TS-7147-00黄连上清丸工艺验证方案.doc

四川辰龙制药有限公司验证方案页 码： 25文件编码： TS-7147-00版 本 号： 00题 目：黄连上清丸生产工艺验证方案验证项目名称： 验证方案编号： 验证类别： 同步验证项目负责人： 验证小组主要成员：部门生技部工程部质量管理部质量管理部质量管理部姓名职位经理设备管理员QA监控员QC检验员验证管理员验证领导小组审查汇签：姓 名部 门职务或岗位签字日期？总经理质量管理部经理生技部经理工程部经理质量管理部QC主管质量管理部QA主管生技部车间主任1主题内容本方案规定了黄连上清丸生产工艺的验证方法及标准。2适用范围本方案适用于黄连上清丸生产工艺验证。3概述3.1 简介：公司改建固体口服制剂生产车间，丸剂生产线目前试生产品种为黄连上清丸。为验证按制订的黄连上清丸工艺规程进行操作，能始终生产出质量稳定可靠的合格产品，特制订本验证方案对黄连上清丸生产工艺进行验证。我们对黄连上清丸的生产过程中一般区粉碎、过筛、灭菌、洁净区粉碎、过筛、制丸、内包装、外包装等重点生产工序进行验证。把每一操作工序段作为一个验证小节，每项小节包括单元项目、执行文件、评估项目及标准、检验方法、验证记录等几个方面。为避免记录重复，批生产记录作为原始操作记录备查，验证方案中只记录重点控制项目、重点数据。在黄连上清丸试生产的同时对生产工艺进行三个批次的验证。3.2 验证产品基本信息3.2.1药品名称：产品名称：黄连上清丸汉语拼音名：Huanglian Shangqing Wan英文名：Huanglianshangqing pills3.2.2药品规格：大蜜丸每丸重6g3.2.3产品剂型：丸剂3.2.4产品代码：C0093.2.5批记录编号：R-9020-003.2.6本次验证工艺步骤 一般区粉碎过筛 灭菌 洁净区过筛 总混 制丸 内包装 外包装 炼蜜3.2.7处方和依据法定处方： 黄连 0.2 连翘 1.6kg 防风 0.8kg白芷 1.6kg 菊花 3.2kg 酒大黄 6.4kg桔梗 1.6kg 石膏 0.8kg 甘草 0.8kg栀子（姜制） 1.6kg 炒蔓荆子 1.6kg 荆芥穗 1.6kg黄芩 1.6kg 黄柏（酒炒） 0.8kg 川芎 0.8kg制成 1万丸批投料处方 黄连 0.2 连翘 1.6kg 防风 0.8kg白芷 1.6kg 菊花 3.2kg 酒大黄 6.4kg桔梗 1.6kg 石膏 0.8kg 甘草 0.8kg栀子（姜制） 1.6kg 炒蔓荆子 1.6kg 荆芥穗 1.6kg黄芩 1.6kg 黄柏（酒炒） 0.8kg 川芎 0.8kg旋覆花 0.4kg 薄荷 0.8kg 蜂蜜 43kg抛光剂 0.4kg 制成 1万丸依据药品标准：中国药典2010年版二部批准文号：Z510205554验证范围及目的4.1验证范围本验证草案适用于黄连上清丸的生产工艺验证，依据本次验证的目的，在本次验证中将要研究的工艺步骤如下：序号工艺步骤简述（*项目*）验证范围1一般区粉碎、过筛将黄连上清丸的各药材饮片分别用FZ-400B型万能粉碎机组中粉碎、过筛。适用 不适用2灭菌将黄连上清丸的各药材细粉按要求放入DZG-15型多功能中成药灭菌柜和WMG-30A型隧道式微波干燥灭菌机中灭菌。关键参数：灭菌温度、灭菌时间、微波灭菌频率、传送速度适用 不适用3洁净区粉碎、过筛将灭菌后药材细粉用40B型万能粉碎机和ZS-1000振荡筛粉碎、过筛。适用 不适用4总混将外加工药材细粉加入SYH-1000型三维运动混合机中混合均匀。关键参数：混合时间、混合速度适用 不适用5炼蜜将蜂蜜加入LRG型冷热缸中炼蜜。适用 不适用6制丸将药材混合粉和炼蜜加入CH-200型槽形混合机混合后，经GHL-30C型高质量炼药机炼药， YUJ-17A型全自动速控中药制丸机制丸，抛光机抛光。关键参数：炼蜜温度、丸重差异适用 不适用7内包装将蜜丸装入黄连上清丸小袋后用RF-1封口机热合封口。关键参数：封口温度适用 不适用8外包装将黄连上清丸小袋按1丸/袋10袋/盒300盒/件包装规格准确包装。适用 不适用4.2验证目的本次验证旨在证明在生产场地和设备变更的情况下，按照黄连上清丸工艺规程要求，在设备运行操作正确时，整个生产工艺过程能够始终一致地生产出符合质量要求的黄连上清丸，因此需对该产品进行工艺验证，特制定本工艺验证方案。