软组织肉瘤的内科治疗.ppt

软组织肉瘤的内科治疗 流行病学分析 病理高级别的软组织肉瘤患者 初诊时10 已发生了转移 即使肿瘤局部控制良好 术后仍有40 50 的患者会出现局部复发 50 的患者会发生远处转移 内科治疗作为全身治疗手段 化疗有助于提高肿瘤R0切除率 增加保肢机会 还可以降低术后复发转移风险 对于复发转移的晚期患者可延长患者的总生存期和提高生活质量 化疗仍是当今软组织肉瘤最重要的内科治疗手段 分为新辅助化疗 辅助化疗和姑息性化疗等 1 新辅助化疗 对一期切除困难或不能获得R0切除 且对化疗敏感的成人高级别软组织肉瘤 可以使用新辅助化疗 具体适应证 化疗相对敏感的高级别软组织肉瘤 肿瘤体积较大 与周围重要血管神经关系密切 预计无法一期R0切除或保肢治疗 局部复发需要二次切除或远处转移行姑息手术前 术前化疗推荐方案 阿霉素 ADM 异环磷酰胺 IFO 方案或MAID方案 美司钠 阿霉素 异环磷酰胺 达卡巴嗪 热灌注化疗 隔离肢体热灌注化疗不仅能使肿瘤局部获得更高的药物浓度 还可以利用局部热效应 38 39 进一步杀灭肿瘤细胞 提高肿瘤广泛切除率 增加保肢治疗的机会 能否带来生存获益目前尚无法最终定论 隔离肢体热灌注化疗可与术前静脉化疗 放疗等治疗手段同步或序贯进行 因联合治疗不良反应较重 推荐功能状态 performancestatus PS 评分0 1分 病理分级为2 3级且肿瘤体积巨大 肿瘤与重要血管神经关系密切预期常规新辅助化疗后仍难以获得R0切除或需要保肢的患者采用 2 辅助化疗 对于 期有安全外科边界的软组织肉瘤患者 不推荐辅助化疗 对于 期患者 建议术后放疗 辅助化疗 对有以下情况的 期患者强烈推荐术后辅助化疗 2A类推荐 1 化疗相对敏感 2 高级别 深部 直径 5cm 3 手术未达到安全外科边界或局部复发二次切除后的患者 横纹肌肉瘤建议术后辅助化疗12个周期 骨外骨肉瘤12 15个周期 骨外尤文肉瘤16 18个周期 除此以外的其他软组织肉瘤的辅助化疗一致推荐ADM IFO方案 建议化疗6个周期 STS化疗敏感性分级 并非所有的STS对化疗不敏感 复发转移后值得尝试化疗 不同分期STS的5年生存率 软组织肉瘤化疗的药物选择 ADM IFO是一线化疗药物的基石 一线联合化疗方案主要是AI 也可以使用ADM单药 STS有一定的器官特异性 如DTIC GEM对平滑肌肉瘤有一定的疗效 可选用MAID方案 对其它STS MAID疗效不优于AI 但毒性增加 对年老 全身情况差以及低到中度恶性的肉瘤患者 阿霉素单药或 脂质体阿霉素 化疗安全性较好IFO和ADM治疗STS均存在量效关系 脂肪肉瘤 LPS 男 59岁 左臀部多形性脂肪肉瘤伴双肺转移 2012年3月9日行左臀部肿瘤扩大切除术 2012年3月27日 8月18日共行8周期ADM或IFO化疗 疗效接近完全缓解 CR 的疗效 2012 3 23 化疗前 2012 8 17 化疗后 一线治疗失败后 还有哪些二线治疗的药物 剂量或方案 治疗四肢 躯干 头颈部 腹膜后及腹腔内STS的化疗单药和方案 NCCNSTS临床实践指南 V 2 2012 STS的二线治疗 选择可能有效的二线方案和药物 有一定的病理特征依赖性可供选择的二线老药 TXT PTX GEM NVB THP DDP 培美曲赛 二线化疗方案HD MTX CFR HD IFO 14g m2 civ for3 8d GN GT TT等可供选择的二线新药 Olaratumab Eribulin Sorafinib 伊马替尼等 使用ADM IFO方案辅助化疗后不足1年复发或转移者 可选用以下药物单药或联合化疗 2A类推荐 1 吉西他滨 GEM 平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二线化疗药物 2 达卡巴嗪 DTIC 平滑肌肉瘤和孤立性纤维瘤的二线化疗药物 3 曲贝替定 ET 743 欧洲药品管理局批准曲贝替定1 5mg m2 每3周为1个周期 