抗血管生成治疗在预防肝癌术后复发的疗效课件

抗血管生成治疗在预防肝癌术后复发的疗效 1 2020 3 21 目 录 抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研究 02 阿帕替尼在肝癌术后复发的探索 03 2 2020 3 21 中国肝癌的发病率 死亡率 肝癌发病率 死亡率分列所有恶性肿瘤第5位和第2位 中国恶性肿瘤发病率TOP10单位 每100 000肝癌 213 5万 中国恶性肿瘤死亡率TOP10单位 每100 000肝癌 184 3万 2015CSCO数据 肝癌 手术切除率低20 术后复发率高60 80 3 2020 3 21 肝癌术后复发的危险因素 肿瘤相关因素 肿瘤数量 肿瘤大小 肿瘤病理分级 门静脉分支受侵 远处转移 术前AFP 100ng ml 肝硬化 肿瘤包膜缺失外科手术相关因素 术中出血 直接接触和按压瘤体 并发症 中国肿瘤 2004 13 8 520 522实用肝脏病杂志 2014 17 2 194 195中国实用外科杂志 2012 32 10 793 795 4 2020 3 21 目 录 抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研究 02 阿帕替尼在肝癌术后复发中的探索 03 5 2020 3 21 VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖 迁移 通透性和生存 在血管发生和血管生成中起首要作用 VEGFR3主要与淋巴管的生成相关 VEGF与VEGFR 2相结合通过激活RAS RAF MEK ERK和PI3K激酶途径 使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活 从而表达其活性 NatRevMolCellBiol 2006 7 5 359 71 VEGF VEGFR 肿瘤血管生成重要通路 6 2020 3 21 VEGFR TKIexposure A 血管新生提供肿瘤生长必需的养分 B VEGFR TKI导致血管内皮细胞形态改变 与底层血管壁分离 C 血管内皮细胞功能丧失导致血管阻塞 血流减少 D 肿瘤细胞缺乏养分 导致肿瘤中央发生坏死 SandrineF etal Nature 2007 VEGFR targetedendothelialcells VEGFR TKI导致肿瘤坏死的作用机制 7 2020 3 21 作用于VEGF VEGFR的药物 Ellis Hicklin NatRev2008 8 2020 3 21 抗血管生成药物在肝癌术后复发方向的探索 索拉菲尼 Brivanib 9 2020 3 21 索拉非尼治疗早期肝癌小鼠模型 Hepatology2011Feb 53 2 483 92 索拉非尼能强力抑制小鼠肝癌切除术后肿瘤的原位复发和腹腔转移 并显著地延长小鼠的生存时间 10 2020 3 21 索拉非尼联合DEB TACE在治疗中期结节性肝癌II期研究 SPACE研究 JpnJClinOncol2010 40 8 768 773 随机化 索拉非尼组 400mgBid DEB TACE n 154 安慰剂组 400mgBid DEB TACE n 153 18岁确诊肝细胞癌 不可切除 多结节 BCLCB期可通过影像学检查确定靶病灶无血管侵犯和肝外转移ChildPughA级 没有腹水预计生存期 12周ECOGPS评分0分AFP 400ng mL骨髓 肝 肾功能良好ANC 1 500 mm3血小板 60 x109 L胆红素 3mg dLALT AST 5ULN 研究类型 双盲 随机 对照 国际多中心II期研究主要研究终点 TTP次要研究终点 血管侵犯 肝外转移的时间 OS ORR DCR TTUP和安全性 N 307 11 2020 3 21 索拉非尼联合DEB TACE治疗中期结节性肝癌II期研究未达到TTP主要终点 TTP Journalofhepatology 2016 64 5 1090 1098 TTUP 12 2020 3 21 SPACE研究结果分析 Journalofhepatology 2016 64 5 1090 1098 主要研究终点TPP未达到索拉非尼联合DEB TACEVS安慰剂联合DEB TACEORR55 9 vs41 3 DCR89 2 vs76 1 虽然未达到主要研究终点 索拉非尼联合DEB TACE显示出更好的次要研究终点 包括到血管侵犯 肝外转移的时间和总生存期 即使索拉非尼联合DEB TACETTUP结果更差安慰剂联合DEB TACE的TTUP结果更好有可能是因为这组患者还接受了后续的TACE治疗 13 2020 3 21 索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究 