本方案确定了在实际操作条件下需要监控的关键工艺参数和变量，概括了对中间品样品的取样与检测要求，并规定工艺监控及产品检测的可接受标准。为避免记录重复，批生产记录作为原始记录备查，验证方案中只记录重点控制项目、重点结果和数据。5实施验证人员及职责部门人员姓名职责及分工生技部经理组织验证文件（方案及报告）的起草，指导验证的实施。并对验证报告结论作出评价与建议车间主任组织现场验证方案的实施质量管理部验证管理员负责验证工作的组织与协调QC主管负责验证方案中检验方法的审核及检验操作的准确执行QA主管负责验证方案的审核。QA监控员负责监督验证方案的实施。QC检验员负责对控制点进行抽样检查，出据检验报告。工程部设备管理员负责验证方案中设备操作方法的审核及监督实施，负责验证所需仪器、设备的校验。验证领导小组总经理负责验证/验证文件（方案及报告）的审批。质量管理部经理生技部经理工程部经理QC主管QA主管车间主任6验证实施所需的条件对硬件设施（厂房设施、HVAC系统、反渗透纯化水系统、压缩空气系统、关键生产设备等）已经验证合格。并对员工进行了培训。生产所用主要原辅料、包装材料供应厂家均经过审计合格，计量器具经校验合格、生产用物料经检验符合厂定质量标准，相关人员经培训合格并取得上岗证，符合工艺验证前提条件。7培训在验证实施前组织人员培训。参加培训的人员应有参加验证的生产人员和生产管理人员；参加验证的质量监督人员、质量检验人员；参加验证的生产操作人员。培训的内容应有验证方案、生产工艺规程等。培训记录见附表一8变更和偏差处理验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证与验证小组并对偏差和变更进行详细记录（参见偏差处理单，变更处理单），分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。偏差处理单和变更处理单经过批准后其原件必须附在验证报告中。变更和偏差处理记录 本次验证无变更和偏差情况 本次验证发生变更和偏差差情况 出现阶段变更和偏差说明处理措施处理结果备注检查人/日期： 复核人/日期：9验证的步骤9.1方法9.1.1工艺验证与验证批放行此次验证为同步验证。本次验证中变更的物料及使用的入库序号参见下表。参考文件 *原辅料名称物料编号入库序号第一批第二批第三批黄连饮片Y022-01连翘饮片Y005-01防风饮片Y024-01白芷饮片Y016-01菊花饮片Y054-01酒大黄Y030-02桔梗饮片Y051-01生石膏Y001-01甘草饮片Y021-01栀子姜制Y006-01炒蔓荆子Y023-01荆芥穗饮片Y053-01黄芩片Y008-02黄柏酒炒Y025-02川芎饮片Y026-01旋覆花饮片Y027-01薄荷饮片Y029-01蜂蜜F015本次工艺验证进行3个连续而且成功的批次。验证批为正常生产批量：1万丸/批。验证批产品必须经过验证测试结果分析，符合放行要求，且验证报告被批准后，才可以放行。由于本次验证没有对处方、工艺步骤、工艺参数进行变更，因此对于每个验证批的产品可以在测试结果合格、经过分析符合放行要求和认证通过等的前提下，形成报告支持放行。9.1.2下表列出了在工艺验证批次中将要使用的所有物料合格供户。原辅料名称物料编号供应商黄连饮片Y022-01连翘饮片Y005-01防风饮片Y024-01白芷饮片Y016-01菊花饮片Y054-01酒大黄Y030-02桔梗饮片Y051-01生石膏Y001-01甘草饮片Y021-01栀子姜制Y006-01炒蔓荆子Y023-01荆芥穗饮片Y053-01黄芩片Y008-02黄柏酒炒Y025-02川芎饮片Y026-01旋覆花饮片Y027-01薄荷饮片Y029-01蜂蜜F015 备注：9.1.3工艺流程图 物料 工序 检验 入库 中间站粉碎过筛100目黄连、薄荷等十七味中药材饮片蜂蜜100目灭菌过筛加热过滤100目总混炼蜜制丸内包装入库外包装注： 虚线框内为D级洁净区。 