用于治疗蒽环类药物和IFO治疗失败 或不适合这些药物治疗的晚期软组织肉瘤患者 主要用于治疗平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤 尤其是黏液样 圆细胞型脂肪肉瘤 4 艾瑞布林 E7389 艾瑞布林1 4mg m2 第1 8天 每3周为1个周期 平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二线化疗药物 5 联合化疗 GEM 多西他赛可作为平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二线首选化疗方案 GEM DTIC GEM 长春瑞滨作为二线联合化疗方案 较单药有生存优势 骶尾部粘液软骨肉瘤 Extraskeletalmyxoidchondrosarcoma 女性 15岁 术后窦道流液 化疗前骶尾部肿块约9 5cm 5cm大小 4疗程IA方案 IFO15g持续滴72h ADM100mg D1 化疗后达PR 切口愈合 其他化疗药物的选择 吉西他滨 Gemcitabine GEM 单药治疗软组织肉瘤的有效率15 左右 作为二线治疗一线化疗失败的子宫平滑肌肉瘤GEM单药有效率20 5 稳定率15 9 GEM TXT二线治疗儿童和青少年复发难治的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤 甲磺酸伊马替尼 imatinibmesylate STI 571 FDA除了批准伊马替尼治疗GIST外 还批准治疗隆突性皮肤纤维肉瘤 部分小样本报告对其他STS有效率在0 30 实际上对CD117阳性的STS作为二 三线也在使用 OkunoS RyanLM EdmonsonJH etal Cancer 2003 97 8 1969 1973 LookKY SandlerA BlessingJA et GynecolOncol 2004 92 2 644 647 HensleyML MakiR VenkatramanE etal JClinOncol 2002 20 1 2824 2831 R Chugh D Thomas K Wathen etal JournalofClinicalOncology 2004ASCO 盆腔平滑肌肉瘤 LMS 患者 女 48岁 外院曾予ADM IFO VNR OXA方案化疗 但病情持续进展 经2个周期GEM TXT方案化疗后 腹水明显减少 病情显著好转 6个周期化疗后CR 2010 9 30 化疗前 2011 3 30 化疗后 拓扑替康 Topotecan TPT 用于恶性程度较高的儿童肿瘤或晚期 复发的肉瘤 标准方案化疗难以控制的高危STS患者 TPT单药治疗尤文氏肉瘤疗效有限 联合环磷酰胺疗效有所提高伊立替康 Irinotecan CPT 11 治疗PNET 原始神经外胚层肿瘤 AIDS KS有效 CPT 11 VCR治疗转移性RMS高度有效 RR 70 CasperES ChristmanKL SchwartzGK et Cancer 1993 72 766EisenhauerAE WainmanN BoosG et ProcAmSocClinOncol 1995 14 175 其他化疗药物的选择 德国肉瘤组使用培美经验 疗效不好也不坏毒性不大也不小没有办法可以尝试 Trabectedin ET 743 研究进展 进展期 复治的滑膜肉瘤 3个中心 39例 18 67岁 四肢 23例 纵隔 6例 躯干 5例 骨盆 4例 头颈部 1例 PR7例 RR18 MR2例 SD11例 6个月PFS 23 PR MR SD的mPFS分别为29周 21周 18周 1404例AI方案化疗失败的进展期STS2005 2009年 25个中心 中位年龄 54岁 16 87岁 病理 平滑肌肉瘤35 脂肪肉瘤15 主要不良事件 粒细胞减少和ALT升高 504例可评价疗效 CR1 1 PR36 7 