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免疫科药物治疗 2017年10月20日病房小讲课 分类 非甾体抗炎药NSAIDs糖皮质激素改善病情抗风湿药物DMARDS生物制剂 花生四烯酸 COX1组织型要素酶 COX2炎症刺激诱导表达 胃肠保护作用血小板活性肾保护作用加重炎症 前列腺素 前列腺素 炎症疼痛发热组织修复慢性炎症的抗炎作用 COX2选择性NSAIDs 非选择性NSAIDs 不良反应 消化道出血肾脏损害血液系统毒性 NSAIDs NSAIDs 分类 COX非特异性抑制 吲哚美辛 布洛芬 萘普生 COX 1特异性抑制 小剂量ASA COX 2选择性抑制 美洛昔康 依托考昔 COX 2特异性抑制 塞来昔布不良反应 胃肠道不良事件 COX 2 肠溶性 非口服 心血管事件 罗非昔布 乏地考昔退市肾毒性 高血压 水肿 肾功能不全 过敏 光过敏 S JSyn 哮喘 其它 肝毒性 神经系统 血液系统 软骨 妊娠 动脉导管早闭 畸形 出血 NSAIDs选择原则 NSAIDs各自作用特点尽量减少药物剂量和疗程不联合使用 适时换药根据病种 风湿热 川崎病 大剂量ASA AS 吲哚美辛 评估患者风险 GI 西乐葆 肾病 酌情减量 过敏史 磺胺过敏 塞来昔布 哮喘 ASA Reye ASA 药物相互作用 常用NSAIDs 洛索洛芬 乐松 胃肠和心血管安全性 前体药物 COX1和COX2平衡抑制 起效快 15分钟 60 180mg d美洛昔康 莫比可 COX2选择性抑制剂 可增加MTX毒性 7 5 15mg d塞来昔布 西乐葆 COX2特异性抑制剂 磺胺过敏慎用 200mg 400mg d依托考昔 安康信 COX2选择性抑制剂 抗炎止痛作用强 60mg 120mg d 糖皮质激素 基本作用机理 经糖皮质激素受体 特异性受体或非特异性膜介导免疫调节机制 T细胞抑制活性和诱导凋亡 细胞因子调节抗炎机制 抑制前列腺素的产生 糖皮质激素作用机制 糖皮质激素 短效氢化可的松中效强的松 甲强龙 曲安西龙长效地塞米松 倍他米松混合制剂 得宝松 复方倍他米松二丙酸倍他米松 倍他米松磷酸钠 难溶长效可溶短效 GC等效剂量 糖皮质激素的临床应用 给药剂量 给药方式 每日 隔日 顿服 分次 静脉 口服 关节内 肌注预防骨质疏松 预防GIB BG BP监测 糖皮质激素的临床应用 如何减量 30mg d 5mg 1 2w 20 30mg d 2 5mg 2w 20mg d 2 5mg 2 4w 10mg d 1mg m或2 5mg 7 8w灵活掌握 小剂量时慢减 摸索个体最低维持剂量围手术期 应激 保护 感染性发热 小剂量GC调整肝病 泼尼松vs泼尼松龙 可的松vs氢化可的松妊娠和哺乳 转运蛋白亲和力 胎盘11 羟甾类脱氢酶胎儿 生长迟缓 唇裂 尤其孕早期 哺乳 用药4小时内避免哺乳 糖皮质激素的副作用 骨骼 骨质疏松 骨坏死肌肉 类固醇肌病胃肠道 消化性溃疡 出血 胰腺炎 脂肪肝免疫 感染 包括TB 心血管 高血压 早发动脉硬化 心律失常代谢内分泌 糖 脂代谢紊乱 水钠储留 电解质紊乱 HPA轴抑制 性腺抑制 食欲和体重增加眼 白内障 青光眼皮肤 痤疮 紫纹 皮肤变脆 瘀斑 多毛 伤口不愈合精神行为 失眠 情绪不稳 认知障碍 青光眼 白内障 动脉硬化 消化道出血 骨质疏松 股骨头坏死 TB 肌病 激素与其他药物相互作用 激素与感染 流行病学调查发现激素 10mg 日 感染几率不增加或者仅仅轻度增加 onlyslightly 20 40mg 日 感染几率增加 RR值1 3 3 6风险增加幅度与剂量和疗程呈正相关感染几率因疾病而各异 激素冲击治疗MPPulsetherapy 严格把握适应症 病情明显活动且存在 危象 organ life threatening密切筛查禁忌症 妊娠 泌乳 感染 当前消化性溃疡 青光眼 难以控制的高血压 