急性髓系白血病治疗课件

急性髓系白血病治疗进展 3 11 2020 2 3 11 2020 3 3 11 2020 AML预后分层 4 3 11 2020 需要指出的是 伴随支持治疗的改善和加强 TRM率逐年下降 AML治疗失败的主要原因为化疗耐药 AML预后分层 5 3 11 2020 AML预后分层 PatelJPetal NEnglJMed2012 366 1079 1089 6 3 11 2020 AML预后分层 7 3 11 2020 8 3 11 2020 AML诱导治疗 AML的治疗推荐将年龄60岁作为治疗的分界点 这是因为大于60岁的病人 其预后不良细胞遗传学和既往MDS发生率更高 以及更多的多药耐药 且具有影响耐受强烈治疗的合并症更多 AML治疗非常重视诱导缓解治疗 要求在1疗程 至多2疗程达到CR 否则CR率明显降低 持续时间短 易于复发 9 3 11 2020 AML诱导治疗 标准诱导治疗适用于小于60岁的病人 这些方案以阿糖胞苷和一种蒽环类药物为基本框架 最近25年里基本没有改变 蒽环类药物以柔红霉素45 60mg m2 3d和去甲氧柔红霉素12mg m2 3d最常用 ECOG报道 对于低中危核型和年龄小于50岁的原发AML患者 大剂量柔红霉素90mg m2 3d能显著提高CR率和总生存时间 10 245例IA不同剂量方案诱导治疗初诊AML病例资料汇总 多中心中期总结 数据统计时间2013 07月至2014 03月 IDA10mgvs12mg 11 3 21 2020 研究方案 27家单位的开放性 非随机 前瞻性对照研究2013 1 2015 07入选标准初治AML 非APL ECOG评分0 2 年龄18 65岁 预计生存期 3个月主要排除标准既往5年内有肿瘤或化疗 放疗史肝肾功能障碍 注 研究共计划入组600例患者 目前为中期阶段性回顾 12 3 21 2020 总数 n 245 10mg m2组 n 151 性别 男女 年龄 18 39y 40 65y 白血病 初治 12mg m2组 n 94 80 继发 151 0 71 67 84 94 0 55 39 49 45 225 0 135 110 116 129 初治白细胞数 ul 50000 50000 82 69 54 40 136 109 P 0 05 2013 07 2014 03 13 3 21 2020 诱导治疗完全缓解率比较 IDA12mg组CR率超过80 和国外临床数据相近IDA12mg组募集了更高比例的高危组患者 14 vs6 6 p 0 05 细胞遗传学因素与CR率 阶段性细胞遗传学分析提示 IDA12mg组在各危险组疗效数值上略高于10mg组 高危组IDA12mgCR 60 目前患者例数尚少 进一步扩大样本量后结论将更清晰 分子遗传学与CR245例患者其中174例患者完成AML突变筛查 FLT3 ITD阳性患者或许能从12mgIDA组获益 扩大样本量 CR n CR n SD IDA 12mg m2 与HD DNR 90mg m2 比较 P 0 005 17 3 21 2020 3 11 2020 AML诱导治疗 来自波兰的 期临床试验结果显示 标准诱导方案中加入克拉屈滨5mg m2 5d可显著提高年龄50岁到60岁 初诊WBC计数50 109 L或以上 以及高危核型AML患者的CR率和OS NCCN将该方案作为1级治疗选择 而标准诱导方案中加入氟达拉滨并未能改善疗效 18 3 11 2020 虽然高剂量阿糖胞苷和标准剂量阿糖胞苷的缓解率相似 但是有两项研究显示 年龄 50岁 接受高剂量阿糖胞苷治疗的病人 一疗程高剂量治疗后骨髓原始细胞的清除更快 DFS更高123 NCCN指南将高剂量阿糖胞苷加一种蒽环类药物诱导治疗作为小于60岁病人的2B级推荐 对于心功能受损的病人 已有其它联合非蒽环类药物 如氟达拉滨或托泊替康 及阿糖胞苷的文献发表 AML诱导治疗 19 3 11 2020 AML诱导治疗 标准剂量Ara C诱导后治疗 原始细胞明显残留 明显细胞减少伴低 原始细胞残留 增生低下 诱导结束7 10天复查骨髓 单用HiDAC HiDAC2g m2q12h 6d 