型糖尿病的口服药物治疗PPT课件.pptVIP

1 2型糖尿病口服药物治疗药剂科临床药师齐彦 同煤集团总医院 2 内容 3 DeFronzoRA MedClinNAm2004 88 787 835 预防 治疗 10 10 年 诊断 大血管并发症 微血管并发症 0 IGT IFG 2型糖尿病 T2DM进展的自然病程 血糖 b 细胞功能 胰岛素抵抗 4 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 T2DM n 16 800 6am 时间 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照 n 14 胰岛素分泌速率pmol min T2DM患者的胰岛素分泌模式 5 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 T2DM餐时胰岛素分泌不足 6 T2DM胰岛 细胞功能衰竭 细胞功能 AdaptedfromUKPDS16 Diabetes1995 44 1249 1258 0 20 40 60 80 100 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 诊断后年数 UKPDS 7 内容 8 口服降糖药对糖尿病治疗的意义 在2型糖尿病人中 仅有15 30 的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准一年后 这部分中多半的病人必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意这意味着在2型糖尿病发病1年后 90 以上的病人必须使用口服降糖药 朱禧星 现代糖尿病学 上海 复旦大学出版社 2000 7 192 9 各类口服降糖药的作用部位 格列奈类 磺脲类 肠促胰素 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 葡萄糖苷酶抑制剂 肠道 高血糖 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉脂肪 二甲双胍 胰岛素增敏剂 肠促胰素 二甲双胍 胰岛素增敏剂 10 口服降糖药分类 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂 格列奈类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 肠促胰素 11 磺脲类促泌剂 12 磺脲类促泌剂 第一代 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲第二代 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮第三代 格列美脲 13 磺脲类促泌剂的作用机制 细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中 电压门控钙通道 Ca Ca 葡萄糖转运子 G K 通道 K N X K 通道阻断 细胞膜建立极性 S R K 14 磺脲类药物 非肥胖的2型糖尿病的首选 临床选择用药依据各种药物的排泄途径 作用起效时间及持续时间 可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用a 1型糖尿病b 妊娠或哺乳期c 肝功能不全d 有严重感染 创伤等应激状态 适应证 15 常用磺脲类药物的临床特点 16 格列本脲作用快且强 强度是甲苯磺丁脲500 1000倍 一日小于5mg晨间一次口服 大于10mg应分2次口服 服后15 20min开始降糖 格列齐特作用较强 为甲苯磺丁脲10倍 能防治微血管病变 格列喹酮吸收完全作用强 且能防治微血管病变 用于糖尿病合并肾病患者 不影响肾功能 提倡尽早合并应用胰岛素增敏剂 格列美脲一天一次 适用于经常出差 饮食不规律的患者 17 促泌剂 胰岛 细胞 分泌 胰岛素 促进 肾脏或肝脏功能不全年纪较大 低血糖 磺脲类药物不良反应 低血糖 营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能减退症垂体功能减退症患者不按时用餐 血糖下降 慎用促泌剂 18 磺脲类药物其他的不良反应 过敏反应 药疹 不常见 较轻 血液学异常 溶血性贫血 血小板减少 粒细胞缺乏肝功能异常 偶见 体重增加 19 磺脲类药物的失效 原发性失效开始使用磺脲类药物 1个月内未能控制病情 空腹血糖仍 14mmol L 此时可加用双胍类降糖药联合使用 必要时与胰岛素合用 