型糖尿病的药物治疗进展PPT课件.pptx

2型糖尿病的药物治疗进展 番禺区何贤纪念医院内分泌科2018 10 17 2020 3 21 1 目录页 2型糖尿病非胰岛素降糖药物的治疗进展 2型糖尿病胰岛素的治疗进展 2020 3 21 2 糖尿病的发展仍然迅猛 已成为重要的公共健康问题 IDFDIABETESATLAS Seventhedition 2015年IDF糖尿病地图 2020 3 21 3 2017年 IDF发布8th全球糖尿病地图 糖尿病人群数量继续增加 4 onlineversionofIDFDiabetesAtlas http diabetesatlas org resources 2017 atlas html 20 64岁人群占总糖尿病人群患病比例从2017年的72 7 稍有下降至2045年的69 6 2020 3 21 ChinJDiabetesMellitus 2014Jul 6 7 447 498 传统降糖药物针对不同靶器官治疗2型糖尿病 格列奈类刺激胰岛素早时相分泌而降低餐后血糖 磺脲类促进胰岛 细胞分泌胰岛素 噻唑烷二酮类增加靶细胞对胰岛素的敏感性 糖苷酶抑制剂抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖 二甲双胍减少肝脏葡萄糖产生改善外周胰岛素抵抗 2020 3 21 5 传统口服降糖药的降糖特点和安全性 中国2型糖尿病防治指南 2013版 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 2020 3 21 6 传统口服降糖药的降糖特点和安全性 中国2型糖尿病防治指南 2013版 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 2020 3 21 7 ChinJDiabetesMellitus 2014Jul 6 7 447 498 DiabetesCare 2015 38 1 p 140 9 传统降糖药物在对糖尿病患者的治疗中发挥巨大作用 同时也面临挑战 2020 3 21 8 新型降糖药物的目标 降低血糖的同时 不增加低血糖和体重 血糖达标 未被满足的医疗需求推动新型降糖药物不断涌现 现代药物研发更注重降糖 低血糖和体重管理 Date Presentationtitle 10 GLP 1是由肠道L细胞分泌的天然葡萄糖调节肽 GLP 1 胰高糖素样肽 1 是一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L 细胞分泌1通过进食反应分泌2 直接腔内刺激和间接神经刺激 是肠促胰素家族成员之一肠促胰素是天然葡萄糖调节肽GIP是另一种肠促胰素2 1 Druckeretal ProcNatlAcadSciU S A1987 84 3434 8 2 Drucker368 1696 705 2020 3 21 11 人体内GLP 1具有多重生理作用 BaggioLL etal Gastroenterology 2007 132 6 2131 57 2020 3 21 12 基于肠促胰素的治疗家族 DPP 4 二肽基肽酶 4 GLP 1 胰高血糖素样肽 1 基于肠促胰素的治疗 GLP 1受体激动剂 人GLP 1类似物 如利拉鲁肽 以exendin为基础的治疗 如艾塞那肽 DPP 4抑制剂如西格列汀 维格列汀 沙格列汀 林格列汀和阿格列汀 1 Drucker ExpertOpinInvestDrugs2003 12 87 100 2 Ahr n CurrDiabRep2003 3 365 72 GLP 1释放 食物摄入 活性的GLP 1 7 36 DPP 4抑制剂 DPP 4 无活性的GLP 1 9 36 DPP 4抑制剂作用机制 2020 3 21 14 GLP 1RA的代表药物 利拉鲁肽 与天然GLP 1同源性高达97 Knudsenetal JMedChem2000 43 1664 9 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 34 34 被DPP IV酶降解 从皮下组织缓慢吸收不被DPP IV酶降解 不从肾脏滤过血浆半衰期13小时 降糖作用 24小时 26 半衰期1 5 2 1分钟 Date Presentationtitle 15 1 改自Rossetal CanFamPhysician2010 56 639 48 2 Druckeretal DiabetesCare2010 33 2 428 33 3 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 4 Marietal JClinEndocrinolMetab2005 90 4888 94 5 Pratleyetal IntJClinPract2011 65 397 407 6 Bergenstaletal Lancet2010 376 431 9 GLP 