ACS危险分层及抗血小板优化治疗课件.pptVIP

ACS危险分层及抗血小板优化治疗 急性冠脉综合征 ACS 不稳定型心绞痛 非ST段抬高型心肌梗死 ST段抬高型心肌梗死 STEMI NSTEMI UA 血流 动脉 高流速 血栓形成机制 血管内皮细胞 白色血栓 红色血栓 抗栓药物的作用位点 凝血酶 溶栓剂 纤维蛋白 血栓 血小板聚集 糖蛋白IIb IIIa构像变化 激活 血栓素A2 胶原 阿司匹林 ADP 氯吡格雷普拉格雷替格瑞路 糖蛋白IIb IIIa受体抑制剂 Xa因子 Bivalirudin水蛭素Argatroban 肝素低分子肝素戊糖 抗凝血酶 组织因子 血浆凝血瀑布 凝血酶原 纤维蛋白原 抗凝血酶 ACS治疗的历程 ICTUS ISAR REACT2 ACUITY SYNERGY 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2002 2003 2004 2005 2006 2001 出血风险 缺血风险 DES 新型DES 普拉格雷替格瑞洛 2007 2008 2009 2010 ACS的危险分层 常用的NSTE ACS危险分层方法 TIMI分层 早期应用 现已少用PURSUIT分层GRACE分层 2010年ESCNSTE ACS指南建议首选GRACE评分预测住院期间的死亡率预测ACS的远期预后预测有创策略的获益水平 中华心血管病杂志2012 40 353 367 ACS危险分层 TIMI评分 TIMI评分 0 7 年龄 65岁 3个危险因素 高血压 糖尿病 家族史 血脂异常 吸烟 已知冠心病 冠脉狭窄 50 过去一周应用阿司匹林严重心绞痛 24小时内发作 2次 ST段偏倚 0 5mm心肌损伤标记物增高 中华心血管病杂志2012 40 353 367 TIMI评分越高 血栓及血流障碍的发生率越高缺血事件风险越高 MegaJL etal AmHeartJ2005 149 846 50 BudajA etal Circulation2002 106 1622 1626 TIMI风险评分 趋势P 0 0001 PURSUIT评分表 TIMI评分表 deAra joGon alves etal EuropeanHeartJournal2005 26 865 872 GRACE危险分层 全称 全球急性冠状动脉事件注册 Globleregisteracutecoronaryevents GRACE 评分GRACE危险分层包括下列8项指标 年龄 心率 动脉收缩压 血肌酐 心电图显示ST段变化 心功能Killip分级 入院时心脏骤停 心肌标志物升高 deAra joGon alves etal EuropeanHeartJournal2005 26 865 872 GRACE评分 http www outcomes umassmed org grace acs risk acs risk content html GRACE评分的局限性 评分主要侧重于临床情况的描述影像学特征描述不足 这又是最重要的死亡和事件相关因素之一病变位置 LM LAD病变数量 多支和单支病变性质 GRACE评分越高 病死率越高 HammCW etal EurHeartJ2011 32 2999 3054 www outcomes org grace GRACE5年随访结果可准确预测ACS患者远期死亡风险 与低危患者相比 中危患者的死亡风险比 HR 为2 14 95 CI1 63 2 81 高危患者HR达6 36 95 CI4 95 8 16 EuropeanHeartJournal 2010 31 2755 2764 Cox比例风险分析 P 0 0001 三种风险评分的预测准确度和拟合优度 短期预后 三种风险评分均能预测患者的第30天事件发生情况长期预后 三种风险评分对长期预后预测准确度均高于短期 EuropeanHeartJournal 2005 26 865 872 三种风险评分预测准确度的两两比较 第30天终点事件 三种风险评分的预测准确度没有显著差异1年终点事件 GRACE评分的预测准确度显著优于另外两种风险评分 EuropeanHeartJournal 2005 26 865 872 GRACE评分指导治疗策略 HammCW etal EuropeanHeartJournal2011 32 2999 3054 STEMI危险分层 STEMI本身就是ACS最危险的阶段 入院六个月内死亡率 天 FoxKA etal BMJ2006 333 7578 1091 