WHO稳定性试验指南

Stabilitytestingofactivepharmaceuticalingredientsandfinishedpharmaceuticalproducts WHO StabilityTestingofActivePharmaceuticalIngredients APIs andFinishedPharmaceuticalProducts FPPs Q1A StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts 主要内容 1 Introduction 1 1Objectivesoftheseguidelines 为药物活性成分和制剂成品申报所需的稳定性试验数据提供例证 1 2Scopeoftheseguidelines 1 3Generalprinciples 稳定性试验的目的 研究API或FPP的质量在各种环境因素 如温度 湿度和光照等 的影响下随时间变化的情况 Alsoincludesthestudyofproduct relatedfactorsthatinfluenceitsquality e g InteractionofAPIwithexcipients containerclosuresystemsandpackagingmaterials e g Infixed dosecombinationFPPs FDCs theinteractionbetweentwoormoreAPIsalsohastobeconsidered 稳定性试验的结果 建立API的复测期和FPP的货架期 并提供建议的贮存条件 Inexceptionalcases e g forunstableAPIs ashelf lifeisgiven Choiceoftestingconditions 主要内容 2 Finishedpharmaceuticalproduct 2 1General 根据以下方面进行FPP的稳定性试验设计 API的behaviourAPI的属性API的稳定性试验信息前期处方研发阶段的经验对FPP的调查 2 2Selectionofbatches 可以用不同批次的API生产FPPprimarybatches要和拟上市的产品有相同的处方和相同的包装 生产工艺应与productionbatches相似 要有相同的质量并符合同样的质量标准 对于用稳定性已知的API生产的常规剂型 conventionaldosageforms 需提供至少2个primarybatches的数据 除非采用括号法或矩阵法 应对每种规格 每种剂型 每种容器形式和容器尺寸的FPP进行稳定性试验 2 3Containerclosuresystem 进行稳定性试验的制剂应装在拟上市的包装中 对于除去内包或者采用其他包装材料的FPP所做的研究 可以作为制剂的stresstesting的一部分或作为支持性材料 2 4Specification 稳定性试验应对在储存期内易发生变化 且有可能影响FPP的质量 安全性和有效性的属性进行检验 检验的项目包括 物理属性化学属性生物学属性微生物学属性防腐剂含量 如抗氧化剂 抗微生物防腐剂 功能性检验 如针对一种给药系统 货架期质量标准 Shelf lifeacceptancecriteria 放行标准 releaseacceptancecriteria 可以有justifiable的差异 抗微生物防腐剂含量的差异 应由化学品含量与防腐有效性的相关性来说明 无论防腐剂含是否存在差异 为了确认的目的 都应当对1个primarybatch的FPP的抗微生物防腐有效性进行检验 ExamplesoftestingparametersinthestabilitystudiesarelistedinAppendix2 2 5Testingfrequency 长期稳定性试验 拟定的货架期 12个月 在加速储存条件下至少应有3个时间点 建议的研究期限为6个月 如果检验结果即将超标 应在最后的时间点增加取样或增加第4个时间点 起点 终点 第4个时间点 增加取样 如果加速储存条件的结果出现显著变化 要进行中间储存条件的检验 至少应有4个时间点 建议的研究期限为12个月 中间储存条件经过justify 可以使用简化的实验设计 reduceddesigns 即括号法或矩阵法 2 6Storageconditions 根据产品拟上市地区的气候条件来选择储存条件和进行稳定性试验的程度 若药品与容器接触而影响到药品的稳定性 或容器密封系统发生变更 则研究药品的储存方向的影响 光照稳定性试验至少对1个primarybatch的FPP进行光照稳定性试验 递交时应有12个月或6个月的长期试验数据 若已知FPP的API是稳定的 并且在加速和长期条件下的至少6个月都没有发生显著变化 应递交至少6个月的数据 中间和加速储存条件下获得的数据可以用来评价短期运输的影响 2 6 1Generalcase aWhetherlong termstabilitystudiesareperformedat25 C 2 C 60 RH 5 RHor30 C 2 C 65 RH 5 