2015中化室空调净化系统验证方案.doc

安徽丰原药业股份有限公司淮海药厂验证文件车间（部门）：中心化验室生产线（岗位）：生测验证文件名称：空调净化系统再验证方案验证文件编号：SVP-02-001A备 注 信 息： /验证方案起草、审核、批准起草签名日期中心化验室审核签名日期中心化验室质保部生产部批准签名日期质量负责人目 录一、系统概述二、验证目的三、验证范围四、参考资料五、风险评估六、职责分工七、实施计划八、验证准备1、文件、资料确认2、仪器、仪表的校验确认九、验证内容1、硬件确认2、运行确认3、性能确认4、挑战性试验十、偏差确认十一、结果分析、评价与建议十二、附表一、系统概述1.中心化验室洁净区域设置为C级区域，面积为76.5m2。净化区域的地面采用环氧自流坪覆盖以保证不起灰尘，内部墙角及拐角处均设置R弧，易清洁、消毒。2.空调净化系统设置了一台型号为BFPG5L空调箱，额定风量5000m3/h,生产厂家江苏江平空调净化设备有限公司，采用变频控制，非生产期间进行低频率送风，以保证洁净区房间相对外界正压。新风经过初、中、高效三级过滤，高效过滤器装在系统末端。送风采用顶送方式，回风采用下侧回方式，并设有新风补充。阳性对照室采用直排风并设生物安全柜以保护操作人员安全，菌检室、无菌室、不溶性微粒室、细菌内毒素室均设A级净化工作台。3.中心化验室空调净化系统示意图： 回风 初效 表冷段 加温段 中效加湿 风机段新 回 送 风 风风 段 段段 1#空调箱M 风 臭氧发生器高 效线称量间外清换鞋间缓冲间阳性对照室阳性对照缓冲间无菌室缓冲间阳性对照手消毒 间无 菌室菌检室不溶性微粒室细菌内毒素室手消毒间更衣间无菌手消毒间无菌更衣间阳性对照更衣间 缓冲间粉碎间调炭间线称量间弃物出口 无菌手消毒间无菌更衣间内毒素更衣间菌检室不溶性微粒室内毒素室备用室直排无 菌室手消毒间更衣间缓冲间内毒素手消毒间无室缓冲间5、供应商资料设备名称组合式空调机组型 号BFPG5L设备编号02-B-048生产厂家江苏江平空调净化设备有限公司维修单位江苏江平空调净化设备有限公司地 址江苏省靖江市开发区龙江路66号联 系 人刘先生邮编：214500 联系人电话传真、验证目的通过对中心化验室空调净化系统的再验证，确认空调净化系统在上次验证合格的基础上运行一年后各项性能指标仍能符合GMP规范(2010修订)要求。三、验证范围：本方案将在中心化验室的空调净化系统上实施。四、参考资料 药品生产质量管理规范（2010修订） 厂房设施与设备（2010版） 药品生产验证指南（2003版） 医药工业洁净厂房设计规范（GB504572008） 洁净室施工及验收规范（GB50591-2010） 医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法（GB-T 16292-2010） 医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法（GB16294-2010） 室内空气质量标准（GB/T 18883-2002） ISO-14644-1五、风险评估根据空调净化系统风险评估的结果，确定验证活动的范围和程度，将风险评估中级别较高的风险点以及影响产品质量的关键风险点作为验证活动的重点。1、严重性等级表：严重性S等级分数定义低1不会影响产品质量中2可能影响产品质量高3影响产品质量2、可能性等级表：可能性P等级分数定义低1可能发生中2偶尔发生高3一定发生3、可测性等级表：可测性D等级分数定义高1及时发现中2稍后发现低3很迟发现4、风险等级表：测量范围1-27RPN风险等级严重性可能性可测性1,2,3,4低6，8,9中12,18,27高风险严重性高等级备注RPN=严重性可能性可测性5、风险评估表编号步骤子步骤风险影响严重性S原因可能性P控制措施可测性D风险系数RPN风险等级检查、确认与验证1空调设置设计应分区设置无菌工艺对净化级别的特殊要求净化能力不能满足工艺及关键区域级别要求无菌保证及微粒污染风险3设计缺陷，对于局部高风险区域净化设备及设施配置不能满足要求。