药学考试-第九章液体制剂.doc

第九章 液体制剂第一节 概述l 液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。一、液体制剂的特点和质量要求（一）液体制剂的特点1.优点：（1）在液体制剂中，药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速发挥药效；（2）给药途径广泛，可能内服，服用方便，易于分剂量，特别适用于婴幼儿和老年患者；（3）也可以外用，如用于皮肤、黏膜和人体腔道等；（4）能减少某些药物的刺激性，有些固体药物口服后由于局部浓度过高而引起胃肠道刺激作用。2.缺点：（1）液体制剂药物分散度大，又受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效；（2）液体制剂体积大，携带、运输、贮存都不方便；（3）水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂；（4）非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。（二）液体制剂的质量要求1.均匀相液体制剂应是澄明溶液；2.非均匀相液体制剂药物粒子应分散均匀，液体制制浓度应准确；3.口服的液体制剂应外观良好，口感适宜；4.外用的液体制剂应无刺激性；5.液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变。二、液体制剂的分类（一）按分散系统分类1.均匀相液体制剂：为均匀分散体系，在外观上是澄明溶液。（1）低分子溶液剂：也俗称溶液剂，是由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂；（2）高分子溶液剂：是由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂。2.非均匀相液体制剂：为不稳定的多相分散体系。（1）溶胶剂：又称疏水胶体溶液。（2）混悬液：由不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成不均匀分散体系。（3）乳剂：由不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。（二）按给药途径分类1.内服液体制剂：如合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴液等。2.外用液体制剂：（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、搽剂、涂膜剂等；（2）五官科用液体制剂：如洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等；（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。第二节 液体制剂的溶剂和附加剂l 1.对溶液剂来说，液体药剂的溶剂就称为溶剂。l 2.对溶胶剂、混悬剂、乳剂来说，液体药剂的溶剂应该称为分散介质或分散剂。一、液体制剂常用溶剂（一）极性溶剂1.水：水能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。能溶解绝大多数的无机盐类和有机药物，能溶解药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、黏液质、鞣质、蛋白质、酸类及色素等。但水不稳定，容易发生霉变，故不宜长久储存。2.甘油：常用溶剂，外用制剂应用较多。能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，可以内服、外用。甘油能溶解硼酸、苯酚等药物。3.二甲基亚砜：为无色澄明液体，具有大蒜味，有较强的吸湿性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。促进药物在皮肤和黏膜上的渗透作用，但对皮肤有轻度刺激性。孕妇禁用。（二）半极性溶剂1.乙醇：可与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合 ，能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分，如生物碱及其盐类、挥发油、树脂、鞣质、有机酸和色素等。2.丙二醇：药用一般为1,2-丙二醇。丙二醇性质与甘油相近，但黏度较甘油为小，可作为内服及肌肉注射液溶剂。毒性小、无刺激性，能与水、乙醇、甘油等任意比例混合。3.聚乙二醇：聚乙二醇分子量在1000以下者为液体，超过1000为半固体或固体。液体制剂中常用聚乙二醇300600，为无色澄明液体、理化性质稳定，能与水、乙醇、丙二醇、甘油等溶液任意混合。（三）非极性溶剂1.脂肪油：为常用非极性溶剂。植物油不能与极性溶剂混合，而能与非极性溶剂混合。脂肪油能溶解油溶性药物如激素、挥发油、游离生物碱和许多芳香族药物。容易酸败，也易受碱性药物的影响而发生皂化反应，影响制剂的质量。2.液体石蜡：化学性质稳定，但接触空气易氧化，可加入油性抗氧剂。能与非极性溶剂混合，能溶解生物碱、挥发油及一些非极性药物等。在肠道中不分解也不吸收，能使粪便变软，有润肠通便作用。可作口服制剂和搽剂的溶剂。3.醋酸乙酯：有挥发性和可燃性。在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂。本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。二、液体制剂的防腐1.口服制剂：细菌数，每1g不得过1000个，液体制剂每1ml不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每1g或1ml不得过100个；不得检出大肠埃希菌。