急性冠脉综合征抗栓治疗医学ppt

急性冠脉综合征的抗凝治疗 从循证医学到临床实践 1 肝素历史回顾 最初是从肝脏细胞中分离出来的 故称 肝素 来源于牛肺或猪肠 经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理 变成分子大小不等的糖胺多糖混合物 间接抗凝剂 需要血液辅因子 Abildgaard于1968年将此因子命名为抗凝血酶III 现在称为抗凝血酶 AT 20世纪80年代开发了低分子肝素 并发现凝血因子的灭活与多糖链的长度有关 2 肝素 IIa Xa ATIII IIa ATIII LMWH ATIII Xa 三种肝素类药物抗凝机制对比 戊糖 ATIII ATIII Xa 3 低分子肝素和肝素抗凝区别 肝素和低分子肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 IIa Xa IIa Xa 1 1 肝素 1 LMWH 4 肝素结果总结 10 5 0 15 250 300 350 400 450 激活的凝血时间 头7 天事件发生率 5 肝素最适ACT 对有效性单纯肝素 350 秒和GP2b3a 无关对安全性单纯肝素 300秒和GP2b3a 225秒 6 普通肝素存在的问题 不确定的剂量反应性 血浆结合蛋白 同时使用IV硝酸甘油 DIC肝素抵抗有天然抑制剂 PF4 不能抑制结合于血栓的凝血酶不规则病变引发凝血酶生成剂量过高 清除半衰期延长需要实验室监测 7 由于肝素作用失败使患者处于血栓形成风险中 8 肝素用于高危PCI 肝素作用钝化 当凝血酶和纤维蛋白结合循环中PF 4抑制肝素作用高剂量导致血小板聚集典型患者人群既往使用过肝素治疗既往存在血栓形成 MI后 急性冠状动脉综合症 使用肝素 9 肝素在ACS中反应钝化 Wilsonetal1995 激活的凝血时间对10 000单位肝素发生反应 10 抗因子Xa IIa 生物利用度 监测ACT 对PF4敏感 为什么在PCI中使用LMWH 11 优点 使用方便 半衰期长更有效抑制Xa减少凝血酶原 减少反弹较少免疫反应 减少HIT和GPIIb IIIa抑制剂合用出血可能减少只证明依诺肝素优于普通肝素具有成本效益 缺点 难以检测 necessary 用拮抗药不能完全逆转注射部位瘀斑可能更多的出血在特殊人群中潜在危险 如肾功能不全的病人 超重的病人直接成本增加 为什么在PCI中使用LMWH 12 LMWH取代UFH NSTEACSSTEACSPCIVTE STEEPLE 13 30天死亡或心梗 非ST段抬高急性心梗患者随机接受依诺肝素或普通肝素的疗效 Petersen JAMA2004 292 89 96 14 安全性分析随机化7天后所有人群的严重出血情况 Petersen JAMA2004 292 89 96 15 Tosummarize VeryLowrisk MediumtoHighrisk HightoVeryHighRisk UseonlyASANoindicationforEnoxaparinorUFH ESSENCE TIMI11BEnoxaparinissuperiortoUFH UA NSTEMIpatients LaterInvasiveorConservativeManagement VeryEarlyInvasiveManagement SYNERGYEnoxaparinnobetterthanUFHHigherbleedingwithenoxaparin INTERACTEnoxaparinissuperiortoUFHAtoZEnoxaparinnobetterthanUFH 16 LMWH 在ST抬高的ACS中低分子肝素和普通肝素应用对比 17 30天的心血管死亡或心肌梗死 UFH LMWH P 0 030 AdjOddsRatio0 68 95 CI0 48 0 96 n 1429 n 1431 Adjustedfortypeoflytic infarctlocation h oHTN cardiacmedications timetoangiography andpropensityscoreforLMWHuse Sabatineetal Circulation2005 18 总结 在STEMI的病人中给予溶栓治疗 与UFH相比LMWH 使动脉闭塞或死亡 心肌梗死降低24 使30天的心血管死亡或心肌梗死降低32 在随后的PCI中有效 并不增加TIMI大出血 小出血或颅内出血 19 肝素诱导的血小板减少症Heparin inducedthrombocytopeniaMythorreality 20 HIT定义 Heparin InducedThrombocytopenia肝素诱导血小板减少症多见于肝素治疗第5 14天 血小板计数相对值下降50 或绝对值降至50 80 109 L 停药后4 14天恢复正常 与免疫相关药物副反应 产生针对血小板因子 PF 4和肝素复合物的抗体 可视作医源性损害之一 21 HIT临床分型 22 HIT治疗 高度警惕 早诊早治停用UFH和LMWH 避免一切潜在肝素来源抗血小板聚集 应用凝血酶直接抑制剂 DTI 和抗Xa制剂以降低血栓形成风险不提倡输注血小板 避免早期使用华法林对单纯血小板减少者 治疗至血小板计数恢复后2 4周 对血栓形成者则持续3 6月 23 24 Fondaparinux InUA NSTEMI OASIS5 在NSTEACS病人中 Fondaparinux和依诺肝素对照研究 25 26 与依诺肝素相比 fondaparinux治疗1000NSTEACS病人预防 10deathsorMI4strokes25majorbleeds明显降低1个月和6个月的死亡率显著降低严重出血并发症在PCI病人中并不比依诺肝素差 OASIS5总结 27 Fondaparinux STEMI病人在症状发作的12h内Fondaparinux和普通肝素对照研究 OASIS6 ACC2006 28 29 30 31 3importantareas Activesite fibrinogenbindingExositeI majordockingsite interactionwithfibrinogenandotherreceptors fibrinogenrecognitionsite3 ExositeII interactswithheparin Thrombin 32 Hirudin 医学上的水蛭病古时候埃及人和希腊人用于解除身体上的 坏体液 在19世纪中期最盛行 Hirudomedicinalis 33 Bivalirudin模拟天然水蛭素 Gly Pro Arg Pro activesitebindingregion Gly 4 C terminaldodecapeptide exosite1 bindingregion 34 Unstable MI后n 241 Unstable用肝素n 1 006 MI后n 741 没有危险因素n 2 806 Bivalirudin用于PCI的结果特定高危人群的初步结果 35 QuadrupleEndpoint 30DayPrimaryEndpointComponents