2根据工艺要求及洁净厂房区域布局划分为C级和局部A级，并根据洁净度要求分别配置空调净化系统。16高验证中对空调净化箱控制区域，进行检查确认。检查确认报告2选型设计环境区域洁净度不同，设置空调机组未根据净化级别、房间体积大小进行空调风量、换气次数计算及设计。洁净区微生物及微粒污染。31. 设计缺陷，风量、换气次数等参数设计与实际偏差较大。2.风量及换气次数不能满足实际要求。2分别按照工艺要求进行空调系统选型，风量、换气次数其他等参数均能够满足实际需求。212高验证中分别对C级、局部A级进行测试，确认局部A级区风量：0.45m/S20%、C级区换气次数：20次/小时。检查确认报告3空调配置各单元组件设计初中效、高效过滤器组合设计不当洁净室微粒污染2过滤效率不符合要求2配置有初、中效及高效过滤器26中验证中对初、中效及高效过滤器检查确认。检查确认报告编号步骤子步骤风险影响严重性S原因可能性P控制措施可测性D风险系数RPN风险等级检查、确认与验证4各单元组件设计冷热盘管器设置不当环境微生物污染、操作人员不舒适2设计存在缺陷，制冷及加热效果不能满足工艺要求。2每天记录洁净间温度并定期进行验证14低检查洁净间温度记录验证中对温度检查确认，符合温度1826。检查确认报告5各单元组件设计除湿加湿效果不能满足工艺要求不能满足环境湿度要求，操作人员舒适度2设计细节缺陷2每天记录洁净间湿度并定期进行验证14低检查洁净间湿度记录验证中对湿度检查确认，符合相对湿度45%65%。检查确认报告6初、中效压差计1.无压差显示2.读数不符合要求1.微粒污染2.影响高效寿命21.安装不规范2.压差计没有校验2对现有压差计进行校验定期对初中效过滤器清洁处理，安装完好。26中检查初中效清洁记录校验记录7高效过滤器未定期进行高效过滤器检漏环境、产品微生物及微粒污染2安装质量不符合要求，边缘不密封21.审核相关材质报告及性能参数报告。2.不符合要求的高效过滤器更换26中验证中对高效进行漏风检查确认。检查确认报告编号步骤子步骤风险影响严重性S原因可能性P控制措施可测性D风险系数RPN风险等级检查、确认与验证8空调机组性能确认C级洁净区送风量送风量设置不当洁净度不符合要求，污染产品3设计缺陷，净化空调选型不当2制定规程定期监测并记录212高验证中进行了风量测试，并确认符合要求。检查确认报告9C级洁净区换气次数换气次数设置不当洁净度不符合要求，污染产品3设计缺陷，净化高效过滤器选型不合理2制定规程定期监测并记录212高验证中进行了换气次数测试，并确认符合要求。检查确认报告10C级洁净区温湿度送风、回风温度及相对湿度设置不当不符合要求，影响产品质量3设计缺陷、冷却、加热除湿能力不够2随时根据外界温湿度，调整表冷加热设施及除湿设施并记录16高检查生产记录验证中对温湿度检查确认。检查确认报告11高风险操作区(单向流气流)不符合A级区标准。影响无菌工艺。造成微粒污染3单向流层尺寸不能完全覆盖工作台面，设计缺陷，不符合垂直单向流2制定规程，定期发烟笔进行流向测试212高检查发烟笔流向测试照片，确认气流方向编号步骤子步骤风险影响严重性S原因可能性P控制措施可测性D风险系数RPN风险等级检查、确认与验证12空调机组性能确认尘埃粒子测试尘埃粒子测试不符合要求。微粒污染，影响产品质量。31.设计缺陷，洁净厂房净化能力不能满足实际要求。2.高效过滤器过滤效率低。3.高效过滤器安装质量不符合要求。4.尘埃粒子检测仪器没有校验。5.房间卫生清洁不彻底。6.人员操作不规范。31.按照无菌工艺设计的厂房布局及净化级别要求及空调净化系统及相应设施。2.尘埃粒子检测仪有专业资质机构鉴定后使用。3.加强洁净区人员人员培训，强化人员洁净、无菌意识及操作规范能力4.按照规定的程序实施洁净厂房的维护管理及清洁消毒。327高验证中对尘埃粒子测试确认符合A级区每立方米悬浮粒子数：0.5m3520；5m20。