2.局部给药制剂：（1）用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌。（2）眼部给药制剂：细菌数，每1g或1ml不得过10个；霉菌数和酵母菌数，每1g或1ml不得检出；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌每1g或1ml不得检出。（3）耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂：细菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每1g、1ml或10cm2不得过10个；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、1ml或10cm2不得检出；鼻及呼吸道给药制剂每1g、1ml或10cm2不得检出大肠埃希菌。（4）阴道、尿道给药制剂：细菌数，每1g或1ml不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每1g或1ml不得过10个；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g或1ml不得检出。（5）直肠给药制剂：细菌数每1g不得过1000个，每1ml不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每1g或1ml不得过100个；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌每1g或1ml不得检出。（6）其他局部给药制剂：细菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、1ml或10cm2不得检出。3.含动物组织（包括提取物）的口服制剂每10g或10ml不得检出沙门菌。4.霉变、长螨者以不合格论处。5.原料药参照相应制剂微生物限度标准执行。（二）防腐措施1.防止污染（1）微生物生长的条件（2）防腐剂的抑菌作用：能破坏和杀灭微生物的物质称为杀菌剂，能抑制微生物生长发育的物质称为防腐剂。（3）优良防腐剂的条件：在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、用于内服者应无特殊臭味；水中有较大的溶解度，能达到防腐需要的浓度；不影响制剂的理化性质、药理作用，防腐剂也不受制剂中药物的影响；对大多数微生物（细菌、真菌、酵母）有强的抑菌作用；防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质应稳定，不易受热和药剂pH值的影响；在长期贮存稳定，不与包装材料起作用。（4）防腐剂的分类：酸碱及其盐类：苯酚、山梨酸及其盐等；中性化合物类：三氯叔丁醇、聚维酮碘等；汞化合物类：硫柳汞、硝酸苯汞等；季铵化合物类：苯扎溴铵、溴化十六烷、度米芬等。（5）常用防腐剂：羟苯酯类：也称尼泊金类，无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用强，对大肠杆菌作用最中。在弱碱性溶液中作用减弱。苯甲酸及其盐：常用防腐剂，通常配成20%醇溶液备用。在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4。山梨酸：对细菌最低抑菌浓度为0.02%0.04%（pH聚氧乙烯芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯吐温类 吐温20吐温60吐温40吐温804.表面活性剂的刺激性：表面活性剂长期应用或高浓度使用可能造成皮肤或黏膜损害。五、表面活性剂的应用 1.增溶作用的应用（1）解离型药物的增溶：解离型药物往往因其水溶性，进一步增溶的可能性较小甚至溶解度降低。（2）多组分增溶质的增溶：制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。（3）抑菌剂的增溶：抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下须增加用量。（4）增溶剂加入的顺序：一般认为，将增溶质与增溶剂先行混合要比增溶剂先与水混合的效果好。2.乳化作用（见第六节）3.润湿作用（见第七节）4.表面活性剂在其他方面的应用：除用于增溶、乳化外，还用作助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂。（1）起泡剂和消泡剂：泡沫是一层很薄的液膜包围着气体，是气体分散在液体中的分散体系。有较强的亲水性和较高的HLB值，在溶液中可降低液体的界面张力而使泡沫稳定，这些物质即称为“起泡剂”；在产生稳定泡沫的情况下，加入一些HLB值为13的亲油性较强的表面活性剂，则可与泡沫液层争夺液膜表面而吸附在泡沫表面上，代替原来的起泡剂，其本身并不能形成稳定的液膜，故使泡沫破坏，这种用来消除泡沫的表面活性剂称为“消泡剂”。（2）去污剂：常用的去污剂有油酸钠和其他脂肪酸的钠皂、钾皂、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子表面活性剂。（3）消毒剂和杀菌剂：大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，表面活性剂的消毒或杀毒作用可归结于它们与细菌生物膜蛋白质的强烈相互作用使之变性或破坏。第六节 乳剂一、概述（一）概念1.乳剂：指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的、非均匀相液体分散体系。2.形成液滴的液体称为分散相、内相、或非连续相；另一液体则称为分散介质、外相、或连续相。3.乳剂中一相为水或水性溶液则称为水相，用W表示；另一相与水不混溶的相称为油相，用O表示。