关注钙化从磷开始课件.pptx

关注钙化 从 磷 开始 对目前透析患者面临沉重心血管负担的思考 透析患者心血管负担为何如此沉重 高磷血症如何恶化患者预后 高磷血症如何介导心血管事件 2 医药交流课件 截止2012年底 中国透析患者数量已达到30万1 根据2008年的数据 新透析患者数量每年新增4 5万以上2 1 LiuZH NatRevNephrol 2013Sep 9 9 523 8 2 ZuoL etal ClinNephrol 2010Nov 74Suppl1 S20 2 2012年8类大病医保全面推开可能会进一步加快透析患者数量增长儿童白血病儿童先天性心脏病终末期肾病 尿毒症 乳腺癌宫颈癌重性精神病耐多药肺结核艾滋病机会性感染 我国透析患者数量持续大幅增长 3 医药交流课件 透析患者首要死因为心血管事件 心血管事件是透析患者死亡的首要原因 张冬 全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析 D 北京 军医进修学院解放军总医院 2012 基于互联网在线登记系统的全国血液透析病例信息登记系统截止至2011年12月31日共注册血液透析中心3691家 登记在透存活血液透析患者165936例 4 医药交流课件 磷代谢异常和血管钙化是心血管事件的重要诱因 NittaK CardiolResPract 2011 96351 CKD5期透析患者 心血管风险上升 心脏重构缺血风险增加左心室肥大冠脉和组织钙化 5 医药交流课件 血磷是透析患者心血管事件的重要影响因素 SchneiderA etal AmJNephrol 2013 37 2 144 51 一项对AURORA研究的事后分析 posthocanalysis 利用随机生存森林模型分析主要心血管不良事件 MACE 影响因子的重要性 单变量分析发现 与MACE风险显著正相关的因子有 年龄 糖尿病 超敏C 反应蛋白 磷 与MACE风险显著负相关的因子有 白蛋白 司维拉姆治疗 Kt V 总胆固醇 甘油三酯 其它因素对MACE无显著影响 6 医药交流课件 1 http www dopps org annualreport html qphosphmgdl c TAB2011 htm2 YuX etal NEPHROLOGYDIALYSISTRANSPLANTATION 2012 272 500 501 我国血磷控制情况不理想 超过一半的患者血磷不达标DOPPSINCHINA 高磷血症患病率 平均值 mg dL 4 64 84 84 74 95 05 15 25 35 75 56 2 参考KDIGO定义的血磷 4 5mg dL KDOQI定义的血磷为 5 5mg dL 7 医药交流课件 EddingtonH etal ClinJAmSocNephrol 2010Dec 5 12 2251 7 血磷每升高1mg dL 心血管死亡风险增加50 8 医药交流课件 高磷血症通过不同途径增加心血管风险 TonelliM etal NEnglJMed 2010Apr8 362 14 1312 24 9 医药交流课件 磷作为始动因素诱导血管钙化是其中一个重要途径 KendrickJ etal AmJKidneyDis 2011Nov 58 5 826 34 血磷升高可介导血管平滑肌细胞细胞转录因子Runx2的表达 从而使血管平滑肌细胞向成骨细胞分化 血磷升高导致血管平滑肌细胞凋亡或坏死后产生的基质囊泡是血管钙化的起始点 如通过对游离钙的浓缩和结晶诱导钙化 血磷升高同时抑制血管壁中血管平滑肌细胞向破骨细胞的分化 使得血管钙化无法逆转 血磷升高诱发骨细胞对成纤维细胞生长因子23的过表达从而导致血管钙化 10 医药交流课件 血磷每上升1mg dL 心血管钙化风险增加可达61 AdeneyKL etal JAmSocNephrol 2009 20 2 381 387 11 医药交流课件 基线CAC 400的患者死亡率是无冠脉钙化患者的4倍 Block等人对127例新入透析患者进行EBCT扫描确定冠脉钙化情况 中位随访44个月 旨在探究钙化程度对患者长期生存率的影响 BlockGA etal KidneyInt 2007 71 438 441 CAC 冠状动脉钙化积分 基于Agatston对冠脉钙化进行积分量化 所得钙化分数反映钙化的严重程度 12 医药交流课件 对透析患者高磷血症有效管理的讨论 血磷管理的重要性血磷管理如何实现目前血磷管理的问题 13 医药交流课件 血磷管理是CKD MBD干预的关键 CKD3 5期非透析患者 如果iPTH水平超过正常上限 建议首先评估是否存在高磷血症 低钙血症和维生素D缺乏 在积极控制可调节因素的基础上 若iPTH进行性升高并持续高于正常值上限 建议使用活性维生素D及其类似物治疗 1 KidneyIntSuppl 2009Aug 113 S1 130 2 FukagawaM etal TherapeuticApheresisandDialysis 2013 17 3 247 288 3 中华肾脏病学会 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导 14 医药交流课件 血磷管理应遵循指南3D原则 KidneyDisease ImprovingGlobalOutcomesCKDMBDWG KidneyIntSuppl 2009 113 S1 130 NationalKidneyF AmJKidneyDis Oct2003 42 4Suppl3 S1 201 中华肾脏病学会 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导 15 医药交流课件 过度限磷会限制蛋白摄入导致营养不良 ShinabergerCS etal AmJKidneyDis 2006Jul 48 1 37 49 队列研究纳入53933例MHD患者随访2年结果发现 患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低nPNA nPCR 达到1 4g kg d时 