RHor30 C 2 C 75 RH 5 RHisdeterminedbytheclimaticzoneinwhichtheFPPisintendedtobemarketed Testingatamoreseverelong termconditioncanbeanalternativetostorageat25 C 60 RHor30 C 65 RH bIf30 C 2 C 65 RH 5 RHor30 C 2 C 75 RH 5 RHisthelong termcondition thereisnointermediatecondition 一般来说 FPP的显著变化指 1 API的含量出现了5 或更高的变化 或采用生物学或免疫学方法测定时不能达到效价的可接受标准 2 降解产物超标 3 不符合外观 物理特征以及功能性检验 如颜色 相分离 复溶 结块 硬度 每一控制运作的输送剂量 的可接受标准 在加速条件下出现物理特征的一些变化 如栓剂的软化 膏的融化 透皮产品丧失部分附着力 是可以接受的 4 pH值不符合可接受标准 5 不符合按12个剂量单位溶出的标准 2 6 2FPPspackagedinimpermeablecontainers 根据包装材料的特性 如厚度和渗透系数等参数判断包装材料是渗透性的还是非渗透性的 一般认为玻璃安瓿是不透水的 moisture impermeable 对于装在非渗透性容器中的FPP 不用考虑对潮湿的敏感性或溶液损失 可以在受控的环境相对湿度条件下进行稳定性试验 2 6 3FPPspackagedinsemi permeablecontainers 对于以水为基质的制剂 Aqueous basedproducts 还应当评估水分损失 要在相对湿度较低的条件下进行评估 对于非水的溶剂型制剂 nonaqueous solvent basedproducts 可以采取其他类似的方法 aWhetherlong termstabilitystudiesareperformedat25 C 2 C 40 RH 5 RHor30 C 2 C 35 RH 5 RHisdeterminedbytheclimaticconditionunderwhichtheFPPisintendedtobemarketed Testingat30 C 35 RHcanbeanalternativetothestorageconditionat25 C 40 RH 若产品能满足长期或加速条件的要求 则证明了在半透性容器内的包装的完整性 若在加速条件下仅出现水分损失的显著变化 不需要进行中间储存条件的检验 但要提供数据证明在25 C 40 RHor30 C 35 RH时 制剂产品在拟定的货架期内不会出现显著的水分损失 对于在25 2 C 40 RH 5 RH的条件下进行的长期试验 如果在加速储存条件下出现水分流失和其他参数超标 则要在中间储存条件下进行检验 评估30 C时的温度影响 若在加速储存条件下达到相当于3个月的储存期后 水分与初始值相比损失了5 则认为是显著变化 对于小容器 1ml或更小 或单位剂量的制剂 在上述条件下和时间内 发生5 或更多的水分损失是可以接受的 但要justify 以上是在相对湿度较低的条件下进行的检验 替代的方法是在较高的相对湿度条件下进行稳定性试验 并通过计算推导出相对湿度较低的条件下的水分损失 2 6 4FPPsintendedforstorageinarefrigerator aWhetheracceleratedstabilitystudiesareperformedat25 2 C 60 RH 5 RHor30 C 2 C 65 RH 5 RHor30 C 2 C 75 RH 5 RHisbasedonarisk basedevaluation Testingatamoresevereacceleratedconditioncanbeanalternativetothestorageconditionat25 C 60 RHor30 C 65 RH 如果是半透性容器包装 要评估水分损失的程度 若加速条件的3 6个月间出现显著变化 则应根据长期条件下获得的时间数据拟定复测期 若加速条件的最初3个月就出现了显著变化 则要讨论短期运输的影响 可以进一步对1批FPP进行检验 试验的时间少于3个月 但是检验频率更高 2 6 5FPPsintendedforstorageinafreezer 应当根据长期储存条件下获得的长期数据拟定货架期 由于没有加速条件 需在升高的温度条件下对一批产品进行检验 讨论短期运输的影响 2 6 6FPPsintendedforstoragebelow 20 C 应具体情况具体分析 2 7Stabilitycommitment 如果在获得批准时 长期稳定性数据没有覆盖拟定的货架期 应承诺在批准后继续进行稳定性试验以确认货架期的建立 如果申报的3个productionbatches的长期稳定性试验数据涵盖了所提出的复检期 就不必做出批准后的承诺 应就以下情况做出承诺 1 如果包括至少3个productionbatches的稳定性数据 