20 2020 3 21 STEMI的危险度 本身就是ACS最危险的阶段 未接受再灌注治疗的AMI病人 住院死亡率达12 14 这还不包括院外死亡病例合并心源性休克死亡率更高 接近50 存活病人心功能不同程度受损 STEMI 及时行直接PCI 风险评估不再重要 2013ACCF AHASTEMI指南及时的再灌注治疗 行直接PCI 是患者存活与否及生活质量的关键所有STEMI患者均可被认为是高危人群 应行二级预防干预2012ESCSTEMI指南随着直接PCI使用的日益增加 风险评估已经不再重要 StegPG etal EurHeartJ2012 33 2569 619 O GaraPT etal Circulation2013 127 e362 425 中高危ACS患者抗血小板治疗策略 从试验到实践 ACS抗血小板治疗领域发展迅速 1980s 1978 1996 2007 阿司匹林用于临床已有100多年历史 1980s研究证实阿司匹林能减低心肌梗死风险 并获批准用于ACS的一级 二级预防 噻氯匹定为第一代噻吩并吡啶类药物 1989年进入我国市场 后因严重的不良反应 逐渐被替代 随着CAPRIE CURE等研究陆续发表 及上市10 年来良好评价 2001年进入中国市场 氯吡格雷成为目前临床应用的主流抗血小板药物 新型P2Y12抑制剂普拉格雷 替格瑞洛临床研究发表 并相应上市 其中替格瑞洛于2012 11获SFDA批准 阿司匹林不同剂量疗效与出血 CURE 无论是否联用氯吡格雷 阿司匹林100mg d剂量组大出血或危及生命的出血发生率均低于阿司匹林200mg d单独用药组 CURRENT OASIS7 阿司匹林75 100mg d剂量组消化道出血发生率低于阿司匹林300 325mg d剂量组 其他主要出血事件发生率两者无差异 ACCP9 阿司匹林剂量与血小板释放反应 100 mg拜阿司匹灵 天 100mg 200mg 300mg 400mg 500mg 血小板释放反应 100mg 80 60 40 20 阿司匹灵 mg 抑制血小板功能的最佳剂量 氯吡格雷迄今拥有10项高质量大型临床试验对象覆盖ACS人群各种复杂情况 总计研究ACS患者 124000例 含中国患者约50000例 CURRENT 老年患者n 20172CKDn 9165DMn 19980CHFn 14368高血压n 67206高脂血症n 36613女性n 30636 UA NSTEMIn 30321STEMIn 56670PCIn 24920高CV风险者n 34788 SabatineMS CannonCP GibsonM etal NEnglJMed 2005 352 12 1179 89 SabatineMS CannonCP GibsonM etal JAMA 2005 294 1224 32 COMMITcollaborativegroup Lancet2005 366 1607 21 BhattDL FoxKAA HackeW etal NEnglJMed 2006 354 1706 17 CURRENT OASIS7Investigators etal NEnglJMed 2010 363 930 42 CAPRIEsteeringcommittee Lancet 1996 348 1329 39 BertrandME RupprechtHJ UrbanP etal Circulation 2000 102 624 9 TheCUREtrialinvestigators NEnglJMed 2001 345 494 502 MehtaSR YusufS PetersRJG etal Lancet 2001 358 527 33 SteinhublSR BergerPB MannIIIJT etal JAMA 2002 288 2411 20 关于氯吡格雷与血小板反应多样性 VOR 2010年FDA对氯吡格雷代谢不良的 黑框警告 PLAVIX clopidogrelbisulfate DrugInformationissuedbyFDA 2011 5 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物 发挥抗血小板疗效 CYP2C19弱代谢型的ACS或接受PCI治疗者 常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升 CYP2C19基因型是可以检测的 检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准 