SD166 33 PD229 45 索拉菲尼对血管肉瘤显示疗效 舒尼替尼治疗STS进展 10例进展期腺泡状软组织肉瘤转移部位 肺10 骨3 肝3 脑2 其他4 可评价8例 PR5例 SD1例 PD2例无3 4级不良反应 舒尼替尼50mg d 连服4周 休息2周 6周为一周期 转移性和无法手术切除的STS共36例2 平滑肌12例 脂肪肉12例 恶纤11例 纤维肉1例 3 PR1例 SD29例 DCR83 3 分子靶向治疗 AP 23573 细胞信号蛋白mTOR抑制剂 DCR29 PR5例 mOS40 1周治疗晚期STS193例 DCR28 54例 PR2 6 5例 2010 ASCO 索拉非尼 Sorafenib Nexavar BAY49 9006 单药对血管肉瘤活性较好 对其他类型STS作用有限 治疗37例血管肉瘤 PR5例 14 mPFS3 2月 mOS14 3月舒尼替尼 Sunitinib Sutent SU11248 平滑肌肉瘤 脂肪肉瘤 恶纤组 纤维肉瘤小样本报告CP 751 871 IGF 1R的完全人源化单抗药物 尤文肉瘤 滑膜肉 小圆细胞肿瘤 横纹肌肉 纤维肉 软骨肉等22例DCR30 2010 ASCO ASCO关于肿瘤治疗的禁用建议 不建议使用抗肿瘤治疗的患者 1 体力评分3级以上的低体能状态的患者2 在既往抗肿瘤治疗标准治疗未能获益的患者3 缺乏有力证据从进一步抗肿瘤治疗中获益的患者4 无资质参加抗肿瘤治疗临床试验的患者 不建议将G CSF作为治疗后骨髓抑制风险低于20 患者的预防 1 建议化疗后骨髓抑制导致的发热风险高于20 患者 且无替代治疗时的预防使用 2 对于骨髓抑制的高危患者 无论骨髓抑制风险可预防使用 Eribulin 艾日布林 可显著晚期软组织肉瘤患者总生存期 年龄在18岁或以上的之前接受过两次系统的治疗方案 含蒽环类 的中间级或高级别脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者 随机分配 1 1 患者接受eribulin甲磺酸 第1和8天静脉注射1 4mg m2 或达卡巴嗪 850mg m2 1000mg m2 或1200mg m2静脉注射 第1天 每21天一次直到疾病进展 结果 与分配给达卡巴嗪的患者相比 分配给eribulin的患者总生存期均显著改善 治疗后出现的不良事件在接受eribulin的226例患者中发生224例 99 在接受达卡巴嗪的224例患者中发生218例 97 3级以上不良事件发生在接受eribulin的患者比那些接受达卡巴嗪的患者更常见 研究方法 年龄在18岁或以上的之前接受过两次系统的治疗方案 含蒽环类 的中间级或高级别脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者 随机分配 1 1 患者接受eribulin甲磺酸 第1和8天静脉注射1 4mg m2 或达卡巴嗪 850mg m2 1000mg m2 或1200mg m2静脉注射 第1天 每21天一次直到疾病进展 olaratumab联合阿霉素可显著改善晚期或转移性软组织肉瘤患者的无进展生存期 阿霉素是目前治疗转移性软组织肉瘤的标准疗法 中位总生存期为12 16个月 但是很少有新的治疗方法或化疗联合方法可改善这些不良结局 本研究中 使用olaratumab联合阿霉素治疗进展型软组织肉瘤达到了预定义的无进展生存期这一主要终点 且显著提高中位生存期至11 8个月 表明olaratumab联合阿霉素治疗或为软组织肉瘤的治疗提供一个新的方法 结果 olaratumab联合阿霉素治疗的中位总生存期为26 5个月 仅阿霉素治疗的中位总生存期为14 7个月 Olaratumab的血药浓度在3个周期的给药期间达到稳定 平均最高和最低浓度变化范围分别为419 g mL到487 g mL和123 g mL到156 g mL 不良反应 与仅阿霉素治疗相比 olaratumab联合阿霉素治疗的不良反应发生率更高 包括中性粒细胞