1RA与DPP 4i的性质比较 BID 每日两次 DPP 4 二肽基肽酶 4 GLP 1 胰高血糖素样肽 1 LAR 长效缓释剂 OD 每日一次 OW 每周一次 未被满足的医疗需求推动新型降糖药物不断涌现 现代药物研发更注重降糖 低血糖和体重管理 Date Presentationtitle 17 SGLT2受体抑制剂 Glu SGLT2 SGLT2受体抑制剂 Glu Glu 正常状态下 SGLT2可将90 的葡萄糖重吸收入血应用SGLT2受体抑制剂后这一途径被阻断 使葡萄糖通过尿液排出体外 从而达到降低血糖的目的特点 不依赖于胰岛素HbA1c下降 0 5 1 0 副作用 泌尿系感染 钠葡萄糖2型转运体 分布在肾小球近曲小管S1段 2020 3 21 18 BID twicedaily GLP 1 glucagon likepeptide 1 LAR long actingrelease OD oncedaily OW onceweekly TBD tobedecided CV cardiovascular ASCVD atheroscleroticCVdisease1 JILinong etal JDiabetesInvestig 2017Jan20 doi 10 1111 jdi 12625 Epubaheadofprint 2 Forxiga dapagliflozin SPC 20123 http www fda gov downloads Drugs DrugSafety UCM446954 pdf4 DiabetesCare 2017 40 Suppl1 S1 S135 SGLT 2i临床效果 Date Presentationtitle 19 2008年 FDA制定了评估降糖药物心血管安全性的行业标准 FDA GuidanceforIndustry DiabetesMellitus EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes 2008 Availableat www fda gov downloads Drugs GuidanceComplianceRegulatoryInformation Guidances ucm071627 pdf FDA 食品和药品管理局 2008年12月 美国FDA制定了评估降糖药物心血管安全性的行业标准企业应当确保新型降糖药物不会导致心血管疾病风险的明显升高 FDA对于心血管安全性研究进行了明确规定 FDA GuidanceforIndustry DiabetesMellitus EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes 2008 www fda gov downloads Drugs GuidanceComplianceRegulatoryInformation Guidances ucm071627 pdf 95 可信区间上限 非劣效界限HR1 8 非劣效界限HR1 3 风险比 优效 非劣效 非劣效 劣效 效能不足 可批准 可批准 不予批准 新药提交申请前 对所有2 3期研究进行荟萃分析 比较观察组和对照组之间的心血管事件 FDA关于新药的心血管结局研究给予明确的判定标准 不需要上市后研究 需要上市后研究 以证明药物的心血管风险的风险比双侧95 可信区间上限 1 3 HirshbergB RazI DiabetesObesMetab2011 34 Suppl 2 S101 6 全球已经完成或正在进行的CVOT研究 CAROLINA Tradjenta DPP4ivsSU n 6 000 duration 8yrscompletionQ32018 CANVAS Canagliflozin SGLT2i n 4 330 duration4 yrscompletionQ12017 ELIXA Lyxumia GLP 1RA n 6 000 duration 4yrsQ22015RESULTS REWIND Dulaglutide QWGLP 1 n 9 622 duration 6 5yrscompletionQ22019 SUSTAIN6 Semaglutide GLP 1RA n 3 260 duration 2 8yrsQ12016 RESULTS 上市前 上市后 上市前 上市后 其他 DECLARE TIMI 58 Forxiga SGLT2i n 22 220 duration 6yrscompletionQ22019 SAVORTIMI 53 Onglyza DPP4i n 16 492 follow up 2yrsQ22013 RESULTS CARMELINA Tradjenta DPP4i n 8 300 duration 4yrscompletionQ12018 EXAMINE Nesina DPP4i n 5 380 follow up 1 5yrsQ32013 RESULTS EMPA