雷替曲塞在mCRC治疗中的价值PPT.pptx

赛维健 雷替曲塞在mCRC治疗中的价值 流行病学 结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一 在男性肿瘤发病率中居第3位 女性中居第2位每年新发病例超过120万 死亡病例60 87万发病率最高 澳大利亚 新西兰 欧洲和北美 最低 非洲和中南亚男性发病比例远高于女性 GlobalCancerStatistics CACANCERJCLIN2011 http cajournal organdhttp cacancerjournal org 转移性结直肠癌药物治疗的发展 为患者带来了更多的生存获益 CRC的化疗和生存期 5 FU 302520151050 1 Cunningham etal Lancet1998 2 VanCutsem etal BJC20043 Rothenberg etal JCO2003 伊立替康1 卡培他滨2 奥沙利铂3 西妥昔单抗4 贝伐珠单抗5 1980s1990s2000s2011 生存期 4 Karapetis etal NEJM20085 Hurwitz etal NEJM2004 总生存 月 1980s1990s2000s2011 1980s1990s2000s2011 转移性结直肠癌治疗方案的发展历程 单药5FU联合LV方案欧洲LV5FU2和AIO方案美国MayoClinic方案 IFL FOLFIRI方案FOLFOX系列方案mFOLFOX6最为常用 FOLFOX4用于耐受性较差的患者 FOLFOX7毒副反应较大CapeOX方案用药方便 每3周一疗程FOLFOXIRI方案三药联合 疗效增强 毒性亦增加 化疗方案 靶向药物抗VEGF抗体 抗EGFR抗体联合化疗 带来更多临床获益 单药治疗时代 TS酶 胸苷酸合成酶 嘧啶结构类似物抑制剂 UFT S 1 Capecitabine 5 FU 结直肠癌常用化疗药物 叶酸结构类似物抑制剂 雷替曲塞等 5FU LV用于晚期结直肠癌化疗 显著延长了患者的生存 5 FU单药的治疗有效率在10 20 左右 中位总生存期从最佳支持治疗的不到6个月 提高到10个月左右5FUvs5FU LV5FU5FU LVp值RR11 21 0 0001OS 月 10 511 70 04 ThirionP JCO2004 1966FT 207 1976FD1 HCFU 1980UFT 1990199519972000S 1Capecitabine 19875 DFUR FUDR 氟尿嘧啶类药物 5 FU 探寻最佳用药模式的历程 50年应用历程疗效最大毒性最小Meta analysisGroupinCancer1998 5 FU静滴RR显著高于静推 22 和14 P 0 0002 但对OS没影响静脉滴注方案的血液学毒性低于静脉推注方案 4 和31 P 0 0001 消化道反应也轻 1957 1981 1990 2000 5 FU合成 静推 INT0089研究 无差异 Meta分析 最佳模式 5 FU 低剂量LV 5 FU 高剂量LV 5 Fu持续静滴 LV 在长达半个多世纪的时间里 5 FU LV一直是晚期肠癌的主体化疗药物如今 5 FU静脉持续滴注联合LV常作为一般状况较差 老年患者的一线选择 Raltitrexed STUDY3 Raltitrexed单药VS5 FU CF单药治疗mCRC EuropeSouthAfricaAustralasia 439patients中位随访18个月 MaturestudyresultsforraltitrexedBritishJournalofCancer 1998 P 0 48 联合化疗时代 奥沙利铂和伊立替康的问世打破了化疗单药的一统局面 Oxaliplatin奥沙利铂 Irinotecan伊立替康 IFL FOLFIRI方案用于转移性结直肠癌治疗较5 FU单药治疗延长了患者的生存 在含伊立替康方案用于转移性结直肠癌一线治疗的关键性研究中 IFL FOLFIRI联合化疗方案较5 FU LV单药治疗 PFS延长2 3个月 OS延长2 3个月5FU持续静脉滴注较推注在疗效和毒性上有更大的优势 目前IFL方案已被FOLFIRI方案替代 Koehne ASCO2003 3149 0 001 2139 0 001 14 117 40 031 4 46 7 0 001 FU LVinf FOLFIRIp value