或标准剂量Ara C加Ida或DNR或见诱导失败的治疗 标准剂量Ara C加Ida或DNR 等待恢复 血液学恢复时骨穿检查骨髓缓解状况 包括合适的细胞遗传学和分子学检查 完全缓解 诱导失败 见缓解后治疗 临床试验或相合同胞或其他供者HSCT或HiDAC 如果未在第15天用于治疗持存的疾病 蒽环类 Ida或DNR 供者等待中且不能行临床试验 或见AML F其它挽救方案或最好的支持治疗 20 3 11 2020 AML诱导治疗 高剂量Ara C诱导后治疗 诱导结束7 14天复查骨髓 原始细胞明显残留 明显细胞减少伴低 原始细胞残留 增生低下 临床试验或相合同胞或其他供者HSCT或见AML F挽救方案或最好的支持治疗 等待恢复 等待恢复 血液学恢复时骨穿检查骨髓缓解状况 包括合适的细胞遗传学和分子学检查 完全缓解 见缓解后治疗 诱导失败 临床试验或相合同胞或其他供者HSCT或见AML F其它挽救方案或最好的支持治疗 21 3 11 2020 序贯治疗 timed sequentialchemotherapy 或双诱导 Doubleinduction 治疗是强化诱导治疗的另一种方法 是指首轮诱导方案治疗结束后 不论患者是否CR 均于开始化疗后的第2周或第3周再接受次轮方案的诱导治疗 美国儿童肿瘤研究组 CCG 的研究显示 对21岁以下的AML患者 双诱导治疗的3年EFS和3年DFS更具优势 德国AML协作组 AMLCG 报道 强烈双诱导治疗可显著提高年轻成人AML不良预后组的疗效 且不增加治疗毒性 AML诱导治疗 22 3 11 2020 老年 60岁 AML疗效远低于年轻患者 CR率仅50 60 而复发率高达85 5年OS率低于20 老年AML的治疗选择包括最佳支持治疗 低剂量化疗 标准剂量化疗和强烈化疗 临床试验甚至造血干细胞移植等 AML诱导治疗 23 3 11 2020 老年AML诱导治疗 24 3 11 2020 阿扎胞苷和地西他滨为去甲基化药物 阿扎胞苷治疗幼稚细胞比例较低 20 30 的老年AML与常规治疗相比患者的中位OS和2年OS显著改善 地西他滨治疗老年AML的CR率高于常规治疗 且中位OS也有提高 氯法拉滨是一种嘌呤类似物 MDAnderson肿瘤中心应用氯法拉滨治疗老年AML 有效率 CR CRp 为46 中位DFS和OS分别为37周和41周 CR患者的中位OS可达72周 但是 其他几个随机临床研究并没有发现氯法拉滨治疗的优越性 因此2014年NCCN指南删除了对它在老年患者诱导治疗中的2B级推荐 AML诱导治疗 25 3 11 2020 26 3 11 2020 AML缓解后治疗 27 3 11 2020 CALBG随机比较了4疗程SDAC 100mg m2 d 5d IDAC 400mg m2 d 5d 和HDAC 3g m2q12h 3d 作为缓解后巩固治疗方案的疗效 发现4疗程HDAC可显著提高60岁以下AML的DFS和OS 其中CBF AML从中获益最大 其次是CN AML 而不良预后组疗效未改善 而多药联合强化治疗方案也可达到与4疗程HDAC巩固治疗类似的疗效 AML缓解后治疗 28 3 11 2020 AML缓解后治疗 29 3 11 2020 GO Gemtuzumabozogamicin 商品名Mylotarg 是结合蒽环类药物卡奇霉素 calicheamicin 的人缘化CD33单抗 2000年美国FDA批准GO用于CD33阳性的难治 复发老年AML的治疗 2009年 美国和加拿大的一项国际多中心临床试验 SWOG SO106 结果报道 诱导或缓解后治疗添加GO对于60岁以下成人AML患者的CR率 反应持续时间及OS无影响 反而增加了30天内的治疗相关死亡率 这一结果直接导致了GO从美国撤市 AML缓解后治疗 30 3 11 2020 但是 随后的三个随机临床试验结果使这个决定引发争议 MRC NCRIAML15和MRC NCRIAML16试验分别研究了年轻和老年AML使用GO的效果 结果显示 GO可显著改善预后良好AML患者的疗效 预后中等患者也能获益 但对预后不良患者疗效无影响 GO改善疗效不受诱导治疗方案的影响 