药理学第十一章--镇静催眠药终结版.ppt

第十一章镇静催眠药 Sedative hypnotics 魏潇中西医结合学院 失眠 Insomnia 睡眠时相 1 非快动眼睡眠 Non Rapideyemovements NREMS NREMS 1 2 3 4期3 4期合称为漫波睡眠 slowwavesleep SWS SWS 夜惊 夜游 2 快动眼睡眠 Rapideyemovements REMS 梦境多发生在REMS时相中 1 在一昼夜睡眠中 两个睡眠时相交替4 5次快波 与神经系统发育 记忆功能 恢复脑力活动疲劳慢波 与肌肉组织休整 恢复体力活动疲劳有关 2 目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠 以致影响记忆和学习 概述 镇静催眠药的概念 sedative hypnotics 常用镇静催眠药 能够引起镇静和近似生理睡眠的药物 对中枢神经系统具有普遍的抑制作用 苯二氮卓类 BDZs 巴比妥类其它 小剂量使用时使患者处于安静或思睡状态的称为镇静药 大剂量引起近似生理性睡眠的药物物称为催眠药 两者无本质区别 小剂量镇静 中等剂量催眠 大剂量深度抑制 麻醉 过量死亡 第一节苯二氮卓类 Benzodiazepines 化学结构 基本的化学结构 1 4 苯并二氮卓对基本结构的不同侧链和基团进行改造 取代可获得不同的衍生物 R7 分类 长效类 T1 2 20h 地西泮 diazepam 安定 氟西泮 flurazepam 氯氮卓 chlordiazepoxide 利眠宁 中效类 T1 25 15h 硝西泮 nitrazepam 艾司唑仑 舒乐安定 短效类 T1 2 6h 三唑仑 triazolam 奥沙西泮 oxazepam 药理作用及临床应用 1 抗焦虑作用sedation 地西泮 Diazepam 焦虑症表现 紧张 忧虑 不安 激动 失眠及植物性神经症状 出汗 心血管反应等 抗焦虑特点 作用发生快而确实 选择性高 小剂量作用于边缘系统 临床应用 抗焦虑首选药麻醉前给药 缓解恐惧 减少用量 可产生暂时记忆缺失 对术中不良刺激不复记忆 内镜检查前给药 特点 作用迅速 诱导入睡和延长睡眠时间 对REMS影响小 停药反跳延长轻 停药困难少 NREMS2期延长 4期缩短 减少夜惊或夜游症 产生耐受性 依赖性慢 安全范围大 2 镇静催眠作用hypnosis 应用 镇静催眠首选 麻醉前及心脏电复律前给药解除紧张恐惧等 3 抗惊厥 抗癫痫作用 抗癫痫 地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药硝西泮 氯硝西泮主要用于癫痫小发作 惊厥 中枢过度兴奋表现 全身骨骼肌不自主的强烈收缩 癫痫 脑病灶异常放电扩散表现 意识丧失 抽搐 无意识动作 神经异常等 作用 有较强的肌松作用和降低肌张力作用 但不影响正常活动 应用 用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力增高及肌肉痉挛 机制 抑制脊髓多突触反射 抑制中间神经元的传递 引起肌松作用 4 中枢性骨骼肌松驰 作用机制 主要是通过增强中枢GABA抑制性递质的作用来实现的 GABAA受体 GABA结合位点BZ受体 BZ的位点 大脑皮质 边缘系统和中脑 脑干和脊髓 GABA 中枢抑制 药物作用结果 苯二氮卓类药 苯二氮卓受体 作用机制小结 促进GABA与GABAA受体结合 增加Cl 通道开放的频率 增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应 体内过程 1 吸收 口服吸收良好 肌内注射 吸收缓慢且不规则 欲快速显效时 需静脉注射 不同药物之间吸收速率存在差异 2 分布 血浆蛋白结合率高 安定达99 脑组织中浓度较高 可蓄积于脂肪组织和肌组织中 3 代谢 1 主要在肝药酶作用下进行生物转化 2 多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性 其半衰期更长 连续应用应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积 4 排泄 与葡萄糖醛酸结合失活 经肾排除 