Douillard Lancet2000 12 614 80 04 4 37 00 004 FU LVbolus Mayo IFLp value Saltz NEJM2000 31 554 2 0 0001 16 920 1n s 6 48 50 0001 FU LVinf FOLFIRIp value RR OS 月 PFS 月 IFL方案 FOLFIRI方案 FOLFIRI方案 Koehne 2003 PFS 2 7个月OS 2 2个月 PFS 2 3个月OS 3 3个月 PFS 2 1个月OS 3 2个月 FOLFOX方案一线治疗转移性结直肠癌同样较5 FU单药治疗提高了疗效 含奥沙利铂方案一线治疗转移性结直肠癌的关键性研究中 FOLFOX联合化疗方案较5 FU LV单药治疗 延长了PFS 延长2 6 2 8个月 但总生存无显著延长FOLFOX方案有7个方案 mFOLFOX6最为常用的含奥沙利铂的方案 p值为FOLFOXvsIFLn s notstatisticallysignificant 22 350 70 0001 1653 0 0001 14 716 2n s 6 29 00 0001 FU LVinf FOLFOXp value DeGramont JCO2000 19 919 4n s 6 18 70 048 FU LVinf FOLFOXp value Giacchetti JCO2000 RR OS 月 PFS 月 化疗方案 Goldberg JCO2004 FOLFOXIFLIROXp value 19 515 017 40 0001 4531350 002 8 76 96 50 0014 PFS 2 6个月OS PFS 2 8个月OS 1 5个月 FOLFOXIRI方案 进一步提高了疗效 但毒性增强 FOLFOXIRI一线治疗的 期临床研究结果 RR OS m R0 肝转移R0 FOLFOXIRI6622 61536FOLFIRI4116 7612p值0 00060 0320 0330 017三药联合所带来的 级外周神经毒性以及 级中性粒细胞减少显著升高 Falcone etal JClinOncol 2007 OS 6 1个月 权衡风险获益 最大限度为患者带来生存获益 化疗药物和化疗方案的发展为患者带来了更多的生存获益 但不可避免的存在毒副反应 权衡风险获益 这些药物依然成为mCRC治疗的基础治疗 受到权威指南的推荐探索合适的用药剂量 给药方式和治疗持续时间 使毒副反应最小化 最大限度地为患者带来生存获益5 FU从推注转为静滴IFL被FOLFIRI替代 mFOLFOX6成为最常用的含铂方案持续治疗到 打打停停 模式 延长无进展生存延长总生存 毒副反应 5FU LV FOLFIRI FOLFOX FOLFOXIRI BSC 风险 获益 转移性结直肠癌的一线化疗已从单药时代进入联合化疗时代 奥沙利铂或伊立替康联合5FU LV延长了转移性结直肠癌患者的生存 取代了单药5FU LVFOLFOX和FOLFIRI是目前标准的一线治疗方案 无进展生存和总生存较5 FU LV单药治疗延长约2 3个月由于IFL方案的毒性反应 目前已逐渐被FOLFIRI方案替代mFOLFOX6最为常用的含奥沙利铂的方案FOLFOXIRI方案提高了疗效 但毒副反应较严重权衡风险获益 探索合适的用药剂量 给药方式和治疗持续时间 使毒副反应最小化 最大限度为患者带来生存获益 靶向治疗时代 转移性结直肠癌靶向药物的发展 索拉非尼 作用于多靶点TKI 2005年被批准用于肾癌 2009年被批准用于肝癌 mCRC的I II期临床进行中 贝伐珠单抗 VEGF单抗 2004年被批准用于转移性结直肠癌 一线治疗 2010年获中国SFDA批准治疗转移性结直肠癌 舒尼替尼 作用于多靶点的TKI 2006年获批用于肾癌 2009年mCRC的III期临床未达主要研究终点而中止 帕尼单抗 EGFR单抗 2006年获FDA批准单药治疗化疗失败的mCRC 2009年FDA批准更改标签 不推荐用于KRAS突变型mCRC患者 GDC 0449 Perifosine KRX 0401 PLX4032 RG7204 等其他靶向药物正在研究中 2010 2000 2005 2011 RECENTIN Cediranib AZD2171 PTK787 ZK222584 Vatalanib VEGFRTKI mCRCIII期研究结果均阴性 吉非替尼 