p 0 001 36 REPLACE 2 Bivalirudin能明显减少临床事件的发生率 明显降低住院期间的出血率 两组间MI 紧急血运重建等终点事件的发生率相等 Bivalirudin组死亡率有降低趋势 结论 在PCI中 病人被随机分为bivalirudin或肝素 GPIIb IIIa抑制剂治疗 37 AdjunctiveAnticoagulantTherapyWithFibrinolysis PatientswithSTEMIundergoingreperfusionwithfibrinolytictherapyshouldreceiveanticoagulanttherapyforaminimumof48hours andpreferablyforthedurationoftheindexhospitalization upto8daysoruntilrevascularizationifperformed Recommendedregimensinclude UFHadministeredasaweight adjustedintravenousbolusandinfusiontoobtainanactivatedpartialthromboplastintimeof1 5to2 0timescontrol for48hoursoruntilrevascularization Enoxaparinadministeredaccordingtoage weight andcreatinineclearance givenasanintravenousbolus followedin15minutesbysubcutaneousinjectionforthedurationoftheindexhospitalization upto8daysoruntilrevascularization orFondaparinuxadministeredwithinitialintravenousdose followedin24hoursbydailysubcutaneousinjectionsiftheestimatedcreatinineclearanceisgreaterthan30mL min forthedurationoftheindexhospitalization upto8daysoruntilrevascularization 2013ACCF AHAGuideline 38 AdjunctiveAntithromboticTherapytoSupportReperfusionWithPrimaryPCI TherecommendedACTwithplannedGPIIb IIIareceptorantagonisttreatmentis200to250s TherecommendedACTwithnoplannedGPIIb IIIareceptorantagonisttreatmentis250to300s HemoTecdevice or300to350s Hemochrondevice 2013ACCF AHAGuideline 39 出血对预后的影响 40 5 1 3 0 5 3 7 0 18 6 16 1 15 3 22 8 0 10 20 30 40 50 总体 不稳定心绞痛 非ST段抬高型MI ST段抬高型MI 患者院内死亡率 未大出血 大出血 P 0 001 MoscucciMetal EurHeartJ2003 24 1815 23 大出血患者院内死亡率 41 基于出血的30天死亡事件OASIS OASIS 2及CURE研究 n 34146 EikelboomCirculation2006 114 774 782 publishedonlineAugust142006 42 贫血对ACS预后预测价值 Hb是心血管不良事件的独立预测因子 Arant等 Hb每增加1 0g L 心血管事件危险降低20 有贫血的人群发生心血管事件的危险比无贫血的人群增加41 ArantCB JAmCollCardiol 2004 43 2009 2014 SarnakMJ JAmCollCardiol 2002 40 27 33 43 输血患者预后不良 44 输血组30天的生存率 GUSTOIIb PURSUIT及PARAGONB研究 n 24000 10 输血 RaoSV et al JAMA2004 45 冠心病出血 输血与预后的观点 出血导致死亡和MI风险增加预防出血与预防缺血事件同等重要输血可能有潜在危害只有在发生致命性贫血 红细胞压积低于25 时才应输血 46 出血风险评估 推荐两个常用出血危险评估系统 GRACE出血评分系统和CRUSADE出血评分系统来评估患者的出血风险 严重出血独立危险因素包括高龄 女性 出血病史 PCI 肾功能不全病史及使用GP b a受体拮抗剂 强调正确评价肾功能 患者血肌酐水平不能反应肾功能 应该计算肌酐清除率 47 预防出血原则 Preventionofbleedingencompassesthechoiceof saferdrugsappropriatedosage accordingage sex andCrCl reduceddurationofantithrombotictreatment 48 Saferdrugs ConsistentUFH EnoxaparinBivalirudinFondaparimuxAntiplateletdrugs 49 50 大出血治疗策略 中和抗凝药物 51 大出血治疗策略 中和抗栓药物 UFHcanbeinhibitedbyanequimolarconcentrationofprotaminesulfate Protaminesulfatehaslessimpactontheneutralizationofenoxaparinandhasnoeffectonfondaparinuxorbivalirudin Bivalirudinhasaveryshorthalf life withtheresultthatitmaynotbenecessarytoneutralizeit Inthecaseoffondaparinux recombinantfactorVIIahasbeenrecommended butisassociatedwithanincreasedriskofthromboticcomplications 301Thereisnoknownantidotetoirreversibleantiplateletagentssuchasaspirin clopidogrel orprasugrel Therefore theiractioncanbeneutralizedonlybytransfusionoffreshplatelets Thisislargelythesameforticagrelorshortly 3days afterwithdrawalofthedrug 52 大出血治疗策略 输血原则 53 小出血治疗原则 54 消化道出血治疗 55 AlgorithmtoAssessGIRiskWit