REGOUTCOME Empagliflozin SGLT2i n 7 020 duration 3yrsQ32015RESULTS 2019 2015 2020 2013 2014 2016 2017 2018 EXSCEL Bydureon QWGLP 1RA n 14 000 duration 7 5yrsQ32017RESULTS CANVAS R Canagliflozin SGLT2i n 5 700 duration 3yrscompletionQ22017 NCT01986881 Ertugliflozin SGLT2i n 3 900 duration 6 3yrscompletionQ22020 终止 ALECARDIO Aleglitazar PPAR n 7 226 follow up2 0yrsTermin Q32013RESULTS CREDENCE cardio renal Canagliflozin SGLT2i n 3 627 duration 5 5yrscompletionQ12019 LEADER Victoza GLP 1RA n 9 340 duration3 5 5yrsQ42015 RESULTS TECOS Januvia DPP4i n 14 000 duration3yrsQ42014 RESULTS OMNEON Omarigliptin QWDPP 4i n 4 202 duration 3yrscompletionQ42020 FREEDOM ITCA650 GLP 1RAinDUROS n 4 000 duration 2yrsQ12016 COMPLETED Source ClinicalTrials gov Completiondate istheestimatedcompletiondatefortheprimaryoutcomesmeasureCVOT cardiovascularoutcomestrial DPP4i dipeptidylpeptidase4inhibitor GLP 1 glucagon likepeptide1 SU sulphonylurea 2017ADA指南推荐恩格列净和利拉鲁肽用于T2DM合并ASCVD患者 DiabetesCare2017 40 Suppl 1 S1 S135 对于伴有ASCVD且血糖控制长期不达标的2型糖尿病患者 应考虑在标准治疗基础上使用恩格列净或利拉鲁肽 以降低心血管和全因死亡风险 B 2018ADA指南再次肯定了这一点 且推荐升级为A 对于已经确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者 抗高血糖治疗应从生活方式管理和二甲双胍治疗开始 随后加入一种被证实可减少严重心血管不良事件和心血管死亡率的药物 目前为恩格列净和利拉鲁肽 A EMPA REG研究设计 主要排除标准eGFR 30mL min 1 73m2 MDRD 主要入选标准2型糖尿病患者 HbA1c7 10 BMI 45kg m2年龄 18岁有心血管事件 先兆性心梗 冠心病 卒中 心绞痛 外周动脉疾病 eGFR 肾小球滤过率 30mL min 1 73m2 研究目的国际性 多中心 随机 双盲 安慰剂对照的3期临床研究评估有心血管的成年T2DM患者中 标准护理联合恩格列净或安慰剂治疗心血管事件的发生情况非劣性研究 Zinman B etal NEnglJMed 2017 373 22 2117 2128 EMPA REG研究结果显示恩格列净的心血管获益 3 pointMACE 首先发生的心血管死亡 非致死性心肌梗死或非致死性卒中事件 ZinmanB WannerCetal NEJM2015 373 2117 2128 LEADER证实了利拉鲁肽的心血管获益 2016年6月13日 76届美国糖尿病协会 ADA 科学年会正式公布LEADER结果 研究结果同时在新英格兰医学杂志 NEJM 上在线发表 LEADER研究设计 HbA1c 糖化血红蛋白 OAD 口服降糖药 OD 一日一次 MEN 2 2型多发性内分泌肿瘤 主要排除标准T1DM使用GLP 1RAs DPP 4i 普兰林肽或速效胰岛素MEN 2或甲状腺髓样癌家族史或既往史 主要入选标准2型糖尿病患者 HbA1c 7 0 未使用降糖药物治疗 OADs和 或基础胰岛素 预混胰岛素年龄 50岁伴确诊心血管疾病或慢性肾衰竭或年龄 60岁伴心血管疾病风险 研究目的国际性 多中心 随机 双盲 安慰剂对照的长期随访3B期临床研究旨在伴CVD高风险的成年T2DM患者中 评估标准治疗联合利拉鲁肽或安慰剂治疗心血管事件发生情况非劣效假设 MarsoSPetal NEnglJMed2016 DOI 10 1056 NEJMoa1603827 LEADER研究入选的患者均是心血管高危人群 n 7592 n 1748 81 3 18 7 MarsoSPetal NEnglJMed2016 DOI 10 1056 NEJMoa1603827 