糖尿病是否增加感染风险 尚无循证医学证据疾病活动本身亦可增加感染风险低白蛋白血症增加死亡风险 激素冲击治疗MPpulsetherapy 标准做法 甲强龙1000mg d 3 5天作用机制更多的是免疫调剂作用 而不是免疫抑制作用降低循环中的单核细胞 淋巴细胞计数抑制淋巴细胞转化抑制炎症因子TNF a IFN a IL 1 IL 2 IL 37产生对于HPA轴抑制小过长期口服激素 ISD DMARDs immunosuppressivedrugs diseasemodifyinganti rheumaticdrugs 环磷酰胺 Cyclophosphamide CTX CYC 特殊不良反应 骨髓抑制出血性膀胱炎性腺毒性继发肿瘤卵巢早衰精子减少致畸 尤其孕早期 孕前停1 3个月 SLE重要脏器损害 LN NPSLE 系统性血管炎 RA血管炎 RA肺间质病变 炎症性眼病 细胞毒免疫抑制抗炎 肾损害 肾功能不全患者 烷化剂 用法与用量 口服 100mgqod静脉 200mgQod400 600mg w800mg 1g 2w 1m 环孢素A Cyclosporin CsA 特殊的不良反应 肾毒性高血压齿龈增生多毛 震颤可逆性后部白质脑病 PRES 高钾 低镁 高尿酸增加皮癌 淋巴瘤风险药物相互作用多 用法与用量 口服 3 5mg kg d 钙调磷酸酶 难治RA SLE LN AIH PLt PM DM纵隔气肿 BD眼病HPS 与亲环蛋白形成复合物 IL 2基因转录T细胞激活 监测血压 肝肾功能 电解质血药浓度200pg ml血Cr升高30 应减量 Cr仍持续升高需停药 血压显著增高需停药 优势 没有骨髓抑制起效较快2w 4w 孕期小剂量使用相对安全哺乳期禁用 可逆性后部白质脑病 他克莫司 tacrolimus FK506 与CsA相似抑制T细胞比CsA作用强100倍 难治性RA SLE LN 顽固皮疹 其他自身免疫性疾病 特殊的不良反应 高血压 Af高钾 高糖肾损害凝血异常药物相互作用 伊曲 威凡 用法与用量 口服 0 15 0 3mg Kg d有效血药浓度 3 10ng ml 霉酚酸酯 MycophenolateMofetil MMF 不良反应 感染骨髓抑制 注意事项 费用昂贵起效慢 至少3月方能判断疗效因感染停药后免疫系统恢复慢 用法与用量 口服 1 3g d 抑制活化淋巴细胞增殖抑制B细胞合成抗体抑制肾小球系膜细胞增殖抑制血管平滑肌增殖 阻断嘌呤核苷酸经典合成途径 SLE LN 血管炎 优势 不良反应少 肝肾毒性小 缺点 起效慢 警惕重症感染不推荐和AZA联用 WBC 3 0 10 9 L 减半WBC 2 0 10 9 L 停药 淋巴细胞缺乏补救合成途径 甲氨蝶呤 Methotrexate MTX 用法与用量 6 8周起效 6月后达峰 7 5mg 周起始 10 20mg 周 每周用药一次 鞘注10mg 次 副作用的处理 叶酸 亚叶酸24小时后服用 特殊不良反应 肺损害 急性间质性肺炎 肺间质纤维化 非心源性肺水肿 胸膜炎 肺结节口腔溃疡 脱发 皮疹肝损害骨髓抑制 叶酸类似物 抑制DHFR 嘌呤和嘧啶合成 RA JIA 血清阴性脊柱关节病 AOSD 多肌炎及皮肌炎 SLE中枢受累的鞘内注射 生育方面 女性影响小 男性可逆性不育致畸作用孕前3个月停药 并积极补充叶酸哺乳期禁用 与TMPco联用需小心 炎细胞增殖 凋亡 单核和淋巴细胞因子 来氟米特 Leflunomide LEF 特殊不良反应 腹泻皮疹肝损白细胞下降脱发 用法与用量 口服 10 20mgqd 抑制二氢乳酸脱氢酶抑制嘧啶从头合成抑制活化淋巴细胞 RA AS 银屑病 SLE SS SSc PM WG BD 半衰期长 2W 肠肝再循环 90 洗脱需28d 生育方面 致畸作用孕前洗脱 洗脱用消胆胺 考来烯胺 8gtid 11天洗脱后再等3个月血浆浓度要小于0 02mg L妊娠期及哺乳期禁用 硫唑嘌呤 Azathioprine