9.1.4关键工艺参数点下面验证内容一致的项目工艺阶段关键的工艺参数与变量参数设定值/目标值（范围）一般区粉碎、过筛粉碎、过筛的物料平衡率99.4100粉碎、过筛的收率99.0100粉碎、过筛的筛网目数100目灭菌中药灭菌柜灭菌灭菌温度121灭菌时间20分钟微波灭菌传输速度0.5m/秒微波频率2450MHZ洁净区粉碎、过筛粉碎、过筛的物料平衡率99.4100粉碎、过筛的收率99.0100粉碎、过筛的筛网目数100目总混混合时间混合15分钟混合速度转/分炼蜜滤网目数100目加热温度100115沸腾时蒸汽压力0.02Mpa制丸炼蜜温度60丸重差异7%内包装封口温度107外包装成品质量标准所有项目各项指标应合格9.2验证内容9.2.1单元验证项目：一般区粉碎、过筛工序工艺步骤主要设备批记录对应步骤一般区粉碎、过筛30B型万能粉碎机、ZS-515型振荡筛粉碎过筛岗位批生产记录9.2.1.1目的 证明30B型万能粉碎机及ZS-515型振荡筛能够持续及重复地制备出符合要求的药材细粉。9.2.1.2执行文件 粉碎、过筛SOP 型万能粉碎机使用、维护保养SOP、ZS-515型振荡筛使用、维护保养SOP9.2.1.3验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准一般区粉碎、过筛设备性能确认设备运行稳定性。设备运行应平稳，无异常情况发生。粉碎、过筛网目粉碎、过筛完成后，用100目标准筛过筛检查。应全部通过标准筛。过筛后筛网有无破损肉眼观察。筛网应完好无损。物料平衡率粉碎、过筛完成后计算每种物料的平衡率。物料平衡率99.4%100.0%。物料收率粉碎、过筛完成后计算每种物料的收率。收率：99.01009.2.1.4结果记录事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表二9.2.2单元验证项目：灭菌工序工艺步骤主要设备批记录对应步骤灭 菌DZG-15型多功能中成药灭菌柜、WMG-30A型隧道式微波干燥灭菌机灭菌岗位批生产记录9.2.2.1目的 证明中DZG-15型多功能中成药灭菌柜和WMG-30A型隧道式微波干燥灭菌机能够持续及重复地制备出符合要求的灭菌药材细粉。9.2.2.2执行文件 灭菌SOP DZG-15型多功能中成药灭菌柜使用、维护保养SOP、WMG-30A隧道式微波干燥灭菌机使用、维护保养SOP9.2.2.3验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准灭菌设备性能确认设备运行稳定性。设备运行应平稳，无异常情况发生。灭菌温度记录控制表上的参数。121灭菌时间记录控制表上的参数。20分钟微波灭菌频率记录控制表上的参数。2450MHZ传送速度记录控制表上的参数。0.5m/s9.2.2.4结果记录事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表三9.2.3单元验证项目：过筛工序工艺步骤主要设备批记录对应步骤过筛ZS-1000型振荡筛粉碎过筛批生产记录9.2.3.1目的 证明30B型万能粉碎机及ZS-515型振荡筛能够持续及重复地制备出符合要求的药材细粉。9.2.3.2执行文件 粉碎过筛SOP 40B型万能粉碎机使用、维护保养SOP、ZS-1000型振荡筛使用、维护保养SOP9.2.3.3验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准过筛设备性能确认设备运行稳定性。设备运行应平稳，无异常情况发生。粉碎过筛网目粉碎过筛完成后，用100目标准筛过筛检查应全部通过标准筛过筛后筛网有无破损肉眼观察筛网应完好无损物料平衡率粉碎、过筛完成后计算每种物料的平衡率物料平衡率99.4%100.0%物料收率粉碎、过筛完成后计算每种物料的收率收率：99.01009.2.3.4结果记录事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表四9.2.4单元验证项目：总混工序工艺步骤主要设备批记录对应步骤投料、总混、出料SYH-1000型三维运动混合机总混批生产记录9.2.4.1目的 证明总混工序能够持续及稳定地将药材细粉混合均匀，制备出符合产品质量标准的中间产品。 在总混过种中验证设备的稳定性。 