对于CYP2C19弱代谢型患者 建议考虑调整治疗方法或治疗策略 2010ACCF AHA对氯吡格雷临床应用警示 推荐意见汇总 应严格遵循现行的抗血小板治疗指南 强调氯吡格雷对ACS患者的有效性 个体患者遗传基因多态性是否与临床结局密切相关尚待进一步明确 目前遗传学检测的实际预测价值很有限 现有的试验证据也不足以充分推荐临床常规进行基因型检测 或血小板功能检测 目前解决氯吡格雷代谢不良的措施 增大氯吡格雷用药剂量 高负荷剂量600mg 高维持剂量150mg或换用其它抗血小板药 普拉格雷 替格瑞洛必需充分全面衡量上述治疗策略的疗效 安全性 以达到最佳风险 获益比 HolmesDRJr DehmerGJ KaulS etal Circulation 2010 122 5 537 57 联用PPI是否影响氯吡格雷临床益处 已发表的临床研究结论存分歧 加用PPI会影响氯吡格雷心血管保护作用 加用PPI不会影响氯吡格雷心血管保护作用 PMHo etal 2009Juurlink etal 2009Aubert etal 2008Dunn etal 2008 CURRENTOASIS7亚组分析TRITONTIMI38亚组分析2010COGENT研究2010Gaspar etal 2009 BMCMedicine 2010 8 81 氯吡格雷与PPI联用问题探讨 分析不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响 奥美拉唑对氯吡格雷的竞争更强 其他PPI影响不明显 药代动力学研究 汇总分析PPI与氯吡格雷的临床证据 已发表的临床研究结论存在分歧 其中高质量研究表明PPI不影响氯吡格雷心血管保护作用 临床证据 权威建议 FDA2010 10新警示 避免合用氯吡格雷和奥美拉唑 泮妥拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案欧洲药品管理局 EMA 2010年更新警告 氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用的理由不充分 2013权威指南最新推荐 对于双联抗血小板治疗者 应谨慎评估PPI使用适应证 LevineGN BatesER BlankenshipJC etal Circulation 2011 124 23 e574 651 HammCW BassandJP AgewallS etal EurHeartJ 2011 32 23 2999 3054 尽管氯吡格雷已基本能满足临床需求 但其实际疗效的发挥仍可能存在一定阻碍 前体药物 起效不够快 需经肝脏代谢活化 血小板反应多样性 VOR 问题 为进一步减少再发事件 临床需更强效的药物 不可逆抑制 术前停药 出血处理不便 新型抗栓药物能否弥补氯吡格雷不足 新型P2Y12抑制剂 带给临床更多选择 HammCW BassandJP AgewallS etal EurHeartJ 2011 32 23 2999 3054 JamesSetal AmHeartJ 2009 157 599 605 PLATO试验设计 ASA 阿司匹林 LD 负荷剂量 PLATO PLATeletinhibitionandpatientOutcomestrial 36 PLATO研究66项亚组 广泛的ACS人群 1 JamesS etal EurHeartJ 2010Dec 31 24 3006 16 2 WallentinL etal Lancet 2010Oct16 376 9749 1320 83 JamesS etal Circulation 2010Sep14 122 11 1056 67 4 MahaffeyKW etal Circulation 2011Aug2 124 5 544 545 StegPG etal Circulation 2010Nov23 122 21 2131 41 6 CannonCP etal Lancet 2010Jan23 375 9711 283 93 7 JamesSK etal BMJ 2011Jun17 342 d3527 8 StoreyRF etal JAmCollCardiol 2010Oct26 56 18 1456 62 9 StoreyRF etal EurHeartJ 2011Dec 32 23 2945 53 患者基线特征 诊断 治疗策略 其他 CKD GEOGRAPHY