丁苯酞软胶囊联合多奈哌齐治疗血管性痴呆的临床观察.doc

中国药物与临床 2014 年 12 月第 14 卷第 12 期 Chinese Remedies & Clinics，December 2014,Vol.14,No.12 1703丁苯酞软胶囊联合多奈哌齐治疗血管性痴呆的临床观察王旭辉血管性痴呆（ ，）是由于脑血管因素 导致脑循环障碍致脑组织受损的基础上产生的认知功能障 碍为主的临床综合征，主要表现为语言、记忆、视空间功能、 情感或人格以及认知功能的减退或消失，。在我科较为常见 多发，随着社会老龄化， 发病率和病死率逐年上升。研究 显示，血管性痴呆被认为是导致老年性痴呆的第 位原因， 发病率仅次于阿尔茨海默病，不仅严重地影响着老年人的 生活质量，而且给社会和家庭带来沉重的经济负担。目前对 于血管性痴呆尚没有公认的有明显疗效的方法，因此寻找新 的方法和途径治疗 具有十分重要的意义。多奈哌齐在治 疗认知功能障碍方面虽已有很多实验及文献证实有效，但效 果仍有限，我科采用多奈哌齐联合丁苯酞软胶囊治疗 ，其临床有效性及安全性的观察，为 治疗提供了一种方法并 证明行之有效。1资料和方法1临床资料：纳入标准：选取我院 年 月至 年月门诊及病房诊断血管性痴呆的患者随机分为治疗组和对照组，每组各 例。符合美国国家神经病与卒中研究所国际 神经科学研究会诊断标准 ， 的诊断必须具备以下几个 条件：临床上必须有痴呆症状，如记忆力减退、定向力障 碍、智能减退、反应迟钝等。应用简易精神状态检查（）量表积分值在 分以下 （排除受教育水平因素的干扰如果 患者为文盲文化程度， 评分 分；如为小学文化程 度， 评分 分；如为中学文化程度， 评分 分；如为大学文化程度， 评分 分）方可入选。用 缺血指数量表评估，评分都 分以上。必须同时 有患脑血管病的足够证据（包括病史、临床查体及 、核磁 等影像学证据）。两者必须相互关联 （必须是在脑血管病 发生后 个月内突然出现的逐渐进展或阶梯状发展的痴呆， 卒中前无认知功能障碍，目前脑管病病情稳定）。患者及家 属知情同意。排除标准：排除伴发严重疾病如心肺功能衰竭、肝肾功 能不全、恶性肿瘤、代谢性疾病、精神疾病、活动性癫痫、重度 痴呆、意识障碍、失语、失聪、失明和不能配合进行神经心理 测验的患者，以及有胆碱能药物、芹菜过敏史者。研究设计：采用随机对照试验，随机将 例患者分为DOI：10.11655/zgywylc2014.12.039作者单位：030001 太原，山西医科大学第一临床医学院（现在太原市人民医院）对照组和治疗组各 例，最后能按计划完成治疗和定期随访的患者，对照组 例，治疗组 例。对照组中，年龄 岁，平均（）岁，平均病程（2.36025）年，平均受教育年限（95）年；治疗组中，年龄 岁，平均（2）岁，平均病程（2230）年，平均受教育年限（）年。均有合并糖尿病、高血压病、高脂血症、吸烟、冠状动脉粥样硬化性心脏病等危险因素。2 组在发病年龄、性别组成、病程、所合并疾病、文化程度、 评分及 评分方面相似，差异无统计学意义（）。1.治疗方法：2 组患者均给予规范的基础治疗及良好的护理，服用多奈哌齐（卫材中国药业有限公司生产，商品名：安理申） ， 次/晚，治疗组在上述治疗基础上联合丁苯酞软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，商品名：恩必普），次/d，空腹服用，疗程 d。2 组患者在治疗期间均停用其他改善智能及脑细胞代谢的药物，并给予规范良好的日常活动及生活护理指导，要求患者在治疗期间坚持读书、看报、听广播等，尽量与他人多交流，多参加社会活动。1.3 观察指标：治疗前及治疗 d 后所有完成实验的患者 均经我科神经专科医师进行检查，采用 评定患者的认 知能力（包括定向力、记忆力、计算力及语言能力、视空间能 力等），采用 量表评定患者的社会活动及日常生活自理 能力。治疗期间 周进行血尿常规、肝肾功能、心电图检查以 监测服药期间安全性。治疗前和治疗 d 后，对 2 组患者均 进行、 量表评定。1.4 疗效评定标准：根据治疗前、后临床症状变化情况分为 显效、有效、无效。（ 分者为显效，加分 分者为有 效，不变或减分 分者为无效，减分 分者为加重）。1.5 统计学处理：采用 统计分析，计数资料以率 （）表示，计量资料以 表示，组间比较采用 检验，以 为差异有统计学意义。2结果2.1 2 组临床疗效比较：见表 。2 组在治疗后均有疗效，治 疗组的有效率 ，显著高于对照组的 ，与对照组比较 差异有统计学意义（P）。