（二）特点1.乳剂中的液滴的分散度很大，药物吸收和药效的发挥很快，有利于提高生物利用度；2.油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且使用方便；3.水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂；4.外用乳剂用改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；5.静脉注射乳剂注射后分布较快、药效高、有靶向性；6.静脉营养乳剂，是高能营养输液的重要组成部分。（三）乳剂的类型（1）水包油型O/W和油包水型W/O。（2）复合乳剂或称多重乳剂，用W/O/W或O/W/O表示。二、乳化剂（一）乳化剂的基本要求1.乳化剂应具备较强的乳化能力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜；2.乳化剂应有一定的生理适应能力，乳化剂都不应对机体产生近期的和远期的毒副作用，也不应该有局部的刺激性；3.受各种因素的影响小；4.稳定性好。（二）乳化剂的种类1.表面活性剂类乳化剂：这类乳化剂分子中有较强的亲水基和亲油基，乳化能力强，性质比较稳定，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜。混合使用效果更高。（1）阴离子型乳化剂：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油都是O/W型乳化剂；硬脂酸钙等二价皂是W/O型乳化剂。（2）非离子型乳化剂2.天然乳化剂：亲水性较强，能形成O/W型乳剂，多数有较大的黏度，能增加乳剂的稳定性。需加入防腐剂。（1）阿拉伯胶：阿拉伯胶乳化能力较弱，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等混合使用。（2）西黄蓍胶：西黄蓍胶乳化能力较弱，一般与阿拉伯胶合并使用。（3）明胶：易受溶液的pH值及电解质的影响产生凝聚作用。需加防腐剂。常与阿拉伯胶合并使用。（4）杏树胶：为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色决状物。乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶。（5）卵黄：含有7%的卵磷脂，为强O/W型乳化剂，可供内服，一个卵黄磷脂相当于10g阿拉伯胶的乳化能力。应加防腐剂。（6）其他天然乳化剂：白芨胶、果胶、海藻酸钠、琼脂、酷蛋白、胆酸钠等。3.固体微粒乳化剂：一些溶解度小、颗粒细微的固体粉末，乳化时可被吸附于油水界面形成乳剂。（1）一般接触角90易被油润湿，形成W/O型乳化剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等。4.辅助乳化剂：主要是指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。（1）增加水相黏度的辅助乳化剂（2）增加油相黏度的辅助乳化剂（三）乳化剂的选择1.根据乳剂的类型选择（1）O/W型乳剂应选择HLB值在816的O/W型乳化剂；（2）W/O型乳剂应选择HLB值在36的W/O型乳化剂。2.根据乳剂给药途径选择（1）口服乳剂应选择无毒的天然乳化剂或某些亲水性高分子乳化剂等。（2）外用乳剂应选择局部无刺激性乳化剂，长期使用无毒性。（3）注射用乳剂应选择磷脂、泊洛沙姆等乳化剂。3.根据乳化剂性能选择：应选择乳化性能强、性质稳定、受外界因素如酸、碱、盐、pH值等影响小、无毒无刺激性的乳化剂。4.混合乳化剂的选择：可改变HLB值，可以改变乳化剂的亲油亲水性，使其有更大的适应性；增加乳化膜的牢固性，并增加乳剂的黏度，增加乳剂的稳定性；是否可以混合使用： 非离子型乳化剂可以混合使用；非离子型与离子型乳化剂可以混合使用；阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用。三、乳剂形成的必要条件：乳剂是由水相、油相和乳化剂组成的液体制剂。（一）降低表面张力：为保持乳剂的分散状态和稳定性，必须降低界面张力，一是乳剂粒子自身形成球体（因为体积相同以球体表面积最小），其次是加入的乳剂最大限度地降低表面张力和表面自由能。（二）加入适宜的乳化剂：选择适宜的乳化剂，是制备符合要求的乳剂的必要条件。（三）形成牢固的乳化膜：三种类型：1.单分子乳化膜2.多分子乳化膜3.固体微粒乳化膜（四）有适当的相体积比1.油、水两相的容积比简称相体积比。2.制备乳剂时应考虑油、水两相的相体积比，以利于乳剂形成和稳定。四、乳剂的制备（一）乳剂类型1.若亲水基大于亲油基，乳化剂伸向水相的部分较大，使水的表面张力降低很大，可形成O/W型乳剂。2.天然的或合成的亲水性高分子乳化剂，亲水基特别大，而亲油基表现得较很弱，降低水相的表面张力，形成O/W型乳剂。3.固体微粒乳化剂，若亲水性大则被水相湿润，降低水的表面张力大，形成O/W型乳剂。4.总结：乳化剂亲油、亲水是决定乳剂类型的主要因素。 乳化剂亲水性太大，极易溶于水，反而形成的乳剂不稳定。（二）制备方法1.干胶法：又称油中乳化剂法。适用于阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶。2.湿胶法：又称水中乳化剂法。选将乳化剂分散于水中，再将油加入，用力搅拌使成初乳，加水将初乳稀释至全量，混匀，即得。3.新生皂法：油水两相混合时，两相面界生成新生态皂类乳化剂，再搅拌制成乳剂。4.两相交替加入法：向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。5.机械法：将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制成乳剂，有以下几种机械：（1）搅拌乳化装置（2）乳匀机（3）胶体磨（4）超声波乳化装置6.