DYSPNEA PLATELET 糖尿病 基因 地域 CKD 非侵入性 侵入性 呼吸困难 血小板 STE ACS WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 两组均联用阿司匹林 与氯吡格雷相比 替格瑞洛显著降低主要疗效终点达16 随机后时间 月 0 2 4 6 8 10 12 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 13 累积发生率 K M 11 7 氯吡格雷 9 8 替格瑞洛 HR 0 84 95 CI 0 77 0 92 NNT 54P 0 001 主要疗效终点 CV死亡 心梗 卒中的复合终点 16 随机后时间 月 0 2 4 6 8 10 12 6 5 4 3 2 1 0 7 累积发生率 K M 氯吡格雷 替格瑞洛 5 8 6 9 0 2 4 6 8 10 12 6 4 3 2 1 0 氯吡格雷 替格瑞洛 4 0 5 1 7 5 随机后时间 月 心肌梗死 心血管死亡 累积发生率 K M 与氯吡格雷相比 替格瑞洛显著降低心肌梗死和心血管死亡发生率 替格瑞洛的卒中发生率与氯吡格雷无差异 1 5 vs1 3 P 0 22 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 ARR 1 1 RRR 16 估算NNT 91P 0 005HR 0 84 95 CI 0 75 0 95 ARR 1 1 RRR 21 NNT 91P 0 001HR 0 79 95 CI 0 69 0 91 两组均联用阿司匹林 与氯吡格雷相比 替格瑞洛组患者发生支架血栓 的数量更少 根据美国学术研究联盟 ARC 2006年对支架血栓诊断标准的定义 a应用单变量Cox模型 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 两组均联用阿司匹林 1年时的NNT 疗效优势30天显现 12个月持续增加 随机后时间 月 0 2 4 6 8 10 12 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 13 累积发生率 K M 11 7 氯吡格雷 9 8 替格瑞洛 ARR 0 6 RRR 12 P 0 045HR 0 88 95 CI 0 77 1 00 0 30天 4 8 5 4 氯吡格雷 替格瑞洛 ARR 1 9 RRR 16 NNT 54 P 0 001HR 0 84 95 CI 0 77 0 92 0 12个月 主要疗效终点 CV死亡 心梗 卒中的复合终点 CURE 超过3个月后收益不再增加 而出血风险持续存在 氯吡格雷中文说明书YusufS etal Circulation 2003 107 966 972 随访时间 月 危及生命的出血 CV死亡 心梗 卒中 事件数差别 1000例治疗的患者 治疗超过三个月后 氯吡格雷联合阿司匹林治疗组中观察到的收益不再进一步增加 而出血风险持续存在 氯吡格雷说明书 CURE研究 替格瑞洛与氯吡格雷相比增加生存获益 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 两组均联用阿司匹林 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan Meier估计值 患者可能发生了1种类型以上的终点 心血管死亡包括致死性出血 仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除 将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算 排除无症状心梗 全因死亡在卒中后进行检测 而该指标无显著性 因此结果可考虑为名义上的显著性 P 0 001 P 0 001 P 0 005 P 0 22 CURE 氯吡格雷未能进一步降低心血管死亡 NEnglJMed 2001 345 494 502 CURE 12 562例NSTE ACS患者随机分组接受300mg负荷剂量 维持剂量75mg每日一次的氯吡格雷或安慰剂3到12个月 两组患者均联用阿司匹林 主要终点事件 心血管死亡 非致死性心肌梗死 卒中的复合终点 氯吡格雷的里程碑研究CURE显示 在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降低NSTE ACS患者心血管死亡 P 0 001 