应承诺在拟定的货架期内继续进行长期稳定性试验和6个月的加速稳定性试验 2 如果少于3个productionbatches的稳定性数据 应承诺继续进行长期和加速试验 并加入额外的批次使总批次达到至少3批来进行长期和加速稳定性试验 3 如果没有productionbatches的稳定性数据 应承诺对最初的2个或3个productionbatches进行长期和加速稳定性试验 2 8Evaluation 稳定性信息应包括 物理 化学 生物 微生物检验结果 还包括剂型的特殊属性 如口服固体剂型的溶出速率 稳定性试验的目的是 通过对至少3个primarybatches的FPP进行检验 来建立FPP的复测期和标签上的储存说明 以用于未来所有在相似情况下生产的批次 批次间的变异幅度会影响到未来的productionbatch在其货架期内保持合格的置信水平 若数据所显示的降解作用和变异非常小 从直观上就可以看出可以达到拟定的货架期 通常不必进行统计分析 但要进行justify 也可以建立一个临时的24个月的货架期 但要符合以下条件 已知API是稳定的 不易降解 已经进行了稳定性试验 且没有发生显著变化 支持数据显示类似的处方已经确立了24个月或更长的货架期 生产商会在拟定的货架期内继续进行长期试验 并将获得的数据递交官方 2 9Statementsandlabelling 根据对FPP的稳定性评估 制定标签上的储存条件说明 应提供特定的说明 尤其是对不能冷冻的FPP Mustavoid使用 室温 这类词 有效期应标示在容器标签上 推荐的标签上的储存条件说明见Appendix3 2 10In usestability 使用稳定性的目的 为打开了的 复溶的或稀释的多剂量产品提供有关其制备 储存条件和使用期的标签信息 如需复溶的抗生素粉针剂 应对至少2批中试规模的产品进行检验 至少要选择一个临近货架期终点的批次 若不行 应在稳定性试验的最后一个时间点对1个批次进行检验 试验应模拟FPP的实际使用情况 并要考虑容器的装量和使用前的稀释或复溶 要在与实际情况相当的间隔移除适合的量 移除的方法在产品相关文献中要有描述 在拟定的使用期内确定FPP的易发生变化的物理 化学和微生物属性 在拟定的使用期的中间点和终点 对容器内剩余的FPP进行检验 作为稳定性试验的一部分 应该在拟定的使用期的起点和终点对经过复溶的或稀释的FPP进行检验 如果在递交时没有整个货架期的长期数据 要提供第12个月或最后一个时间点的数据 一般情况下 不需要对承诺批重复进行使用稳定性试验 2 11Variations 对于已经注册的FPP 如果发生了影响FPP或API的稳定性的变化 应该进行额外的稳定性试验 以下是这类变化的实例 生产工艺变化FPP的组成发生变化内包材发生变化API的生产工艺变化应将这些稳定性试验的结果报告注册官方 2 12Ongoingstabilitystudies 在批准上市之后 应持续监测FPP的稳定性 目的是 在货架期内监测产品以确定产品能够保持 并将符合质量标准 主要适用于包装好的FPP 但也要考虑散装产品 如果中间产品存放或使用了比预定更长的时间 这样的考虑也适用于中间产品 Ongoingstabilityprogramme要有书面的方案 结果要形成报告 方案要覆盖货架期的终点 应包括以下参数 每个规格的批的数量 不同的批量 相关的物理 化学 微生物和生物学检验方法 可接受标准 检验方法的参考 对容器密封系统的描述 检验频率 储存条件的描述 指南中规定的长期试验的标准条件 并且要与产品的标签一致 FPP的其他特定参数 Ongoingstabilityprogramme的方案可以和递交的初始的长期稳定性方案不同 但是要justify 并且要在方案中有记录 要有足够的批次和检验频率来进行趋势分析 每年要对每个规格 每种内包装形式的至少一批产品进行ongoingstabilitystudy 可以使用括号法和矩阵法 但要经过justify 如果工艺或容器密封系统出现了显著的变化或偏差 应对额外的批次进行ongoingstabilitystudy 重新加工 返工或回收操作都应该当考虑在内 应调查超标结果和显著的非典型趋势 要及时将这些变化 超标结果和趋势报告给注册当局 应对生成的数据 包括中间阶段的结论进行书面的总结 并要定期审阅这些总结 主要内容 3 Activepharmaceuticalingredient 3 1General 稳定性试验检测的项目一般有 外观 appearance 含量 assay 降解产物 degradationproduct 其他易发生变化的API参数 otherAPIparametersthatmaybesusceptibletochange 3 2Stresstesting影响因素试验 强力破坏试验 API的stresstesting可以确定可能出现的降解产物进而确定降解途径和分子固有的稳定性 并验证所使用的分析方法的稳定性指示能力对于一种API可以使用以下方法 可以提供科技文献中支持确定的降解产物和降解途径的相关数据若没有相关支持性数据 则进行stresstesting 使用一批API进行stresstesting 试验内容取决于API的性质及相关FPP的类型 