规定总混的时间完成后在放料过程前、中、后期取样（共10个点）对颗粒含量进行检测，计算平均标准偏差RSDA+1.8S15。9.2.4.2执行文件 总混SOP SYH-1000型三维运动混合机使用、维护保养SOP9.2.4.3验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准总混设备性能确认设备运行稳定性。设备运行应平稳，无异常情况发生混合速度石英钟对照记录每分钟转动摆动次数转动摆动11次/分。颗粒均匀性规定总混的时间完成后放出样品至料桶内，静置5分钟后取样进行含量均匀性考察。 取样位置：用取样器分别在三桶的上中下取样测试。参见下图 取样量：每个样约30g（3倍检测量），第一、三、五桶分别取样取样点示意图：上中下9个点含量均匀性：平均标准偏差RSDA+1.8S15物料收率粉碎、过筛完成后计算每种物料的收率物料平衡率99.5%100.0%9.2.4.4结果记录事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表五9.2.5单元验证项目：炼蜜工序工艺步骤主要设备批记录对应步骤炼蜜LRG型冷热缸炼蜜岗位操作记录9.2.5.1目的 证明炼蜜工序能够持续及稳定地炼制出符合质量标准的炼蜜。 在炼蜜过种中验证设备的稳定性。9.2.5.2执行文件 称量SOP、总混SOP LRG型冷热缸使用、维护保养SOP9.2.5.3验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准炼蜜设备性能确认设备运行稳定性。设备运行应平稳，无异常情况发生生蒸汽压力记录控制表上的参数。0.02MPa加热温度记录控制表上的参数110-115水分达到规定的炼制时间后取样检测水分。小于10%。9.2.5.4结果记录事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表六9.2.6单元验证项目：制丸工序工艺步骤主要设备批记录对应步骤制丸槽型混合机、高质量炼药机、全自动速控中药制丸机制丸批生产记录9.2.6.1目的 证明制丸工序能够持续及稳定地制备出符合产品质量标准的中间产品； 在制丸过种中验证设备的稳定性；9.2.6.2执行文件 制丸SOP、 CH-200型槽形混合机使用、维护保养SOP、GHL-30C型高质量炼药机使用、维护保养SOPYUJ-17A型全自动速控中药制丸机使用、维护保养SOP9.2.6.3验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准制丸设备性能确认设备运行稳定性。设备运行应平稳，无异常情况发生炼蜜温度记录控制表上的参数。60-70重量差异生产过程前、中、后期分别取10丸称量计算每丸重量。重量差异：7%。9.2.6.4结果记录事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表七9.2.7内包装工序工艺步骤主要设备批记录对应步骤内包装RF-1封口机内包装批生产记录9.2.7.1 目的证明按规定的分装条件，能够持续稳定的制备出符合所有相关产品质量标准的药品。9.2.7.2执行文件 内包装SOP、黄连上清丸中间产品检验SOP、黄连上清丸中间产品质量标准 RF-1封口机使用、维护保养SOP9.2.7.3验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准内包装设备性能确认设备运行稳定性。设备运行应平稳，无异常情况发生。外观质量在生产过程的前、中、后期各取样10袋按黄连上清丸中间产品质量标准检验封口端正、严密，生产日期、产品批号、有效期打印清晰正确。装量差异在生产过程中的前、中、后期各取样10袋按黄连上清丸中间产品质量标准检验每袋10丸。密封性在生产过程中的前、中、后期各取样10袋按透水实验进行密封性检查渗入水中无气泡现象。物料平衡率统计内包装材料领用量、使用量、损耗量、退库量，计算内包装材料物料平衡率内包材的物料平衡1009.2.7.4结果记录事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相