继发性失效开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果 但经过1段时间 1个月或1年以上 后疗效逐渐减弱 最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗 口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明 20 磺脲类药物注意事项 磺脲类药物主要经CYP2C9代谢 因此合并使用CYP2C9抑制剂或诱导剂可产生影响 CYP2C9诱导剂利福平可加速磺脲类代谢 研究表明 利福平与格列齐特合用 可使格列齐特AUC减少70 清除半衰期从9 5h缩短至3 3h 降糖作用明显减弱 CYP2C9抑制剂如氟伏沙明 氟康唑等通过抑制CYP2C9活性 使格列美脲血药浓度增加 半衰期延长 但对血糖影响不显著 肝药酶诱导剂 使药效减弱 苯苯地灰马利 苯巴比妥 苯妥英钠 利福平 卡马西平 灰黄霉素和地塞米松 肝药酶抑制剂 使药效增强 酮氯别西异 氯霉素 别嘌醇 酮康唑 异烟肼 西咪替丁 21 磺脲类药物 低血糖是严重不良反应体重增加常见肝肾功能不全及对磺胺类药物过敏者禁用急性严重感染 手术 创伤或糖尿病急性并发症及严重的肝 脑 心 肾 眼等并发症者均禁用磺脲类药物 小结 22 非磺脲类促泌剂 格列奈类 23 去极化 K 140Kd 65Kd 格列奈类的作用机制 格列奈类 Kir6 2 SUR1 磺脲类 SUR1 Kir6 2 胰岛素分泌 24 瑞格列奈的药代动力学 起效时间 0 30分钟达峰时间 1小时半衰期 1小时4 6小时被清除 8 经肾排出 25 药物种类瑞格列奈 苯甲酸衍生物那格列奈 D 苯丙氨酸衍生物米格列奈 双 2 苄基 3 顺式全氢异吲哚作用有效降低T2DM患者的餐后血糖刺激胰岛素的早期分泌吸收快 起效快 排泄快 消失快 格列奈类 26 格列奈类的适应证和禁忌证 27 格列奈类的不良反应 低血糖 视觉异常 胃肠道反应 如腹痛 腹泻 恶心 呕吐和便秘 肝功酶指标升高 多数病例为轻度和暂时性 过敏反应 如皮肤瘙痒 发红 荨麻疹 28 EurJClinPharmacol2001 57 147 152 肝肾功能不全 92 经粪胆途径排出 不加重肾脏负担 无因肾功能不全引起的药物蓄积 肾功能不全患者无需调整起始剂量当转氨酶超过正常值2 5倍以上 有明显黄疸或胆红素升高的患者建议不要使用诺和龙 29 非磺脲类促泌剂 瑞格列奈起效时间0 30min 1h内血浆药物浓度达峰值 4 6h内被清除 可单独也可与二甲双胍联合应用 对于肥胖和非肥胖患者同等有效那格列奈起效更快 最大血药浓度1 2h 作用持续时间4 6h 可与二甲双胍或格列酮类药物合用 使血糖控制更佳米格列奈即使心肌受损后也不会影响心肌功能 比其他胰岛素促秘剂更适于糖尿病合并冠心病患者 小结 30 双胍类 31 双胍类药物作用机制 减少胰岛素分泌负担 减少肝糖输出 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 肝脏 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent Type2 Diabetes 3rdet Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 32 双胍类适应证 T2DM 肥胖 超重的患者 首选药物 T2DM 非肥胖 超重的患者 磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药 可能获得良效 T1DM患者 改善胰岛素敏感性 减少胰岛素用量 IGT患者 延缓糖耐量低减 IGT 向糖尿病发展 33 双胍类常见不良反应 乳酸酸中毒维生素B12吸收不良 但极少引起贫血发生率30 血清VB12下降29 维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用消化道反应常见 发生率5 20 金属味 厌食 腹泻 恶心 呕吐 胃胀等小剂量开始 逐渐加量可使症状减轻体重减轻 潘长玉主编 Joslin糖尿病学 14版 北京 人民卫生出版社 2007 是双胍类最严重的不良反应 34 准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍 只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用 二甲双胍注意事项 血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍 血管内含碘造影剂 泛影普胺 