厄洛替尼 EGFRTKI在结直肠癌的疗效不确切 毒性反应大 停留在II研究 2011年mCRC维持治疗研究结果显示加用厄洛替尼有延长PFS的趋势 但无统计学差异 西妥昔单抗 EGFR单抗 2004年获批用于mCRC二线治疗 2006年获SFDA批准用于mCRC二线治疗 2009年FDA批准更改标签 不推荐用于KRAS突变型mCRC患者 Aflibercept VEGF可溶性受体 2011年二线治疗mCRC的III期临床结果显示可延长生存 今年8月份刚刚得到FDA批准 经典的V308试验带来的新的思考 V308研究方案设计及耐人回味的试验结果 研究方案 V308研究 FOLFIRI FOLFOX6FOLFOX6 FOLFIRIn109111一线mPFS8 5m8 0m二线mPFS4 2m 2 5m一线RR56 54 二线RR15 4 接受二线化疗的比例74 62 mOS21 5m20 6mTournigandetal JClinOncol2004 22 229 237 EPIC研究 奥沙利铂 5 Fu一线治疗mCRC失败 A 西妥昔单抗 伊立替康n 648B 伊立替康 350mg m2 q3w n 650C225 IriIriRR16 4 4 2 mPFS4 0m2 6mSobreroAF etal JClinOncol2008 26 2311 2319 FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗过程中进展 二线治疗中再含5 FU是否有用 V308试验提示 耐药问题日益关注 A RitaH etal MolCancerTher 2009 8 1037 1044 B 骆定海等 国际消化病杂志 2009 29 355 358 B5 FU是最重要的化学治疗药物之一 但细胞耐药使疗效下降 细胞对5 FU产生耐药的关键因素有 OPRT 乳清酸磷酸核糖基转移酶 MDK 肝素结合生长因子 DPD 二氢嘧啶脱氢酶 STAT3 信号转导及转录活化因子 HSP27 热休克蛋白27 hRFI 人类环指同源凋亡抑制蛋白型 TS 胸苷酸合成酶 5 FU耐药关键因素 雷替曲塞 抗代谢类叶酸拮抗剂 作用机制 通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取 而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物 该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性 从而抑制细胞DNA的合成 并且该化合物能在细胞内潴留 长时间的发挥抗肿瘤作用 历史 最初由英国Zeneca公司和RoyalMardsen医院合作开发 1995年在西欧上市 称为TOMUDEX 拓优得 全球40个国家和地区上市 1996 1英国 雷替曲塞上市 大肠癌 2001 3法国 俄国 雷替曲塞上市 大肠癌 2002 2土耳其 雷替曲塞上市 大肠癌 拉脱维亚 雷替曲塞上市 大肠癌 2003墨西哥 雷替曲塞上市 大肠癌 2008加拿大 雷替曲塞上市 大肠癌 2010中国 雷替曲塞上市 大肠癌 雷替曲塞与5 FU区别 5CancerChemotherapy Pharm 58 487 93 20068AnnalsofOncology23 supplement9 ix178 ix223 2012 雷替曲塞与氟尿嘧啶类药物靶点相同 作用机制不同 2 嘧啶结合部位 胸苷酸合成酶 TS酶 叶酸结合部位 替加氟 卡培他滨 伊立替康 奥沙利铂 DNA合成 雷替曲塞 雷替曲塞谷氨酸盐 二线方案的选择 一线使用氟尿嘧啶类药物 二线采用作用机制不同的叶酸类似物TS酶抑制剂雷替曲塞 病人更多获益 一线单药5FU CF患者 二线单药卡培他滨ORR 0 PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil ResistantMetastaticColorectalCarcinoma JClinOncol2004 22 2078 2083 PhaseIIStudyofraltitrexed Tomudex inChemotherapy pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer Anti cancerDrugs1999 10 741 