2.2 治疗前后 2 组、 评分比较：见表。治疗组中 例出现轻度腹泻； 例出现恶心、食欲减退； 例出现头晕。 对照组中 例出现轻度腹泻； 例出现恶心、呕吐。嘱坚持用 药后不良反应均减轻或消失，无死亡及恶性不良事件发生。 治疗组 例患者出现丙氨酸转氨酶（）升高，对照组 例 1704 中国药物与临床 2014 年 12月第 14 卷第 12 期 Chinese Remedies & Clinics，December 2014,Vol.14,No.12表 12 组疗效比较组别例数显效有效无效总有效率（ ）例数例数例数治疗组451227286251189对照组479192349153268表2 组 评分变化情况（）组别时间例数治疗组治疗前4 d 后5abab对照组治疗前37 d 后aa注：与治疗前比较a；与对照组比较 b出现天冬氨酸转氨酶（）升高，但水平在 / 以内，治疗结束停药动态监测又恢复正常。心电图在治疗前后无明显变化。3讨论的病因尚不清楚，多数研究认为 是脑血管损伤 所致，尤其是慢性持续性脑血流下降在 发病机制中的作 用越来越引起人们关注，脑血管病变引起脑组织血液供应障 碍，使大脑参与认知功能的重要部位长期处于缺血性低灌注 状态，神经元发生迟发性坏死凋亡和缺失，基底神经节白质 重要脑区改变可引起皮质下特别是脑室周围深部白质区供 血障碍导致其髓鞘脱失这种损害可导致皮层和皮层下区域 的联系通路中断出现不同程度的认知功能障碍。脑血流量降低越明显，痴呆程度越严重。一些相关研究证明脑缺血致脑组织灌注不足，导致脑细胞损伤，损伤过程中有炎细胞和介质的积累，推断炎症反应在神经元退行性变中起到一定的作用。虽然有大脑皮层、边缘系统脑梗死致血管性痴呆的患者，但病理证实大部分 患者为微小血管病变引起的多发性小灶梗死。缺血还会导致脑内相应区域乙酰胆碱递质水平减低，胆碱能神经纤维束分别投射至大脑皮质和杏仁核，这些通路上的脑卒中可阻断胆碱能神经传导，使皮质、海马的乙酰胆碱（）活性下降。胆碱能神经元可能直接或通过一氧化氮合酶作用于新皮质微血管，改善微循环。以上这些发现是胆碱酯酶（）抑制剂治疗痴呆的理论基础。 多奈哌齐属于氮杂环己烷衍生物，是一种有效的高选择性、非竞争性和可逆性中枢胆碱酯酶抑制剂，最初用于 的治疗。它可选择性抑制中枢神经系统中 的降解，增加 神经细胞突触 含量，多奈哌齐对轻度至中度 和 的治疗有效。丁苯酞能对抗局灶性脑缺血后脑组织中乙酰胆 碱受体活性的降低，促进其表达，此作用对于缺血性脑损伤 后中枢胆碱能神经递质乙酰胆碱水平的维持具有重要意义， 可能是丁苯酞改善局灶性脑缺血后学习记忆功能的作用机 制之一。基于以上理论，目前己进入临床使用的脑缺血保护 剂丁基苯酞对 等神经退行性疾病有保护治疗作用。从 的发病机制上看，无论是多发性脑梗死、重要部位 梗死、低灌注，还是小血管病变造成的弥漫性白质损害及腔隙状态，问题都在于脑组织缺血，脑细胞存在氧代谢障碍，出现氧化应激和自由基增加，进而出现线粒体功能障碍。改善缺血区微循环、具有抗脑缺血的小分子物质，能顺利透过血脑屏障、抗血小板的聚集、抗自由基治疗及维护线粒体结构和功能完整成为重要的治疗靶点。因此，改善脑组织供血，抗脑缺血炎性反应，保证其对氧代谢的需求，成为 治疗的关键环节之一。丁基苯酞即左旋丁基苯酞又名芹菜甲素活性成分为 鄄鄄正丁苯酞，是人工合成的消旋体，其左旋体存在于菜籽中 可改善脑缺血后的微循环及能量代谢，减轻神经功能损伤的 多个病理环节对缺血卒中具有较好的治疗作用。丁苯酞能改 善线粒体功能，降低自由基生成，改善脑细胞线粒体能量供 应，提高前列环素水平，抑制谷氨酸释放，提高抗氧化酶活 性，提高一氧化氮水平，抑制神经细胞凋亡慢性缺血各组大 鼠 表达的阳性细胞数均有不同程度升高。丁苯酞治疗 可明显对抗慢性脑缺血时 活性的升高，减轻其神经毒 性作用。同时其选择性抑制花生四烯酸及其代谢产物介导的 多种病理生理过程，解除微血管痉挛，抑制血小板聚集等，从而多途径改善神经功能缺损及脑缺血记忆障碍。本研究设计通过利用丁苯酞软胶囊的多靶点抗脑缺血、 脑保护作用和多奈哌齐提高神经细胞突触 含量治疗轻 中度 ，取得了满意效果，治疗组的有效率为 ，显著高 于对照组的 ，差异有统计学意义。丁苯酞软胶囊联合多 奈哌齐治疗血管性痴呆有更好的疗效。参 考 文 献 ， ， ， J ，（）：.2 ， ， ， ： J ，：鄄.3 ， ， ， . J ，：鄄4 ， ， ， . 鄄 J 鄄 ，：鄄5 刘威，王润青 血管性痴呆 例中西医结合治疗分析J 中国实用神经疾病杂志，（2）：6 ， ，鄄 ， . 鄄 J ，