疗效终点为总体良好反应 由五个部分组成 如果以下5条标准全部满足则认为治疗成功13 成功治疗基线真菌感染治疗过程中或完成治疗后7天内没有突破性真菌感染生存至完成治疗后7天未因药物相关毒性或无疗效而提前终止治疗在中性粒细胞减少过程中发热消退 体温低于38 C 至少持续48小时 Protocol026 13 NEnglandJMed 351 14 1391 1402 5 6 与脂质体两性霉素B比较的反应率 MITT 13 科赛斯 卡泊芬净 经验性治疗疗效确切13 Protocol026 13 NEnglandJMed 351 14 1391 1402 引自ThomasJ Walshetal 6 7 研究者认为可能 或许 或肯定与药物相关 科赛斯 卡泊芬净 经验性治疗安全性好12 12 NEnglandJMed 351 14 1391 1402 引自ThomasJ Walshetal 肾毒性定义为血清肌酐水平升高一倍 如在纳入研究时肌酐水平已升高 则至少升高1mg dl 88 mol liter 最常报告的输液相关不良反应是发热 寒战 头痛 恶心和呕吐 可能 很可能或明确与所研究治疗相关的事件被认为属于药物相关 Protocol026 7 8 科赛斯 卡泊芬净 对侵袭性曲霉病的临床研究8 Protocol019 8 MaertensJetalClinInfectDis2004 39 1563 1571 一项开放的非对照 多中心临床试验评价了卡泊芬净治疗在侵袭性曲霉病 IA 患者中的疗效和安全性 90名两性霉素B 脂质体两性霉素B或三唑类药物治疗无效或无法耐受这些治疗的侵袭性曲霉病 IA 患者接受卡泊芬净治疗 对83名感染符合侵袭性曲霉病 IA 定义且接受过 1次所研究药物治疗的患者进行疗效评价 8 9 科赛斯 卡泊芬净 对侵袭性曲霉菌感染疗效确切8 8 MaertensJetalClinInfectDis2004 39 1563 1571 Protocol019 在一项开放的非对照 多中心临床试验 n 83 中 9 10 2007年欧洲白血病感染会议 ECIL 1指南推荐 a 对毛霉菌属无抗菌活性 b 在与脂质体AmB的比较中未达到10 的非劣效性界值 因此该适应症未获FDA批准 但可作为曲霉病的一线药物 有效预防突破性IFI c 在接受唑类预防性治疗的患者中对念珠菌的抗菌活性可能有限 d 无 B 或者有 D 肾毒性危险因素 例如基础肾功能不全 同种异体HSCT受者同时服用包括环孢素和他克莫司在内的肾毒性药物 氨基糖甙类抗生素 既往毒性反应史 e 对曲霉菌和其他霉菌无抗菌活性 此适应症未获FDA批准 14 OscarMarchettia etal EJCSUPPLEMENTS5 2007 32 42 ECIL 欧洲白血病感染会议 EuropeanConferenceonInfectionsinLeukaemia HSCT 造血干细胞移植 haematopoieticstemcelltransplant IFI 侵袭性真菌感染 invasivefungalinfections CDC 疾病控制与预防中心 CentersforDiseaseControlandPrevention 引自OscarMarchettia et 10 a大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定 治疗肺部曲霉感染时 治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定 其他需考虑因素包括感染部位 如骨髓炎 免疫抑制程度和疾病严重程度 若可行 免疫缺陷状态的逆转对于侵袭性曲霉病的良好预后至关重要 2008IDSA侵袭性肺曲霉病治疗指南 ClinicalInfectiousDiseases2008 46 327 60 2008IDSA指南中对于怀疑曲霉感染的患者 卡泊芬净等4种药物被推荐用于经验治疗 确诊治疗推荐伏立康唑 2008年以后陆续有新的研究结果发表 显示卡泊芬净对曲霉有较好的体内外活性 11 09指南推荐卡泊芬净治疗念珠菌血症 