优维显 欧乃派克等血管内造影 冠状动脉造影 经静脉肾盂造影等 35 血清肌酐水平男性 1 5mg dL 132 6umol L 女性 1 4mg dL 123 8umol L 肌酐清除率 60ml min 二甲双胍注意事项 严重肾功能不全患者禁用二甲双胍 禁用二甲双胍 36 二甲双胍注意事项 心血管禁忌 EurHeartJ2007 28 88 136 DiabetesCare 2007Jan 30Suppl1 S4 S41 严重心肺疾病患者慎用 2007年ESC EASD糖尿病指南 心衰患者禁用 2007年ADA糖尿病指南 缺血缺氧 乳酸堆积 37 二甲双胍其他注意事项 不推荐孕妇使用 哺乳期妇女应慎用65岁以上老年患者慎用不推荐80岁以上的患者使用与速尿 西咪替丁合用 血药浓度增加地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统 二者合用时应密切监测肾功能二甲双胍可增加华法令的抗凝作用 38 葡萄糖苷酶抑制剂 39 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖伏格列波糖米格列醇 40 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 41 糖苷酶抑制剂特点 极少吸收入血 仅1 2 的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄 对肝 肾影响小轻 中度肝 肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少 42 糖苷酶抑制剂 适应证 配合饮食控制 用于2型糖尿病糖耐量异常人群中国药监局于2002年正式批准增加IGT适应证是全球唯一被批准用于干预IGT的降糖药物 内分泌学 2004人民卫生出版社 43 阿卡波糖的不良反应 主要不良反应为消化道反应 结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀 腹痛 腹泻个别患者出现黄疸 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 728 44 糖苷酶抑制剂的注意事项 与其他药物联用时 若出现急性低血糖 不宜使用蔗糖 而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应原因 糖苷酶抑制剂可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢 45 a 糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 包括炎症 溃疡 消化不良 疝等 肝 肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用 朱禧星 现代糖尿病学 上海 复旦大学出版社 2000 7 200 46 糖苷酶抑制剂 极少吸收入血不良反应轻微常见不良反应是胃肠道反应无心血管禁忌降低心血管事件发生风险安全性最佳 是唯一拥有IGT适应证的药物糖尿病合并肝病时 宜服用葡萄糖苷酶抑制剂 小结 47 噻唑烷二酮类 48 PPAR RXR PPAR 激动剂 基因转录 蛋白合成 增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放 ArnerP DiabetesObesMetab2001 3 Suppl1 S11 S19 噻唑烷二酮类 TZD 的作用机制 49 适应证 胰岛素抵抗为突出表现的T2DM患者 即肥胖 超重的T2DM患者 1 单独使用 疗效略逊二甲双胍和磺脲类 SU 2 与SU联用 可显著改善SU继发失效患者的血糖 3 与双胍类联用 两者合用显示良好的效果 4 与胰岛素联用 在进一步降低血糖的同时 减少外源性胰岛素的用量 但增加体重和水钠潴留 噻唑烷二酮类 50 噻唑烷二酮类药物的作用特点 主要经过肝脏代谢 从肾脏和粪胆排出罗格列酮的血浆半衰期为3 4小时 吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在16 24小时左右 每日服药一次即可极少引起低血糖 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 725 51 TZD的不良反应 水钠潴留 机制不明 血管扩张 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 可能原因1 1 DiabetesCare2006 29 581 