STORM研究 LancetOncol2015 16 1344 54 随机化 索拉非尼组 400mgBid n 556 安慰剂组 n 558 18岁确诊肝细胞癌 并适合进行治愈性治疗 切除或局部消融 术后3 7周后进行影像学检查确定已无靶病灶手术前至少有一处大于5cm的病灶或2 3处3cm以下病灶ChildPugh评分5 7分 7分仅限无腹水状态下 ECOGPS评分0分AFP 400ng mL骨髓 肝 肾功能良好 研究类型 双盲 随机 对照 国际多中心研究主要研究终点 RFS 随机至影像学报告复发时间或任何原因的死亡 次要研究终点 TTR 随机至影像学报告复发时间或 OS 任何原因的死亡 N 1114 14 2020 3 21 RFS TTR OS LancetOncol2015 16 1344 54 mRFS35 9VS33 7 mTTR38 5VS35 8 索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究未达到延缓复发的主要终点 15 2020 3 21 索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究未达到延缓复发主要终点分析 LancetOncol2015 16 1344 54 未达到延缓复发主要终点分析 治疗中断率比预计的高 高达85 而复发事件比预计的少 早期肝癌复发和转移率本身比较低 严格的纳入标准将部分复发高风险患者排除 AFP值限定 400ng mL排除了一部分影像学未检出复发高风险患者 16 2020 3 21 Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗的III期研究 BRISKTA研究 Hepatology 2014 60 5 1697 1707 随机化 brivanib 800mgqd TACE n 249 安慰剂 800mgqd TACE n 253 18岁确诊肝细胞癌 并适合进行TACE少于4个病灶 至少有一处大于5cm的病灶或大于4个病灶 至少一处大于2cm的病灶ChildPughA或B 评分7分ECOGPS评分0或1分骨髓 肝 肾功能良好 研究类型 双盲 随机 对照 国际多中心研究主要研究终点 OS次要研究终点 TTDP TTES VI TACE率和安全性 TTP N 502 17 2020 3 21 OS mOS26 4VS26 1P 0 5280 Hepatology 2014 60 5 1697 1707 Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗研究OS未到达主要研究终点 18 2020 3 21 Brivanib联合TACE延缓肿瘤复发时间 Hepatology 2014 60 5 1697 1707 TTES IV TTP HR0 64P 0 0096 mTTP8 4VS6 9P 0 0001 TTES IV 肝外转移或血管侵犯的时间TTP 影像学疾病进展时间 19 2020 3 21 Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗研究延缓复发原因分析 为什么在Brivanib联合TACE辅助治疗中 Brivanib联合TACETTP更长 mTTP8 4VS6 9P 0 0001 Brivanib联合TACE延缓复发原因分析Brivanib联合TACE会减慢肿瘤生长和转移Brivanib联合TACE组与安慰剂组相比TTDP延长的比例不高 12 0vs10 9个月 并发症导致的死亡可能会引起一部分TTDP的发生 LancetOncol2015 16 1344 54 20 2020 3 21 brivanib联合TACE可显著延缓肝癌复发时间 21 2020 3 21 目 录 抗血管生成治疗肝癌术后复发方面的研究 02 阿帕替尼在肝癌术后复发中的探索 03 22 2020 3 21 阿帕替尼简介 通用名称 甲磺酸阿帕替尼片商品名称 艾坦 分子式 C25H27N5O4S分子量 493 58作用机制 高度选择性竞争细胞内VEGFR 2的ATP结合位点 阻断下游信号转导 抑制肿瘤组织新血管生成 甲磺酸阿帕替尼化学结构式 23 2020 3 21 阿帕替尼具有高效抗血管生成作用 阿帕替尼对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍 24 2020 3 21 阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响 与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比 阿帕替尼对VEGFR 2具有更高的选择性 25 2020 3 21 非头对头较 Apati