温度 高于加速试验温度10 C 如50 C 60 C等 湿度 如75 RH或更高 氧化光解API在溶液或混悬液中时 在一定pH值范围内对水解的敏感程度 3 3Selectionofbatches 至少3个primarybatches至少中试批规模合成路线与productionbatch相同 生产工艺与productionbatch相似稳定性试验中所用API的整体质量能够代表规模化生产的物料的质量对于已知是稳定的existingactivesubstances 需提供至少2个primarybatch的数据 3 4Containerclosuresystem 应当与拟定的储存和销售包装相同或相似 3 5Specification 检验的项目包括 物理属性化学属性生物学属性微生物学属性使用的分析方法应经过验证 并且有稳定性指示能力 3 6Testingfrequency 长期稳定性试验 拟定的货架期 12个月 在加速储存条件下至少应有3个时间点 建议的研究期限为6个月 如果检验结果即将超标 应在最后的时间点增加取样或增加第4个时间点 第4个时间点 增加取样 如果加速储存条件的结果出现显著变化 要进行中间储存条件的检验 至少应有4个时间点 建议的研究期限为12个月 中间储存条件 3 7Storageconditions 递交时应有至少12个月的长期试验数据Forexistingsubstancesthatareknowntobestable datacoveringaminimumofsixmonthsmaybesubmitted 中间和加速储存条件下获得的数据可以用来评价短期运输的影响 3 7 1Generalcase aWhetherlong termstabilitystudiesareperformedat25 C 2 C 60 RH 5 RHor30 C 2 C 65 RH 5 RHor30 C 2 C 75 RH 5 RHisdeterminedbytheclimaticconditionunderwhichtheAPIisintendedtobestored Testingatamoreseverelong termconditioncanbeanalternativetotestingcondition i e 25 C 60 RHor C 65 RH bIf30 C 2 C 65 RH 5 RHor30 C 2 C 75 RH 5 RHisthelong termconditionthereisnointermediatecondition 3 7 2Activepharmaceuticalingredientsintendedforstorageinarefrigerator aWhetheracceleratedstabilitystudiesareperformedat25 2 C 60 RH 5 RHor30 C 2 C 65 RH 5 RHor30 C 2 C 75 RH 5 RHisbasedonarisk basedevaluation Testingatamoreseverelong termconditioncanbeanalternativetostoragetestingat25 C 60 RHor30 C 65 RH 若加速条件的3 6个月间出现显著变化 则应根据长期条件下获得的时间数据拟定复测期 若加速条件的最初3个月就出现了显著变化 则要讨论短期运输的影响 3 7 3Activepharmaceuticalingredientsintendedforstorageinafreezer 根据在长期储存条件下获得的长期数据拟定复测期或货架期 由于没有加速条件 在升高的温度条件下讨论短期运输的影响 3 7 4Activepharmaceuticalingredientsintendedforstoragebelow 20 C 具体情况具体分析 3 8Stabilitycommitment 如果在获得批准时 长期稳定性数据没有覆盖拟定的复测期 应承诺在批准后继续进行稳定性试验以确认复测期或货架期 如果申报的3个productionbatches的长期稳定性试验数据涵盖了所提出的复检期 就不必做出批准后的承诺 应就以下情况做出承诺 如果包括了至少3个productionbatches的稳定性数据 应承诺在拟定的复测期内继续进行稳定性试验 如果少于3个productionbatches的稳定性数据 应承诺在拟定的复测期内继续进行稳定性试验 并加入额外的批次使总批次达到3批来进行研究 如果没有productionbatches的稳定性数据 应承诺对最初的2个或3个productionbatches在提出的复检期内进行长期稳定性试验 用于稳定性承诺的长期试验的稳定性方案应与primarybatches的方案相同 否则要进行justify 3 9Evaluation 稳定性试验的目的是 通过对至少3个primarybatches的API进行检验 并评估其稳定性信息 包括物理 化学 生物和微生物检测结果 来建立API的复测期 以用于未来所有在相似情况下生产的批次 