利拉鲁肽可显著降低MACE风险达13 CI 置信区间 CV 心血管r HR 危险比 主要复合结局的时间事件分析为首先发生的心血管死亡 非致死性心肌梗死或非致死性卒中 应用Kaplan Meier法评估累计发生率 应用Cox比例风险回归模型评估风险比 数据分析被截断在54个月 因为在54月后仅有少于10 的患者继续观察 心血管死亡 非致死性心梗 非致死性卒中 MarsoSPetal NEnglJMed2016 DOI 10 1056 NEJMoa1603827 利拉鲁肽主要终点的风险下降由三个成分共同驱动 组内患者比例 N 患者人数 R 发病率每1000患者观察年 MarsoSPetal NEnglJMed2016 DOI 10 1056 NEJMoa1603827 利拉鲁肽不增加因心衰引起住院的风险 CI 置信区间 CV 心血管 HR 危险比 应用Kaplan Meier法估计累积发病率 应用Cox比例风险回归模型估计风险比 数据分析截止至第54月 因为第54月后少于10 的患者在观察中 MarsoSPetal NEnglJMed2016 DOI 10 1056 NEJMoa1603827 风险比和p值应用Cox比例风险回归模型评估 应用治疗为协变量 基线时是否慢性心衰不影响利拉鲁肽对心血管的保护作用 CI 置信区间 NYHA 纽约心脏病学会 PresentedatEASD 15September2016 Munich Germany 事件包括 心血管死亡 非致死性心肌梗死 非致死性卒中 利拉鲁肽治疗显著减少肾脏事件风险22 患者比例 CI 置信区间 EAC 事件判定委员会 N 患者数 全分析集 EAC确认的微血管事件包括自随机至随访时发生的事件 Cox比例风险模型经治疗调整 糖尿病致盲的发展未分析 因对个体而言只取第一次事件 新发生持续性大量白蛋白尿 尿白蛋白肌酐比 300mg g 持续性血清肌酐水平翻倍并且eGFR 45mL min 1 73m2 MDRD法 1 MarsoSPetal NEnglJMed2016 DOI 10 1056 NEJMoa1603827 2 MannJFE etal NEnglJMed 2017Aug31 377 9 839 848 LEADER研究证实 利拉鲁肽是糖尿病心血管并发症防治的安全有效药物 降糖减重降压调脂改善健康相关生活质量 MACE风险 13 CVD死亡 全因死亡 肾脏事件风险 22 15 22 不良事件发生率与安慰剂相似低血糖风险显著降低 MACE 主要心血管不良事件 CVD 心血管 MarsoSPetal NEnglJMed2016 DOI 10 1056 NEJMoa1603827 恩格列净和利拉鲁肽的心血管获益在多个国际糖尿病指南中得以体现 2016年加拿大指南也推荐恩格列净和利拉鲁肽用于T2DM合并ASCVD患者其他指南引用LEADER研究和EMPA REG研究的数据 1 CDAClinicalPracticeGuidelinesExpert Committee CanJDiabetes 2016 40 6 484 486 2 FalconnierBendik C etal TherUmsch 2016 73 340 348 3 http sgedssed ch fileadmin files 6 empfehlungen fachpersonen 61 richtlinien fachaerzte 1703 SGED Empfehlung BZ Kontrolle T2DM Finale Version 13 pdf 4 Mosenzon O etal DiabetesCare 2016 39Suppl2 S146 53 5 Gunton J E etal MedJAust 2014 201 11 650 3 传统降糖药物在对糖尿病患者的治疗中发挥巨大作用 同时也面临低血糖 体重增加挑战新型的降糖药物更加看重全面获益 在有效降低血糖的同时 不增加低血糖和体重风险 小结 Date Presentationtitle 37 目录页 2型糖尿病非胰岛素降糖药物的治疗进展 2型糖尿病胰岛素的治疗进展 2020 3 21 38 胰岛素制剂经过漫长的发展 Banting和Macleod分离胰岛素 动物胰岛素制备 Hagedorn研制鱼精蛋白缓释胰岛素NPH Lente 系列胰岛素 二代胰岛素 重组人胰岛素 速效胰岛素类似物 基础胰岛素类似物 时间轴 一代胰岛素 三代胰岛素 TibaldiJM AmJMed 2014Oct 127 10Suppl S25 38 Date Presentationtitle 39 1 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范20112 DuckworthWC EndocrineRev1988 9 319 45 胰岛素制剂 模拟生理胰岛素分泌 生理胰岛素分泌包括基础胰岛素分泌和餐时胰岛素分泌 正常人每天约分泌25 50U 基础和餐时胰岛素的分泌量各约占50 