AML缓解后治疗 31 3 11 2020 AML缓解后治疗 32 3 11 2020 第三个试验研究了GO对50 70岁AML患者的疗效的影响 结果与前两者相似 这三个临床试验均未发现GO增加30天治疗相关死亡率 比较这些临床试验 似乎小剂量GO治疗能使相关患者获益 因此 目前已有多篇文献在建议AML治疗中再次引进该药 AML缓解后治疗 33 3 11 2020 Quizartinib AC220 是目前最强的高选择性FLT3ITD抑制剂 尽管其对CKIT也有抑制作用 CortesJE etal 和LevisMJ etal 分别报道应用Quizartinib挽救性治疗92例FLT3ITD阳性的复发 难治老年AML患者和99例FLT3ITD阳性的18岁以上的复发 难治患者 总的CR率 包括CR CRp和CRi 分别为54 和44 但绝大部分为CRi AML缓解后治疗 34 3 11 2020 以上两个研究的另一个主要目的还想了解Quizartinib治疗反应后的患者进行HSCT是否会延长总生存 第二个试验的生存分析结果如图 AML缓解后治疗 35 3 11 2020 标准化疗中加入Quizartinib以及HSCT后使用Quizartinib预防复发的试验正在进行中 造血干细胞移植是改善患者生存的重要选择 大系列III期临床研究发现 与单纯化疗相比 CR1期ASCT可显著改善遗传学良好和中等预后AML的DFS 但不提高不良预后组的疗效 AML缓解后治疗 36 3 11 2020 EBMT回顾性分析显示 移植前接受巩固治疗 2疗程可使ASCT复发率由65 降至42 但ASCT前的最佳巩固治疗疗程数和最佳治疗方案仍不清楚 对前瞻性临床试验的meta分析表明 CR1期进行Allo SCT可显著改善不良预后和中等预后AML的RFS和OS 但不提高预后良好患者的疗效 AML缓解后治疗 37 3 11 2020 化疗 ASCT和Allo SCT治疗的CR1期AML的预计DFS AML缓解后治疗 38 3 11 2020 AML缓解后治疗 移植后复发仍然是移植失败的重要原因 预防复发除了进一步改善移植前处理外 目前更重视移植后的处理包括细胞治疗 quizartinib在FLT3ITD AML患者的使用 阿扎胞苷的使用以及供体淋巴细胞输注等 39 3 11 2020 如前所述 诱导治疗中加入小剂量GO可显著改善老年AML的长期疗效 GO可显著降低老年AML的复发率 改善OS 也有报道老年AML应用GO联合AraC 阿扎胞苷等进行巩固 维持治疗亦可提高疗效 目前正研究FLT3抑制剂 法尼基转移酶抑制剂 Tipifarnib 抗血管新生药物 沙利度胺 来那度胺 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米 等治疗老年AML的疗效 AML缓解后治疗 40 3 11 2020 巩固治疗完成后AML监测 CBC PLT每1 3月一次共2年 然后每3 6月一次达5年 仅当外周血涂片异常或血细胞减少时才行骨髓穿刺检查 第一次复发时 如果无同胞供者 应在进行其它治疗的同时寻找其他来源供者 包括脐血 复发 年龄 60岁 年龄 60岁 早期 12月 晚期 12月 早期 12月 晚期 12月 临床试验 强烈首选 或挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT 临床试验 强烈首选 或挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT或重复以前有效的诱导方案 临床试验 强烈首选 或最好的支持治疗或挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT 临床试验 强烈首选 或用初期有效的方案治疗或挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT或最好的支持治疗 41 3 11 2020 EPI积分 A组0 6分 B组7 9分 C组10 14分 AML首次复发的EPI积分系统 42 3 11 2020 AM