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GMP审计问题交流之质量 物料体系 张凯锋5 27 2009 本次培训课程安排 一 六大体系简单介绍 六大体系 物料的定义 中国GMP 原料 辅料和包装材料ICH Q7a Ageneraltermusedtodenoterawmaterials startingmaterials reagents solvents processaids intermediates APIsandpackagingandlabellingmaterials 1 供应商管理2 库房 原料和产品库房 物料体系 较容易忽视的环节 1 中间体的管理2 物料在车间的管理 包括在车间周转库房或待投物料时 3 产品出库运输阶段管理客户审计时关注 药品流通管理办法 质量体系 特性 有效性 安全性 纯度 质量体系主要包括以下内容 不限于此 1 APR AnnualProductReview 年度产品回顾2 Auditing External Internal 审计3 ChangeControl变更控制4 ComplaintsandReturns投诉与退货5 DataReview数据审核6 DeviationManagement偏差管理7 Release放行8 QualityManagement质量管理9 Reprocess Rework返工 重新加工10 SOPManagementSOP管理11 Training Personnel培训 人员 二 物料体系审核要点及警告信 物料管理的典型布局图 物料现场最容易出现的问题 应对物料供应商进行审计 并建立供应商档案 对关键物料的供应商应定期评估和审计 所有的物料应从合格供应商采购 让步接受是GMP不允许的 原料的取样环境应与其使用级别一致 物料存放区应划分不同的区域 不同的区域之间要隔离 仓储区应有防止昆虫 老鼠等啮齿动物的设施 不应用一些老鼠诱捕食物 杀虫剂 灭鼠剂来除虫除鼠 仓储区应处于良好的维护状态 如地面无裂缝等 对仓储区温湿度应监测 对有温湿度要求的仓储区要进行验证 temperaturemapping 物料体系审核要点 用于物料自动控制和数据管理的计算机系统没有验证 包括仓库物流管理软件和LIMS软件 系统设计文件没有妥善保存 或者所有软件更新的记录文件 变更控制文件 没有保存 包括程序代码 功能设置变更 流程图 一些程序规格和文本描述等等发生变更 程序没有按版本号控制以和其他版本区分 没有关于记录保存管理的SOP 变更的SOP 文件管理上有重大缺陷 文件上既没有日期 缺少文件控制号 文件缺少 或铅笔填写或者日期被划改后没有签名 写日期或注明原因等 FDAwarningletterrelatedmaterial 应对每一批新原材料进行鉴定检测 看是否符合关于其纯度 质量含量等的规程要求 warningletter 最少应定期开展一次全检并与供应商的分析报告单对比 分析报告单的可靠性定期检查 供应商的COA的可靠性没有经过确认 warningletter 用来重新包装API的秤没有经过校正 warningletter FDAwarningletterrelatedmaterial 回收溶媒的规程不完善1 没有建立溶媒回收的工艺过程 以保证溶媒受控且进行了监测 从而回收溶媒在使用前或在和其他合格物料混合前能合格 2 没有建立回收溶媒标准或进行检测 3 没有建立规程确定回收工艺中溶媒循环的次数在同一工艺或不同工艺中的溶媒可以回收并重新使用 只要回收过程受控并进行了监测 以保证溶媒在重新使用前或在与其他合格物料混合前是符合一定质量标准的 新鲜溶媒和回收溶媒可以混合使用 只要有充分检测表明它们适合于其工艺 回收溶媒的使用应该充分记录 FDAwarningletterrelatedmaterial 1 温湿度监控设施应该达到什么要求 物料体系几个问题的讨论 Q7a要求 7 42Materialsshouldbestoredunderconditionsandforaperiodthathavenoadverseeffectontheirquality andshouldnormallybecontrolledsothattheoldeststockisusedfirst 7 42物料应当在对其质量没有不良影响的条件下和时限内贮存 