追寻完美的胰岛素制剂餐时胰岛素制剂 模拟生理性餐时胰岛素分泌 起效快 作用时间更短的胰岛素 以实现餐时注射 并应用于实时血糖监测的胰岛素泵系统基础胰岛素制剂 模拟生理性基础胰岛素分泌 控制空腹血糖 更长作用时间 真正 无峰 变异性更小 更少给药频率预混胰岛素制剂 减少注射次数 是中和模拟生理胰岛素分泌和方便性的方案 2020 3 21 40 第一代胰岛素 动物胰岛素 的来源及生产过程 YanWang Zhen HeLiang Biotechnologyandbioengineering 2001 73 5 74 79 进步 补充外源性胰岛素 控制血糖 具有划时代的意义不足 动物胰岛素与人体内源性胰岛素结构不一致 免疫原性较高 注射后可出现皮肤过敏 易诱发胰岛素抗体出现 2020 3 21 41 NovoNordisk slittlebookongeneticengineering3rdedition 1992 第二代胰岛素 人胰岛素 的来源及生产过程 人胰岛素的特点 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母细胞 诺和诺德公司 大肠杆菌 礼来公司 等为宿主基因合成 为原研的人胰岛素制剂相比动物胰岛素的进步 免疫原性大大降低 局部及全身过敏反应及其他副作用少作用效价强 由动物胰岛素转换为人胰岛素时酌情减量皮下注射吸收速度快 作用时间短不足 不能更好地模拟生理性胰岛素分泌短效及预混人胰岛素需餐前30分钟注射 进餐时间的改变影响血糖控制皮下注射后吸收和起效慢 不能很好控制餐后血糖NPH作用有峰值 存在变异性 易致血糖波动 作用时间不能覆盖全天 2020 3 21 42 第三代胰岛素 胰岛素类似物 在人胰岛素基础上进行氨基酸序列改造 获得不同作用时间和临床疗效 ZaykovAN etal NatRevDrugDiscov 2016Jun 15 6 425 39 人胰岛素 赖脯胰岛素 门冬胰岛素 谷赖胰岛素 甘精胰岛素 地特胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 A链 B链 Date Presentationtitle 43 第三代胰岛素 胰岛素类似物 的特点 更好模拟生理性胰岛素分泌整体血糖控制更好低血糖风险更低注射时间更灵活 方便 胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素 郭晓蕙主编 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范 天津科学技术出版社 2011年11月 27 2020 3 21 44 三代胰岛素汇总 2020 3 21 45 什么是餐时胰岛素 生理性餐时胰岛素分泌 进餐刺激后反应性分泌的胰岛素 血浆胰岛素水平可达到空腹时的3 10倍模拟生理性餐时胰岛素分泌 控制餐后血糖 1 陈家伦主编 临床内分泌学 上海科学技术出版社 2011年8月 1062 2 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范2011 生理性胰岛素分泌 药用餐时胰岛素 2020 3 21 46 三代胰岛素汇总 2020 3 21 47 是空腹状态下的胰岛素分泌 不依赖于进食 血浆胰岛素浓度为5 15 U ml 主要生理作用 抑制肝糖原和糖异生的产生和释放入血 使人体在基础非进餐状态的血糖维持在正常水平 分泌量 约18 32U 24h 0 7 1 3mg 模拟生理性基础胰岛素分泌 控制空腹血糖 1 陈家伦主编 临床内分泌学 上海科学技术出版社 2011年8月 1062 2 潘长玉主译 糖尿病学 第14版 北京 人民卫生出版社 2007 5 117 基础胰岛素分泌 药用基础胰岛素 什么是基础胰岛素 2020 3 21 48 三代胰岛素汇总 2020 3 21 49 什么是预混胰岛素 在短效 速效胰岛素里加入了不同比例的鱼精蛋白 使一部分胰岛素变成中效成分 如 预混人胰岛素30R 预混胰岛素类似物30 短效 速效成分占30 中效成分占70 预混人胰岛素50R 预混胰岛素类似物50 短效 速效成分占50 中效成分占50 药用预混胰岛素 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范2011 第30页 2020 3 21 50 三代胰岛素汇总 2020 3 21 51 进展 时间 第一种诺和诺德胰岛素诞生 1923 分离胰岛素Banting Best 1922 1973 单组份动物胰岛素制剂 超高纯 现代胰岛素门冬胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素双时相门冬胰岛素 1990s 新一代胰岛素制剂德谷胰岛素德谷门冬双胰岛素胰岛素 GLP 1 现在 不久以后 1980s 重组人胰岛素 人们从未停止对理想胰岛素的追求 Date Presentationtitle 52 德谷胰岛素的药理