587 2 EurHeartJ2007 28 88 136 3 DiabetesCare 2007Jan 30Suppl1 S4 S41 水肿和体重增加加重心衰风险 水肿患者慎用有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA分级 级密切监测心功能NYHA 级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3 水钠潴留 52 TZD的不良反应 体重增加 水钠潴留 干细胞 脂肪细胞 脂肪组织增加 体重增加 TZD 潘长玉主编 Joslin糖尿病学 14版 北京 人民卫生出版社 2007 53 虽然罗格列酮和吡格列酮没有表现出明显的肝脏毒性 但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害 在TZD使用前后应定期检查肝功能 TZD的不良反应 肝脏毒性 54 罗格列酮注意事项 肾衰患者慎用 肾衰时的代谢不受影响 但是因为水钠潴留 可使心衰风险增加 YaleJ F etal JAmSocNephrol16 S7 S10 55 罗格列酮注意事项 心血管禁忌 美国食品和药物管理局宣布 2011年11月起全面下架因大幅增加服用者心脏病发作及卒中的风险备受争议的文迪雅 马来酸罗格列酮片 文迪雅今后在美国只能用于两类人群 无法通过使用其他药物控制血糖的2型糖尿病患者目前正在使用文迪雅且效果良好的患者这些患者需要知道文迪雅的安全风险且愿意坚持服用 文迪雅 马来酸罗格列酮片 下架 56 噻唑烷二酮类 肝毒性是严重不良反应 曲格列酮 常见不良反应是水钠潴留增加心血管风险心衰患者禁用肝功能不全患者禁用肾功能不全患者慎用严重心脏疾病患者慎用 小结 57 肠促胰素 58 GLP 1和GIP 两种主要的肠促胰素 由回肠和结肠的L细胞释放以葡萄糖依赖的方式刺激 细胞释放胰岛素抑制胃排空减少食物摄入和降低体重以葡萄糖依赖的方式抑制 细胞释放胰高血糖素临床前模型证实其有促进 细胞存活的作用 由十二指肠的K细胞释放以葡萄糖依赖的方式刺激 细胞释放胰岛素未能或轻度抑制胃排空对摄食和体重没有明显作用没有抑制 细胞释放胰高血糖素的作用临床前模型证实其有促进 细胞存活的作用 GLP 1 GIP MeierJJetal BestPractResClinEndocrinolMetab 2004 18 587 606 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 FarillaLetal Endocrinology 2003 144 5149 5158 GLP 1 胰高糖素样肽1 GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 59 肠促胰素的5种关键作用 KoltermanOG etal JClinEndocrinolMetab 2003 88 3082 3089 2 NielsenLL etal RegulPept 2004 117 773 FehseF etal JClinEndocrinolMetab 2005 90 5991 5997 4 BlondeL etal DiabetesObesMetab 2006 8 436 Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem 60 GLP 1受体激动剂的作用机制 DPP IV dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 肠道GLP 1释放 无活性GLP 1 9 36 进餐 活性GLP 1 7 36 DPP 4酶 GLP 1类似物 61 GLP 1受体激动剂 62 DPP 4抑制剂 选择性抑制DPP 4 提高体内GLP 1浓度 延长其作用时间刺激胰岛 细胞增殖 抑制 细胞凋亡 促进胰岛素分泌抑制胰高血糖素的释放 降低胰高血糖素的浓度减缓胃的排空改善胰岛素抵抗 63 DPP 4抑制剂的作用机制 DPP IV dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 肠道GLP 1释放 无活性GLP 1 9 36 进餐 活性GLP 1 7 36 DPP 4酶抑制剂 DPP 4酶 64 已上市的DPP 4抑制剂 65 西格列汀主要以原型经肾脏清除 经CYP450代谢的比例较小 几乎不受CYP450抑制剂或诱导剂的影响 轻中度肝功能不全可以应用 中度肾功能不全 应调整为1 2剂量 重度肾功能不全 应调整为1 4剂量 维格列汀主要经肝脏氰基代谢灭活 很少一部分经CYP450酶代谢 