终点事件发生率 CURRENTOASIS7氯吡格雷剂量加倍 亦未能降低心血管死亡 P 0 30 P 0 57 在拟行PCI的ACS患者 氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比未能进一步降低30天心血管死亡率 CURRENTOASIS7 多中心 随机 平行组 期临床试验 共纳入25 086例需要早期有创干预的ACS STEMI UA或NSTEMI 患者 采用2x2设计 研究拟行PCIACS患者氯吡格雷与阿司匹林的最佳剂量 主要疗效终点 30天时由心血管死亡 MI或卒中组成的复合终点 主要安全终点 主要出血 TIMI和CURRENT定义的主要出血 NEnglJMed 2010 363 930 42 终点事件发生率 P 0 09 P 0 95 TRITONTIMI38普拉格雷未能进一步降低ACS患者心血管死亡 P 0 001 P 0 31 TRITONTIMI38 试验入选了来自30个国家707个研究中心的13608例拟行PCI的中高危ACS患者 目的是比较新型ADP受体拮抗剂普拉格雷和氯吡格雷的治疗效果 主要疗效终点 心血管死亡 非致死性心肌梗死 非致死性卒中组成 主要安全终点 TIMI主要出血 NEnglJMed 2007 357 2001 15 终点事件发生率 P 0 93 P 0 001 替格瑞洛更好 氯吡格雷更好 Ti Cl 所有患者 12个月时的KM HR 95 CI 风险比 95 CI 中度的同工酶3A抑制剂 随机时 NSTEMI 最终诊断 降脂药物 随机时 阻滞剂 随机时 使用肝素 指示事件至指示住院结束 特征 0 5 1 0 2 0 8102 9 4 10 6 0 90 0 78 1 03 血管紧张素转换酶抑制剂 随机时 14 060 10 1 11 7 0 86 0 78 0 96 是 4564 9 0 11 6 0 79 0 65 0 95 否 14 856 9 5 11 8 0 80 0 73 0 89 是 3768 11 0 11 2 1 02 0 83 1 24 否 11 928 9 5 11 1 0 85 0 75 0 95 是 6696 10 4 12 6 0 84 0 73 0 98 否 1907 10 4 12 1 0 85 0 65 1 12 是 489 9 1 14 7 0 58 0 34 1 00 否 7026 8 5 10 1 0 84 0 72 0 98 其他 7955 11 4 13 9 0 83 0 73 0 94 STEMI 3112 8 6 9 1 0 96 0 75 1 22 不稳定性心绞痛 否 否 否 质子泵抑制剂 随机时 2736 10 8 13 8 0 76 0 61 0 95 是 15 888 9 6 11 3 0 86 0 78 0 95 钙通道阻滞剂 随机时 是 1643 11 8 12 8 0 96 0 72 1 28 血管紧张素II受体拮抗剂 随机时 16 981 9 6 11 6 0 83 0 76 0 92 是 10 522 10 1 12 5 0 81 0 72 0 91 0 2 P值 交互 0 41 0 93 0 98 0 04 0 40 0 27 0 37 0 33 否 是 6375 11 0 12 9 0 86 0 75 1 00 12 249 9 2 11 0 0 83 0 74 0 93 16 717 9 7 11 6 0 84 0 77 0 93 0 69 预定义亚组的主要终点 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057andsupplementarytables Ti 替格瑞洛Cl 氯吡格雷 无论是否接受初始侵入性治疗 替格瑞洛均获益 JamesS etal BMJ2011 342 d3527 随机化后天数 心血管死亡 心梗 卒中 初始拟行非侵入性治疗替格瑞洛 295 2601 氯吡格雷 346 2615 风险比 95 CI 0 85 0 73 1 00 p 0 045 初始拟行侵入性治疗替格瑞洛 596 6732 氯吡格雷 668 6676 风险比 95 CI 0 84 0 75 0 94 P 0 0025 060120180240300360 20151050 12 0 14 3 9 0 10 7 交互P值 0 89 替格瑞洛在主要疗效终点上的获益与PLATO总体研究结果一致 主要疗效终点 CV死亡 心梗 卒中的复合终点 出血事件 NS NS NS NS P 0 03 