批次间的变异幅度会影响到未来生产批次在指定复检期内保持合格的置信水平 3 10Statementsandlabelling 根据对API的稳定性评估制定标签上的储存条件说明 应提供特定的说明 尤其是对不能承受冷冻条件或温度变化的API 应避免使用 室温 这类词 复测日期应标示在容器标签上 推荐的标签上的储存条件说明见Appendix3 3 11Ongoingstabilitystudies ongoingstabilitystudy的目标是 监测API以确定所有未来批次的API能够并将会在复测期内 在标签标明的储存条件下保持符合质量标准 ongoingstabilitystudy应有书面的方案 其结果应以报告形式呈现 ongoingstabilitystudy的方案应涵盖复测期或货架期的终点 应当包括 批的数量 不同的批量 相关的物理 化学 微生物 生物检验方法 可接受标准 检验方法的参考 对容器密封系统的描述 检验频率 储存条件的描述 应当使用指南中提供的长期试验的标准条件 并且要与API标签保持一致 其他API参数 每年要将至少一批productionbatch加入到stabilitymonitoringprogeramme 并且每年至少检验一次 一些情况下 要把额外的批次加入到ongoingstabilitystudy中 比如 若合成路径 工艺 容器密封系统的显著变化或偏差对API的稳定性产生了影响时 出现超标或非典型变化趋势时要及时通知制剂生产商 提问 谢谢 Appendix1 Long termstabilitytestingconditionsasidentifiedbyWHOMemberStates Appendix1 全世界可以简单地被划分成四个气候区 温和气候区 亚热带和地中海气候区 炎热干燥气候区 炎热潮湿气候区 A B Thecriteriaandlong termtestingconditionsproposed StabilityconditionsforWHOMemberStatesbyRegion Appendix2Examplesoftestingparameters 稳定性试验检测的项目一般有 外观 appearance 含量 assay 降解产物 degradationproduct 防腐剂和抗氧化剂的含量 thepreservativeandantioxidantcontent 要控制多剂量的无菌和非无菌制剂的细菌质量 microbialquality 至少在货架期的起点和终点进行挑战试验 这样的试验一般在研发阶段进行 并不是一定要在每个时间点进行每项检验 尤其是无菌性检验 对于大多数无菌产品来说 无菌性检验要在稳定性试验期的起点和终点进行 热原和内毒素要在放行时检验 对于物料是干燥的无菌制剂 如粉末灌装和冻干产品 和储存在密封安瓿瓶中的液体无菌制剂 除了起点的检验 不需要做其他微生物检验 对于装在带有弹性密封件的玻璃容器 或装在塑料容器中的液体制剂 应至少在稳定性试验期的起点和终点对微生物污染程度进行检验 如果递交时没有整个货架期的长期数据 需提供最后一个时间点的检验数据 若药品与容器接触而影响到药品的稳定性 或容器密封系统发生变更 则要在稳定性方案中包括药品的储存方向 即朝上还是朝下 Tablets片剂溶出 或崩解 水分含量 硬度 脆碎性 Capsules胶囊硬胶囊 脆性 溶出 或崩解 水分含量 微生物污染程度软胶囊 溶出 或崩解 微生物污染程度 pH值 渗漏 薄膜的形成 Oralsolutions suspensionsandemulsions口服液体制剂 混悬剂 乳剂 沉淀物的组成 澄清度 对于溶液 pH值 粘度 萃取物 微生物污染程度对于混悬液 还要有 分散性 流变学特性 平均颗粒大小和颗粒分布 还要检验多晶型转换 对于乳剂 还要有 相分离 dispersedglobules的平均大小和分布 Powdersandgranulesfororalsolutionorsuspension口服液体制剂或混悬液所用的粉末或颗粒 水分含量 复溶时间对于复溶后的产品 溶液或混悬液 按照Oralsolutions suspensionsandemulsions口服液体制剂 混悬剂 乳剂的要求进行检验 Metered doseinhalersandnasalaerosols固定剂量的吸入剂和喷鼻剂 剂量含量均一性 Dosecontentuniformity 每个容器的药物驱动 medicationactuations 次数 符合剂量含量均一性 空气动力学的粒径分布 显微检查 水分含量 渗漏率 微生物污染程度 阀门给药量 每一揿的重量 塑料和弹性成分的容器的萃取物 析出物 重量损失 泵给药量 塑料和弹性成分的容器的不溶性异物和萃取物 析出物 密封件 泵 样品应该正立 倒立 或侧倒一边 对于混悬液型的气雾剂 阀门组件外观和容器的大分子含量的显微检查 API的形态变化 聚合物的聚集程度 晶体生长 不溶性异物 容器内壁的腐蚀或衬垫老化 Nasalsprays solutionsandsuspensions鼻喷雾剂 溶液和混悬液 澄清度 对于溶液 微生物污染程度 pH值 不溶性微粒 每一喷的药物含量均一度 每个容器的药