微乳的制备：微乳除含有油相、水相、乳化剂外，还含有辅助成分。7.复合乳剂的制备五、乳剂的变化（一）分层（二）絮凝（三）转相（四）合并与破坏六、乳剂的质量评定（一）乳剂粒径大小的测定1.显微镜测定法2.电感应3.激光散射光谱（PCS）法4.透射电镜（TEM）法（二）分层现象的观察（三）乳滴合并速度的测定（四）稳定常数的测定第七节 混悬剂一、概述1.混悬剂：指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。2.制成混悬剂的条件：（1）凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；（2）药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；（3）两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；（4）为了使药物产生缓释作用。3.为了安全起见，毒剧性药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。4.优点：在混悬剂中药物以微粒状态分散，分散度较大，胃肠吸收迅速，有利于提高生物利用度。这是常把难溶性药物制成混悬剂的重要原因。二、混悬剂的物理稳定性（一）混悬粒子的沉降速度1.按Stokes定律要求，混悬剂中的微粒浓度应在2g/100ml以下。但实际上大多数混悬剂含药物微粒的浓度都在2g/100ml以上，加之微粒荷电，在沉降过程中微粒间产生相互作用力，阻碍了微粒的沉降。2.增加混悬剂的动力稳定性，减小沉降速度的方法：（1）尽量减小微粒半径，将药物粉碎得愈细愈好；（2）增加分散介质的黏度，以减小固体微粒与分散介质的密度差，加入高分子助悬剂，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。（二）微粒的荷电与水化1.混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构。、2.由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围形成水化膜，这种水化作用的强弱随双电层厚度而改变。（三）絮凝与反絮凝1.絮凝剂主要是不同价数的电解质，其中阴离子絮凝作用大于阳离子。2.絮凝状态具有以下特点：沉降速度快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。3.反絮凝剂的电解质与絮凝剂相同。（四）结晶增长与转型1.在制备混悬剂时若使用了亚稳定型药物，在放置过程中亚稳定型可转变为稳定型，即使不能改变药物微粒的沉降或结块，也改变混悬剂的生物利用度。（五）分散相的浓度和温度1.在同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低。2.温度对混悬剂的影响更大，温度变化不仅改变药物的溶解度和溶解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。三、混悬剂的制备（一）分散法1.分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度、再分散于分散介质中的方法。（二）凝聚法1.物理凝聚法：将分子和离子分散状态的药物溶液，用物理方法使其在分散介质中凝聚成混悬液的方法。2.化学凝聚法：是用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制成混悬剂。胃肠道透视用BaSO4就是用此法制成。化学凝聚法现已少用。四、混悬剂的稳定剂1.加入能使混悬剂稳定的附加剂称为稳定剂，包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。（一）助悬剂：指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。1.低分子助悬剂：甘油、糖浆剂。复方硫磺洗剂加有甘油；糖浆剂主要用于内服混悬剂。2.高分子助悬剂：（1）天然的高分子助悬剂：树胶类，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、杏胶、桃胶等。（2）合成或半合成高分子助悬剂：纤维素类，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等。其他葡聚糖、卡波普、聚维酮、丙烯酸钠等。（3）硅皂土：为天然产硅胶状的含水硅酸铝。（4）触变胶：利用触变胶的触变性，即凝胶与溶胶恒温的性质，静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇后变为溶胶有利于混悬剂的使用。（二）润湿剂1.润湿剂系指能增加疏水性药物被 湿润的附加剂。2.最常用的润湿剂是HLB值在711之间的表面活性剂。如聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆等。（三）絮凝剂与以絮凝剂制备混悬剂时常加入絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。五、混悬剂的质量评价（一）微粒大小的测定：混悬剂中微粒的大小关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和生物利用度。1.显微镜法：可测微粒的大小和粒径分布。2.库尔特计数法：可测定混悬粒子大小及其分布，方便快速，测定粒径范围大。（二）沉降容积比的测定1.沉降容积比是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之经。2.沉降曲线比较平和缓慢降低可认为处方设计优良。但较浓的混悬剂不适用于绘制沉降曲线。（三）絮凝度的测定1.用