NS NS NS NS P 0 03 P 0 008 WallentinL etal NEnglJMed 2009Sep10 361 11 1045 57 根据替格瑞洛片中文说明书2012 请勿在计划接受急诊冠状动脉旁路移植术 CABG 的患者中使用本品 如可能 应在任何手术前至少7天停用本品 PLATO主要出血 TIMI主要出血 需输血治疗 PLATO致命 危及生命的出血 非CABG相关PLATO主要出血 非CABG相关TIMI主要出血 CABG相关PLATO主要出血 CABG相关TIMI主要出血 PLATO主要 次要出血 TIMI主要 次要出血 非CABG相关致命 危及生命的出血 出血事件 WallentinL etal NEnglJMed 2009Sep10 361 11 1045 57 STEMI患者 行PCI 抗血小板治疗策略STEMI亚组 TRITON PLATO TRITON N 3534 主要疗效终点 PLATO N 8430 主要疗效终点 WiviottSDetal NEnglJMed2007 357 2001 StegPGetal Circulation2010 122 2131 2141 STEMI患者 行PCI 抗血小板治疗策略普拉格雷在伴年龄 75岁 体重 60Kg 既往卒中 TIA史患者中无获益 队列I 年龄 75岁体重 60Kg无卒中 TIA史 队列II 年龄 75岁体重 60Kg无卒中 TIA史 队列III 卒中 TIA史 WiviottSD etal AmJCardiol 2011 108 905 911 老年患者抗血小板治疗策略替格瑞洛的主要终点获益不受年龄影响 年龄 岁 CV死亡 MI或卒中 35302520151050 2535455565758595 替格瑞洛氯吡格雷 替格瑞洛在老年患者中的主要终点获益与PLATO总人群一致 p交互 0 2163 HustedS etal CircCardiovascQualOutcomes 2012 5 680 688 PLATOelderly Majorbleedingaccordingtoage PLATO PLATeletinhibitionandpatientOutcomes HustedS etal JAmCollCardiol2011 57 E1099 TicagrelorClopidogrel Majorbleeding Bleedingoccurredwithsimilarfrequencyintheticagrelorandclopidogrelgroups Husted2011 J Notreatment by ageinteractionwasobserved Husted2011 J Age years 2520151050 2535455565758595 pforinteraction 0 9971 Husted2011 J 伴既往卒中 TIA史患者的抗血小板治疗策略替格瑞洛在伴既往卒中史患者中获益显著 JamesSK etal Circulation2012 125 2914 2921 替格瑞洛在伴既往卒中史患者中出血风险不增加 Circulation 2012 125 2914 2921 肾功能受损患者抗血小板治疗策略替格瑞洛在肾功能受损患者中获益显著 实线 CKD患者 肌酐清除率 60mL min n 3237 虚线 正常肾功能患者 n 11965 在慢性肾病患者 替格瑞洛vs 氯吡格雷显著降低主要终点和全因死亡 绝对风险降幅高于正常肾功能患者 JamesS etal Circulation2010 122 1056 1067 肌酐清除率 60 替格瑞洛 肌酐清除率 60 氯吡格雷 肌酐清除率 60 替格瑞洛 QJMed2011 104 561 569 荟萃分析 缺血与出血并发症 新型ADP抑制剂vs标准治疗纳入7项随机研究 n 58591新型抗血小板治疗 普拉格雷 替格瑞洛 氯吡格雷高剂量600mg标准治疗 氯吡格雷300mg 75mg 天 新型治疗vs标准治疗 死亡风险更低 QJMed2011 104 561 569 新型治疗vs标准治疗 再发心梗风险更低 QJMed2011 104 561 569 新型治疗vs标准治疗 支架内血栓风险更低 QJMed2011 104 561 569 新型治疗vs标准治疗 主要出血风险相似 QJMed2011 104 561 569 结论 此荟萃分析结果显示 在ACS人群中 新型抗血小板治疗显著降低死亡率 再梗以及支架内血栓的发生新型治疗与标准氯