与CYP450抑制剂或诱导剂几乎无药物相互作用 中重度肾功能不全不推荐使用 肝功能不全者禁用 沙格列汀主要由CYP3A4 5代谢 通过肝肾途径清除 肝肾功能不全不推荐使用 利格列汀主要经肝脏代谢 通过粪便排泄 肝肾功能不全者无需调整剂量 均可应用 66 西格列汀和阿洛列汀的t1 2相对较长 最小也有11 8h 维格列汀和沙格列汀的t1 2相对较短 最大不超过4 5h 药物t1 2的长短决定了其在体内代谢的速度 t1 2越大 则代谢速度越慢 反之则越快西格列汀一般采用100mg qd的给药方案 而维格列汀一般采用50mg bid的给药方案 67 肠促胰素类 胃肠道反应是常见不良反应 GLP 1RA 肾功能不全患者减少药物用量肠促胰素可单独使用 或联合其他口服药物使用可有效减轻体重 GLP 1RA 低血糖风险低 小结 68 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis2003 3 Suppl1 S24 40 延缓肠道吸收葡萄糖 促进胰岛素分泌 治疗2型糖尿病 胃肠道反应 胃肠道反应 低血糖 DPP 4抑制剂 慢性 细胞功能异常 细胞功能失调 葡萄糖依赖性降低血糖 低血糖风险小 不影响体重 改善胰岛素抵抗 体重增加 减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗 69 内容 70 多数情况下 单药治疗很难达到目标血糖控制最低线小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗 常可获更佳血糖控制联合最好在一种药物使用达到中等剂量 且血糖仍未达到设计的控制目标时开始一种药物不理想时 联合用药可以使空腹血糖再降低50 70mg dl HbA1C再降低1 0 1 5 71 联合治疗 强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到HbA1 6 5 的目标如果诊断后3个月还未达到HbA1 6 5 就应考虑联合治疗 DelPratoS etal IntJClinPract2005 59 1345 1355 72 73 口服药联合应用的目的和意义 单药治疗疗效有限继发失效2型糖尿病不同的发病机理作用机制不同的药物联合应用疗效相加 74 口服药联合应用的益处 改善糖代谢 长期良好的血糖控制保护 细胞功能 延缓其衰竭减轻胰岛素抵抗延缓 减少并发症的发生和死亡减少不良反应 75 特殊人群的处理 76 老年人群选择药物时宜优先考虑选择无低血糖副作用的药物 或以控制餐后血糖为主的药物避免使用降糖作用过强的药物 如格列本脲 避免低血糖的发生老年人群各脏器功能均低于其他人群 需考虑药物代谢中存在的潜在问题 77 儿童2型糖尿病患者美国食品药品管理局 FDA 仅批准口服抗糖尿病药物中的二甲双胍可用于10岁以上2型糖尿病儿童 78 孕妇原则上在生活方式干预同时使用胰岛素治疗虽然国外有资料显示2型糖尿病患者妊娠时使用格列本脲或二甲双胍是安全的 但 中国2型糖尿病防治指南 没有推荐 79 肾功能不全患者瑞格列奈在肾功能不全时使用是安全的格列喹酮在轻中度肾功能损害时允许使用但肾功能不全时最好以胰岛素治疗为主要选择 80 有明显心脏疾患者在使用胰岛素促泌剂时治疗目标适度放宽 避免低血糖发生心功能衰竭时避免使用TZDs 心功能III IV级时禁用 81 病例讨论 82 病例 主诉 患者 女性 59岁 因 血糖升高15年 入院 病史 患者15年前因反复尿路感染 经久不愈 伴下肢酸痛 乏力 查空腹血糖16 0mmol L 诊断为2型糖尿病 先后口服 格列齐特 阿卡波糖 等多种降糖药 起初血糖控制可 5年前患者开始联合口服 格列吡嗪控释片5mgqd 二甲双胍0 25tid 控制血糖 血糖仍控制欠佳 且常有波动 目前空腹血糖18mmol l 餐后2小时血糖 20 0mmol l 既往史 有高血压病史15年 服用 常药降压片 治疗 血压控制可 否认肝炎 结核 伤寒等传染病史 否认食物 药物过敏史 家族史 其母亲有糖尿病病史 入院查体 T 36 5 P 70次 分 R 19次 分 BP 134 73mmHg 身高161cm 体重70kg BMI27 0kg m2 神清 精神可 心肺 双下肢无浮肿 足背动脉搏动可 83 入院后辅助检查 随机血糖 18 1mmol L 糖化血红蛋白14 1 尿糖3 尿酮体阴性 胰岛素抗体 胰岛细胞抗体 谷氨酸脱羧酶抗体 酪氨酸磷酸酶抗体均阴性 空腹C肽828 0pmol L 餐后2hC肽1348 0pmol L 尿24小时总蛋白 白蛋白 24小时肌酐 尿白蛋白 尿肌酐正常 颈动脉彩超示双侧颈动脉内膜增厚伴斑块形成 眼底照相检查示糖尿病视