AZA 不良反应 骨髓抑制 初始4 10周 GI反应 用法与用量 口服1 5 2 5mg kgd 50mg d 最大剂量150mg d 妊娠期可用 联合或维持用药 系统性血管炎 SLE DM 银屑病皮损 Weber Christian 注意事项 WBC 3 0 10 9 L停药 合用别嘌醇者 XO抑制剂 剂量减少至1 4 1 3 肾功能不全者应根据Ccr减量 合用ACEI血液系统不良反应发生率增高 AZA 6 MP S期 抑制嘌呤合成及代谢 6 MP的代谢 TPMT 巯基嘌呤甲基转移酶HGPRT 次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶XO 黄嘌呤氧化酶 遗传1 300 雷公藤 TripterygiumWilfordiiHook T2 常见不良反应 生殖系统毒性肝损害皮肤变黑 用法与用量 口服 10 20mgtid 注意事项 儿童 未婚女性和准备生育的患者慎用 性腺抑制与剂量 疗程 患者年龄相关 育龄妇女服药2 3个月后可出现月经紊乱 服药半年后约50 出现闭经 停药后约70 患者可恢复 40岁以上者 服药3年以上者较易出现永久性闭经 抗炎免疫抑制性细胞抑制 RA SLE 羟氯喹 hydroxychloroquine HCQ 纷乐 特殊不良反应 眼部病变 视网膜黄斑水肿 异常色素沉着 视野缩窄 牛眼 征 视网膜病变停药后仍会进展 注意事项 1 非光敏性牛皮癣及卟啉症慎用 2 定期眼科检查 用法与用量 200mgBid 光保护作用抗血栓调节脂代谢降糖 光过敏 SLE皮损 DLE 关节炎 RA SLE SS APS 妊娠期使用较安全 欧洲风湿病联盟2009年指南 低危人群5年内不需要眼科检查 5年后每年检查1次 而高危人群应每年检查一次 抑制淋巴细胞转化抑制浆细胞活性抗炎作用 柳氮磺胺吡啶 Sulfasalazine SASP 特殊不良反应 过敏反应 血液系统毒性 男性生殖系统影响通过胎盘 分泌入乳汁 尿色变黄 出汗 流泪 用法用量 0 5gbid 1 1 5gbid4 8周起效 最大疗效 副作用2 3月后 RA JIA SpA 外周关节炎 IBD 抑制花生四烯酸级联反应免疫调节 5 ASA SP 磺胺和水杨酸过敏者血小板 粒细胞减少尿路梗阻G 6 PD缺乏 蚕豆病 拟生育的男性生育方面 男性精子减少 停药二三月可恢复女性生育和胎儿影响小哺乳期慎用 小儿出血性腹泻case 沙利度胺 Thalidomide 不良反应 嗜睡便秘致畸血栓周围神经炎 用法与用量 口服 25mg睡前服用 逐渐加量300mg d 抗炎免疫调节抑制血管新生减少TNF 表达 结节红斑 皮肤黏膜损害 BD AS RA 注意事项 服药前4周 停药后4周内严格避孕 同时服用 blocker 警惕心衰和血栓 中性粒细胞少于750 ul者不要服用 白芍总甙 TotalGlucosidesofPaeony TGP 抗炎免疫调节肝脏保护改善睡眠 辅助用药 安全 不良反应 腹泻 注意事项 有肝保护作用 适于肝功能异常 便秘患者的辅助用药可能拮抗CTX CsA作用 用法与用量 口服 600mgtid 优势 无骨髓抑制无生殖系统毒性无肝肾损害缺点 效果弱 联合用药 RA JIA 小剂量激素 MTX MTX 生物制剂SLE 血管炎 激素 CTXPM DM 无ILD 激素 MTXPM DM 有ILD 激素 CTXSLE伴PLT下降 激素 FK 506 CsASLE仅有皮损 发热 关节炎 中等剂量激素 HCQ近绝经期妇女 可联合使用T2 孕妇 HCQ AZA FK506 CsA 生物制剂 单克隆抗体受体 Fc融合蛋白受体抗体 细胞因子拮抗剂TNF a IL 1 IL 6 BAFF共刺激信号阻断剂CTLA 4细胞清除CD20 T B细胞是自身免疫病的靶细胞 CTLA4 Ig 生物制剂 秋水仙碱 干扰以中性粒细胞介导为主的炎症反应的多个环节 主