748 一线单药5FU CF患者 二线单药雷替曲塞ORR 18 N 40 N 22 一线已使用过5 FU的患者 二线使用其他药物的有效率 结论 S1在使用过卡培他滨的患者中耐受性好 但几乎没什么效果 这说明S1临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性 S1与卡培他滨的交叉耐药 研究方案 R 主要疗效指标 肿瘤客观有效率次要疗效指标 疾病控制率 疾病进展时间 总生存期 王佳蕾 李进 秦叔逵等 临床肿瘤学杂志 2012 17 1 6 11 雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌 复发转移性结直肠癌N 216 亚叶酸钙200mg m2 ivgtt d1 5 21d重复5 Fu375mg m2 ivgtt 4h d1 5 21d重复奥沙利铂130mg m2 ivgtt d1 21d重复 雷替曲塞3mg m2 ivgtt 15min 21d重复奥沙利铂130mg m2 ivgtt 2h 21d重复 王佳蕾 李进 秦叔逵等 雷替曲塞或氟尿嘧啶亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心三期临床试验 临床肿瘤学杂志2012 17 6 11 雷替曲塞联合奥沙利铂 RALOX 二线治疗结直肠癌ORR优于氟尿嘧啶 亚叶酸钙联合奥沙利铂 5FU LV OXA PFS较对照组延长 mPFSp 0 0427 不良反应低 胃肠道毒性显著低于对照组 P 0 002 CristinaG etal ClinTranslOncol 2012 14 8 606 12 一项对比FOLFOX4与雷替曲塞联合奥沙利铂 TOMOX 一线治疗晚期结直肠癌患者的II期临床研究 注 雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX 拓优得 因此组合方案为TOMOX OS等效 但毒性反应TOMOX组显著低于FOLFOX4 FP方案长时间滴注引发的心脏毒性的关注 FINALRESULTSOFAUSTRALASIANGASTRO INTESTINALTRIALSGROUP AGITG ARCTICSTUDY ANINTERNATIONALAUDITOFRALTITREXEDFORPATIENTSWITHCARDIACTOXICITY CT INDUCEDBYFLUOROPYRIMIDINES FP ARCTIC试验最终结果 AGITG 对源于氟尿嘧啶类药物 FP 引起的心脏毒性进行的一项国际性调查OralAbstractSession2013ESMO FinalresultsofAustralasiangastro intestinaltrialsgroup AGITG ARCTICStudy aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity CT inducedbyfluoropyrimidines FP 背景 心脏毒性 CT 是FP方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应 如果持续使用FP的话 CT的发生率有报道为20 CancerChemotherapy Pharm 58 487 93 2006 目前治疗的选择包括加钙拮抗剂 或者转换为推注FP的方式 或者替换为雷替曲塞 方法 AGITG OCTO OncologyClinicalTrialsOffice Oxford 确认源于FP方案引起的CT患者 后续治疗转换为雷替曲塞 CT包括心绞痛 心肌梗死 心律失常 ASCO2012ESMO2012 结果 42例患者入组 其中结直肠癌患者39例 食管癌2例 壶腹周围癌1例 中位年龄62岁 范围36 81 27位患者为男性 64 40位患者患者有心绞痛 6例心肌梗死 2例心律失常 8位患者在改换为雷替曲塞之前经受过2 3次以上的CT事件 FP方案包括FOLFOX CAPOX 持续滴注5Fu 单药卡培他滨 使用FP方案出现心脏毒性 CT 后 9位患者接受雷替曲塞单药治疗 32位接受雷替曲塞联合化疗方案 1例接受雷替曲塞联合化疗后改用雷替曲塞单药 在改为雷替曲塞化疗后 1例患者经历了另一次疑似CT事件 显著低于报道的源于FP引起的20 p 0 004 CT发生率 结论 对于