非中性粒细胞减少患者 大部分患者的一线治疗药物 近期曾接受过唑类药物治疗 中 重度疾病 对唑类或两性霉素B过敏或不能耐受 克柔念珠菌或光滑念珠菌高感染风险负荷剂量70mg 随后50mg d 中性粒细胞减少患者 一线治疗药物负荷剂量70mg 随后50mg d 12 2011ECCMID指南 13 ECCMID 欧洲临床微生物学与感染病大会ESCMID 欧洲临床微生物学和感染病学会EFISG ESCMID真菌感染研究小组 ESCMIDDiagnostic ManagementGuidelineforCandidaDiseases2011 针对ICU 内科及外科 的指南推荐 13 14 1 小时输液4不必事先给予其它药物 以下用药不必调整剂量4 第1天 第1天之后 70mg 天 4 肾功能不全患者轻度肝功能不全患者 Child Pugh评分5到6分 老年人 50mg 天4 科赛斯 卡泊芬净 的成人剂量 处方说明 侵袭性曲霉菌病和中性粒细胞减少的发热患者 食道和 或口咽念珠菌病患者 50mg 天 侵袭性曲霉菌病和中度肝功能不全患者 Child Pugh评分7到9分 推荐首次负荷剂量70mg之后调整剂量到每日35mg 患有食道和 或口咽念珠菌病的和中度肝功能不全的患者 推荐每日剂量为35mg 不用负荷剂量 对严重肝功能不全 Child Pugh评分 9分 的患者没有临床经验 4 Dataonfile MSD 14 15 科赛斯 卡泊芬净 理想的新一类的抗真菌药物 创新的作用机制作用于细胞壁而非细胞膜 无交叉耐药3抗菌谱广有效覆盖念珠菌尤其非白念 曲霉菌6临床疗效显著确切经验性治疗侵袭性曲霉菌感染8 13适应症广 成人 儿童卓越的安全性和耐受性临床研究结果显示 优于脂制体两性霉素B 药物相关不良事件显著少于脂制体两性霉素B P 0 001 较少的药物相互作用 15 泊沙康唑 诺科飞 简介 默沙东抗感染组 科赛斯 诺科飞 高级医药代表裴我们应当永远铭记 药物是为人类而生产 不是为追求利润而制造的 只要我们坚守这一信念 利润必将随之而来 16 抗真菌药物概述 与其他唑类相比 1 广谱 体内有抗数种霉菌和酵母的活性 2 在主要研究中患者的安全性及耐受性良好 17 各国获批适应症 中国获批适应症 1 预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染 13岁 2 治疗口咽念珠菌病 包括伊曲康唑和 或氟康唑难治性口咽念珠菌病 泊沙康唑中国 欧洲 美国说明书 18 唑类的与细胞色素P450酶的相互作用 泊沙康唑不是CYP酶系统底物11仅抑制CYP3A412 11 Druginteractions MedLetter 2003 45 W1158B 46 48 12 WexlerD etal EurJPharmSci 2004 21 645 653 19 主要抗真菌药物的抗菌谱 真菌 20 T1 2 排泄半衰期 Vd F 口服后的表观分布容积 CL 表观总清除率 1 LiY TheuretzbacherU ClancyCJ etal ClinPharmacokinet 2010 49 6 379 96 三唑类抗真菌药物的药代动力学比较 21 唑类在肾功能不全患者中的剂量调整 氟康唑中国说明书美国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑中国说明书泊沙康唑美国说明书 22 唑类在肝功能不全患者中剂量调整 氟康唑中国说明书美国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑美国说明书泊沙康唑美国说明书 23 泊沙康唑预防在不同指南中的地位 24 用法用量 泊沙康唑 诺科飞 规格 105ML 瓶 7天量 樱桃口味口服混悬液 每毫升含泊沙康唑药物40mg用法用量 5ML t i d随餐服用 或餐后20分钟内服用价格 4980元 瓶每天平均710元适应症 1 预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染