C级区每立方米悬浮粒子数：静态0.5m352000；5m2900，动态0.5m3520000；5m25次/小时。2.5.2.4 测试结果：见表10。表10：换气次数检测结果记录表房间名称体积(m3)高效送风口检查方法可接受标准检查结果风量(m3/h)换气次数(次/h)无菌更衣间141/S1用风量仪检测25次/小时无菌手消毒间81/S1无菌室35.31/S2阳性对照更衣间11.41/S1阳性对照手消毒间8.21/S1阳性对照室181/S1菌检室更衣间13.21/S1菌检室手消毒间9.61/S1菌检室18.21/S1不溶性微粒室121/S1细菌内毒素室121/S12.6照度检测1、检测方法：按照度计操作、维护及保养程序SOP-02-716操作。2、检测仪器：数位式照度计。3、取样点：采用五点法布点检测，检测的高度与操作面一致。4、可接受标准：主要功能间照度大于300LX、辅助间大于150LX。5、检查结果：见表11。 表11：房间照度测试结果记录表测试区域测试方法可接受标准测试结果（LX）无菌更衣间照度计检测 150LX无菌手消毒间150LX无菌室300LX阳性对照更衣间 150LX阳性对照手消毒间150LX阳性对照室300LX菌检室更衣间 150LX菌检室手消毒间150LX菌检室300LX不溶性微粒室300LX细菌内毒素室300LX3、性能确认3.1目的：确认该系统的各项性能指标能否满足生产工艺要求并符合GMP要求。3.2方法：通过对空调净化区域内各洁净区（室）的压差，悬浮粒子，沉降菌，浮游菌，温度、相对湿度等项目进行取样检测。各检测项目静态测试一个周期、动态连续监测三个周期（温度、相对湿度和压差上、下午各监测一次）。 为了确认空调净化系统在因运行故障（或其他原因造成停运的情况）恢复后的净化能力（即生产环境状况），在空调连续运行的基础上，人为停止空调净化系统运行12个小时后，然后启动空调净化系统运行二十分钟后，每个空调净化机组对应净化区域选择一个有代表性的房间或区域，进行悬浮粒子和沉降菌的检测（静态）。洁净区（室）压差测试1、检测仪器：温湿度压差检测仪。2、检测状态及条件2.1静态： 采样应在高效过滤器完整性测试合格后，测定时应在空调系统运行稳定30分钟后，风口风速在设计风速的80以上。2.2动态：生产正常后30分钟进行，人员活动和设备运行符合测试要求。3、 检测方法：按温湿度压差仪使用、维护及保养程序SOP-02-754操作。4、检测频率：静态一个周期，动态连续三个周期。5、可接受标准：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa，相同级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。6、测试结果见：表12。 表12：压差检测（静态）结果记录表测试区域测试结果（Pa）上午下午阳性对照缓冲间 一般区阳性对照室缓冲间更衣室阳性对照室一般区无菌室外缓冲间一般区无菌更衣室无菌室外缓冲间 无菌室无菌手消毒间缓冲间一般区更衣室缓冲间细菌内毒素室手消毒间菌检室一般区表13：压差检测（动态）结果记录表测试区域测试结果（Pa）上午下午阳性对照缓冲间 一般区阳性对照室缓冲间更衣室阳性对照室一般区无菌室外缓冲间一般区无菌更衣室无菌室外缓冲间 无菌室无菌手消毒间缓冲间一般区更衣室缓冲间细菌内毒素室手消毒间菌检室一般区温度、相对湿度的测试1、检测仪器：温湿度压差检测仪2、检测方法：按温湿度压差仪使用、维护及保养程序SOP-02-754操作。2.1 温度、相对湿度测定应在风量、风压调整好后进行。2.2 温度、相对湿度的测定点应在洁净室中有代表性的工作区域或洁净室的中心点，高度应和工作台相同，一般在0.81.0米高度测定。2.3 每个房间设一个代表性的测试点。3、 检测状态及条件3.1静态：采样应在高效过滤器完整性测试合格且系统风机启动30分钟后进行。3.2动态：生产正常后30分钟进行，人员活动和设备运行符合测试要求。4、 检测频率：静态一个周期，动态连续三个周期。