体内过程 奥沙西泮 oxazepam 半衰期为5 15h 排除较快 蓄积少 多用于治疗急性焦虑症或老年焦虑 劳拉西泮 lorazepam 为中短半衰期的药物 目前主要用于急性焦虑症或惊恐性障碍 panicdisorder 显效较快 艾司唑仑 estazolam 即舒乐安定 用于入睡困难或睡眠中断者 米达唑仑 midazolam 超短半衰期的BZD 当前用于治疗入睡困难者 氟西泮 flurazepam 可延长睡眠时数并减少睡眠中断 氯硝西泮 以控制激动为主的BZD口服或注射可控制阿片戒断时的激动不安或焦虑症时的惊恐发作 口服1 2mg 次 bid或tid 或肌注2mg 氯硝安定小剂量口服 1 2mg bid或tid 可控制冲动性障碍或人格异常者的激情发作 不良反应 治疗量 可出现头晕 嗜睡 乏力 影响技巧性操作 过量 共济失调 语言不清 昏迷 呼吸抑制等 长期用或滥用 耐受性 依赖性 过量急性中毒 运动功能失调 深度昏迷 与其他中枢抑制药合用增强毒性 饮酒 吗啡 抗惊厥药等加重中毒 但对老年人 应用地西泮期间过量饮酒 也可致死 初次静注0 1 0 2mg 一直到清醒 再以静脉滴注维持 维持量0 1 0 4mg h 急性中毒解救药物 氟马西尼 安易醒 中毒解救机制 是苯二氮卓结合位点的拮抗药 无效 巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒 第二节巴比妥类 Barbiturates 传统的镇静催眠药 但耐受性与依赖性均较BDZ类严重 安全性又较小 作为镇静催眠药已被BDZ取代 属中枢非特异性药 对中枢产生普遍性抑制 巴比妥类是巴比妥酸的衍生物 1 如在C5位上加上苯环则可产生抗惊厥作用和抗癫痫作用如 苯巴比妥2 侧链长 有分支或不饱和键 作用强而时间短如 异戊巴比妥 司可巴比妥3 如果2位上0被S取代 对中枢的抑制作用更快 时间更短 作用更强如 硫喷妥钠 构效关系 常用药物长效类 6 8h 苯巴比妥中效类 3 6h 戊巴比妥 异戊巴比妥短效类 2 3h 司可巴比妥超短效类 0 25h 硫喷妥钠 中枢抑制作用 剂量 效应 镇静 催眠 抗惊厥 麻醉 DrugA barbituratesandalcohols DrugB benzodiazepines 1 对中枢产生普遍性抑制 2 随着剂量增加 中枢抑制加强 镇静 催眠 麻醉 抗惊厥 麻痹死亡 3 明显抑制REMS 停药反跳 停药困难 4 肝药酶诱导 与其他药物相互作用 5 安全范围小 久用可成瘾 作用特点 作用机制 增强GABA介导的Cl 内流 使Cl 通道开放时间延长 与苯二氮卓类的不同 在麻醉浓度抑制Na 通道 选择性抑制脑干网状上行激动系统 降低皮层兴奋性 体内过程 各药进入脑组织的速度与药物的脂溶性成正比 药物相互作用 肝药酶诱导剂 加速自身代谢产生耐受 加快其它药物的代谢使药效降低 如肾上腺皮质激素 双香豆素 地高辛等 不良反应 催眠量 后遗效应 宿醉 hangover 依赖性长期连续服用抑制呼吸中枢抑制程度与剂量成正比耐受性 肝药酶诱导作用 加速自身代谢产生耐受 加快其它药物的代谢使药效降低过敏反应 严重者可产生剥脱性皮炎 中毒表现 直接死因 解救维持血压和呼吸 应用药物 深度昏迷 高度呼吸抑制 血压下降 体温降低 休克及肾功能衰竭 深度呼吸抑制 吸氧 进行人工呼吸 呼吸机维持 气管切开 中毒及解救 中枢兴奋药 尼可刹米 回苏灵 贝美格等 洗胃 导泄 碱化尿液 尿液pH对苯巴比妥的排泄影响大 第三节其它镇静催眠药 水合氯醛 chloralhydrate 口服易吸收 一般于15分钟起效 维持6 8小时 催眠作用快速可靠 不缩短REMS 无后遗作用 粘膜刺激性大 稀释后使用 10 溶液口服 用于 1 催眠 特别是顽固性失眠及其它催眠药无效的失眠 2 抗惊厥 破伤风 子痫 小儿高热等惊厥 作用机制 作用于GABA 受体 l 通道复合物中不同于 的结合位点 特点 入睡快 延长睡眠时间 明显增加深睡眠 睡眠质量高 醒后舒适 停药后无 反跳 现象 唑吡坦 zolpidem 思诺思 佐匹克隆 Zopiclone 文飞 作用机制 抑制性神经递质 氨基丁酸 GABA 受体激动剂 与苯二氮 类结合于相同的受体和部位 但作用于不同区域 特点 入睡快 改善睡眠连续性