而且通常应当加以控制 做到先进先出 我们要考虑如何做到有效控制 所以要自动监控 实时监测 报警系统 物料体系几个问题的讨论 2 大宗化工原料储存问题 需要有温度控制设施吗 取决于物料的性质 库房内每一个物料的储存条件要求要尽量一致 MSDS 有特殊温度要求的房间需要有温度控制设施 空调机组 如果没有任何储存要求的物料 可以不加温控设施 但建议规定库房的温度范围 可以参考库房的正常温度范围 根据历史数据确定 物料体系几个问题的讨论 3 关于原材料取样间问题 对于没有特殊要求的物料需要设置取样间吗 有洁净要求的物料 必须有取样间 毋庸置疑 但无洁净要求的物料呢 建议加上取样间 防止取样过程产生交叉污染 二 质量体系审核要点及警告信 物料体系审核要点 1 APR AnnualProductReview 年度产品回顾2 Auditing External Internal 审计3 ChangeControl变更控制4 ComplaintsandReturns投诉与退货5 DataReview数据审核6 DeviationManagement偏差管理7 Release放行8 QualityManagement质量管理9 Reprocess Rework返工 重新加工10 SOPManagementSOP管理11 Training Personnel培训 人员 文件管理 文件的类型标识 标准 工艺规程批加工及批包装记录标准操作规程仓储控制及发放记录其它类型 照片也可作为文件 一些中草药的照片经过适当的批准及控制可作为鉴别工具 流程图能使人一目了然获得足够的信息 仓储控制及发放记录应记录哪些内容 对生产厂商和供应商物料和到货日期信息的可追溯性所需的基本信息 产品召回库存控制 批号 状态 数量 失效日 FIFO EEFO 最早过期 最先出去 发货记录 每次发货的批号 数量和目的地库存 库存记录的验证记录应保存在哪里 便于拿到为什么这些记录很重要 物料的可追溯性和状态 FDAwarningletterrelatedquality 不同部门间应协调一致开展变更控制 warningletter 公司的QA部门应来否决某一批产品 warningletter 建立GMP培训计划 warningletter 不能保证所有的生产偏差都进行了记录和判断 检查中看到了40个 公开了 的生产偏差报告 这个数字后来发现是不正确的 公开了 的偏差报告减少到19个 warningletter 应有统一的员工的SOPs培训计划 对于员工的再培训次数规定等 其表现如 1 两周一次的水系统消毒记录不完整 2 不能遵守一个确定好的校正日程表 3 在发酵微生物实验室 用于检测培养状况的培养基没有进行灵敏度试验 4 批生产记录手写涂改 没有注明日期 FDAwarningletterrelatedquality 在决定产品放行前 质量部门应审核所有药品生产控制记录 包括批包装和贴签记录 不合格物料的调查不完善 没有给出否决的真正原因 也没有揭示问题产生的原因以及相应的整改措施以防止发生类似情形 缺少一些重要的SOP 如APR 变更 原材料取样 水系统取样等 有些变更未进行有效控制 产品投诉应该开展该批产品和相关批次的全面彻底的调查 cGMP要求应定期对所有投诉进行调查 FDAwarningletterrelatedquality 四 审核时迎审人员的注意事项 避免的话语 我想这可能是 这意味着你不知道不了解如果是你负责 这是不可以接受的 你应该知道不要试图欺骗 不要说你不知这一状况停止你的错误 让适合的人员提供正确的回答 避免的话语 是的 通常是 立即会引起检查人员问不正常情况 应该避免 除非你有文件 验证等支持不正常的情况 切记 回答仅回答被问的问题 不要试图猜测检查人员的下一个问题 避免的话语 那不是我的问题 引出一个非常负面的反应不要把你责任范围应负责的问题推给其它部门一定会引发调查就这一问题所相关的所有方面的问题寓意着部门间的不和谐 检查人员一定会从假想的这里一定有相关的问题而开始调查 避免的话语 那太贵了 所有负面的回应 都是不可接受的 提出可供选择的方案当检查人员认为那是必需采取的措施 价格是不可接受的原因 避免的话语 我们改变了那些 通常会说明SOP没有被很好的执行 对变更对产品质量的影响 没有可靠的保证 这样马上就显示出变更缺乏控制管理SOP必须是