5、 可接受标准：温度：18-26；湿度：45%-85%。6、检测结果：见表14、15。表14：温度、相对湿度检测（静态）结果记录表检查区域检查结果温度（） 相对湿度() 上午下午 上午下午菌检室不溶性微粒室阳性对照室细菌内毒素室无菌室表15：温度、相对湿度检测（动态）结果记录表检查区域检查结果温度（） 相对湿度() 上午下午 上午下午菌检室不溶性微粒室阳性对照室细菌内毒素室无菌室悬浮粒子的检测1、采样点布置与数目：(a)按医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法（GB-T 16292-2010）执行。采样点数目详见下表： 洁净度级别面积(m2)A级C级D级102-3221020422204082240100164210020040103(b)按 计算结果确定。式中:NL最少采样点（小数点往个位进1）；A洁净室或被控洁净区的面积，单位为平方米(m2)。备注：取上述述两种方法中取样点数目最多的一种来确定。2、测试状态及条件2.1静态：高效过滤器完整性测试合格、温湿度检测合格、压差检测合格且在空气净化系统正常运行30分钟后进行。2.2动态：生产正常后30分钟进行，人员活动与设备运行符合测试要求。3、测试方法：悬浮粒子的测试按悬浮粒子测试操作程序SOP-02-002和悬浮粒子采样器使用、维护保养操作程序SOP-02-718操作。3.1采样仪器：悬浮粒子计数器。3.2 采样点：一般在距离地面0.81.5米的水平面上均匀设置（在操作平台或平面上应取一采样点）。3.3 采样位置：悬浮粒子计数器的采样管向上采样时，测试人员应在采样管下风侧。3.4采样顺序：每个房间进门后从距房门最远处开始由左至右，由远及近采样。3.5采样频率：静态一个周期，动态连续三个周期。4、可接受标准：洁净级别A级C级D级粒径0.5m静态3520粒/m3352000粒/m33520000粒/m3动态352000粒/m33520000粒/m33520000粒/m35.0m静态20粒/m32900粒/m329000粒/m3动态2900粒/m329000粒/m329000粒/m3备注 A级动态按B级动态标准执行。5、测试结果：见表16、17、18、19、。表16：A级区悬浮粒子（静态）测试结果记录表测试区域测试方法可接受标准测试结果采样点数合格数不合格数无菌室净化工作台悬浮粒子计数器检测0.5m，3520粒/m35.0m，20粒/m3细菌内毒素室净化工作台不溶性微粒室净化工作台菌检室净化工作台表17：A级区悬浮粒子（动态）测试结果记录表测试区域测试方法可接受标准测试结果采样点数合格数不合格数无菌室净化工作台悬浮粒子计数器检测0.5m，352000粒/m35.0m，2900粒/m3细菌内毒素室净化工作台不溶性微粒室净化工作台菌检室净化工作台表18：C级区悬浮粒子（静态）测试结果记录表测试区域测试方法可接受标准测试结果采样点数合格数不合格数阳性对照更衣间悬浮粒子计数器检测0.5m，352000粒/立方米；5.0m，2900粒/立方米。阳性对照手消毒室阳性对照室不溶性微粒室菌检室更衣间菌检室手消毒室菌检室细菌内毒素室无菌更衣间无菌手消毒间 无菌室表19：C级区悬浮粒子（动态）测试结果记录表测试区域测试方法可接受标准测试结果采样点数合格数不合格数阳性对照更衣间悬浮粒子计数器检测0.5m，3520000粒/立方米；5.0m，29000粒/立方米。阳性对照手消毒室阳性对照室不溶性微粒室菌检室更衣间菌检室手消毒室菌检室细菌内毒素室无菌更衣间无菌手消毒间 无菌室沉降菌的检测 1、 采样点布置与数目：(a) 按医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法（GB-T 16292-2010）执行。采样点数目详见下表： 洁净度级别面积(m2)A级C级D级102-3221020422204082240100164210020040103最少培养皿数：洁净度级别所需90mm培养皿数（个）A级14C级2D级2(b)按 计算结果确定。式中:NL最少采样点（小数点往个位进1）；A洁净室或被控洁净区的面积，单位为平方米。备注：取上述述两种方法中取样点数目最多的一种来确定。 取样2.1取样状态及条件2.1.1静态： 高效过滤器完整性测试合格、温湿度检测合格、压差检测合格且在空气净化系统正常运行30分钟后进行。2.1.2动态： 生产正常后30分钟进行，人员活动与设备运行符合测试要求。2.2取样人：质量监督员。2.3取样器具：装有营养琼脂培养基的90mm15mm培养皿、采样架。2.4取样频率：静态一个周期，动态连续三个周期。3、检测方法：按沉降菌检测操作程序SOP-02-224操作。4、可接受标准： 洁净级别测试状态A级C级D级静态1cfu/皿3cfu/皿10cfu/皿动态5cfu/皿（B级）50cfu/皿100cfu/皿备注 A级动态标准按B级动态标准执行。5、测试结果见：表20、21、22、23。表20：A级区沉降菌（静态）测试结果记录表测试区域测试方法可接受标准测试结果采样点数合格数不合格数无菌室净化工作台沉降法1cfu/皿细菌内毒素室净化工作台不溶性微粒室净化工作台菌检室净化工作台表21：A级区沉降菌（动态）测试结果记录表测试区域测试方法可接受标准测试结果（cfu /皿）采样点数合格数不合格数无菌室净化工作台沉降法5cfu/皿细菌内毒素室净化工作台不溶性微粒室净化工作台菌检室净化工作台表22：C级区沉降菌（静态）测试结果记录表测试区域测试方法可接受标准测试结果采样点数合格数不合格数阳性对照更衣间沉降法3cfu/皿阳性对照手消毒室阳性对照室不溶性微粒室菌检室更衣间菌检室手消毒室菌检室细菌内毒素室无菌更衣间无菌手消毒间 无菌室表23：C级区沉降菌（动态）测试结果记录表测试区域测试方法可接受标准测试结果采样点数合格数不合格数阳性对照更衣间沉降法50cfu/皿阳性对照手消毒室阳性对照室不溶性微粒室菌检室更衣间菌检室手消毒室菌检室细菌内毒素室无菌更衣间无菌手消毒间 无菌室浮游菌的检测 1、 采样点布置与数目：(a)按医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法（GB-T 16292-2010）执行。采样点数目详见下表： 洁净度级别面积(m2)A级C级D级102-3221020422204082240100164210020040103最小采样量：洁净度级别采样量（L/次）A级1000LC级500LD级100L(b)按 计算结果确定。式中:NL最少采样点（小数点往个位进1）；A洁净室或被控洁净区的面积，单位为平方米(m2)。备注：取上述述两种方法中取样点数目最多的一种来确定。2、取样2.1取样状态及条件2.1.1静态：高效过滤器完整性测试合格、温湿度检测合格、压差检测合格且在空气净化系统正常运行30分钟后进行。2.1.2动态：生产正常后30分钟进行，人员活动与设备运行符合测试要求。2.2取样人：质量监督员。2.3取样器具：浮游菌采样器、数显鼓风干燥箱、生化培养箱、培养皿（90mm15mm的硼硅酸玻璃培养皿）、营养琼脂培养基、刻度吸管（20ml）、三角烧瓶（500ml）、洗耳球、小型真空灭菌器。2.4取样频率：静态一个周期，动态连续三个周期。3、检测方法：按浮游菌检测操作程序SOP-02-750和浮游菌采样器使用、维护保养程序SOP-02-749操作。4、可接受标准： 洁净级别测试状态A级C级D级静态5cfu/m3100cfu/m3200cfu/m3动态10cfu/m3（B级）100cfu/m3200cfu/m3备注 A级动态按B级动态标准执行；5、测试结果：见表24、25、26、27。表24：A级区浮游菌（静态）测试结果记录表测试区域测试方法可接受标准测试结果采样点数合格数不合格数无菌室净化工作台计数浓度法5cfu/m3细菌内毒素室净化工作台不溶性微粒室净化工作台菌检室净化工作台表25：A级区浮游菌（动态）测试结果记录表测试区域测试方法可接受标准测试结果采样点数合格数不合格数无菌室