生存率最好 体重正常化尿素氮表现率 nPNA 即标准化蛋白质分解代谢率 nPCR 基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得 是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标 16 医药交流课件 限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益 蛋白摄入受限 即使血磷水平降低 患者死亡率仍然较高 ShinabergerCS etal AmJClinNutr 2008Dec 88 6 1511 8 一项前瞻性队列研究纳入30075维持性透析患者 随访3年 旨在探究纳入阶段6个月内的nPNA变化情况与长期死亡风险的关系 体重正常化尿素氮表现率 nPNA 即标准化蛋白质分解代谢率 nPCR 基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得 是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标 17 医药交流课件 传统透析无法保障充分除磷 除夜间透析 其他透析方式均无法保持磷平衡1 根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量 1 2g kg 计算 正常蛋白质摄入体重60kg的透析患者每周可经肠道吸收3900mg的磷酸盐2 3 4 KuhlmannMK BloodPurif 2010 29 2 137 44 AmJKidneyDis 2000Jun 35 6Suppl2 S1 140 Kalantar ZadehK etal ClinJAmSocNephrol 2010Mar 5 3 519 30 BellasiA etal HemodialInt 2006Jul 10 3 225 34 18 医药交流课件 KDIGO建议透析患者使用磷结合剂控制血磷 KDIGOClinicalPracticeGuidelinefortheDiagnosis Evaluation Prevention andTreatmentofChronicKidneyDisease MineralandBoneDisorder CKD MBD CKD3 5期和5D期患者建议使用磷结合剂来治疗高磷血症 KidneyDisease ImprovingGlobalOutcomesCKDMBDWG KidneyIntSuppl 2009 113 S1 130 19 医药交流课件 一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者 利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影响 通过倾向性校正 将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组 两组N 3186 结果发现 首次血透后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25 HR 0 75 P 0 0001 IsakovaT etal JAmSocNephrol 2009 20 2 388 396 磷结合剂 首次血透后90天内使用可显著降低死亡风险达25 20 医药交流课件 除了降磷外 同时应积极关注磷结合剂对钙化的影响 KongX etal BMCNephrol 2012 13 116 GuerinAP etal NephrolDialTransplant 2000 15 7 1014 1021 GoodmanWG etal NEnglJMed 2000 342 20 1478 1483 陈晓农等 上海医学2012年9期 改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病矿物质和骨异常指南上海市调查问卷分析 药物对设计之外的额外靶点的作用 21 医药交流课件 钙剂摄入量与透析患者钙化进展显著正相关 1 GuerinAP etal NephrolDialTransplant 2000 15 7 1014 1021 2 GoodmanWG etal NEnglJMed 2000 342 20 1478 1483 Gu rin等人纳入120例12个月以上的无合并糖尿病的血透ESRD患者发现年龄 透析时间 和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关 而血钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性 Goodman等人纳入39例年轻透析患者 进行钙化检测 并对与钙化相关的临床因素进行探讨 也发现了相似的结论 22 医药交流课件 即使正常人群 服用钙剂仍会增加心肌梗死风险达26 BollandMJ etal BMJ 2011Apr19 342 d2040 对6项安慰剂与钙剂对照研究进行荟萃分析 其中4篇研究了绝经后妇女 共纳入24869例健康受试者 平均随访期5 9年 结果发现 钙剂或钙剂联用维生素D显著增加心肌梗死风险 RR 1 26 P 0 005 23 医药交流课件 当CKD3 5D期患者合并存在血管 瓣膜钙化时 建议将其心血管疾病风险列为最高级别 1 KidneyIntSuppl 2009Aug 113 S1 130 2 中华肾脏病学会 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导 指南指出 若出现动脉钙化 则应限制钙剂的使用 24 医药交流课件 平均血钙水平正常的透析患者冠脉钙化比例高达83 a比例基于CAC 0的患者b试验对象利用电子束CT进行钙化评估c矫正钙浓度 d亚组分析研究中20 30岁的透析患者 N 39 e14个出现钙化情况患者的平均血钙浓度 RussoD etal AmJNephrol 2007 27 2 152 158 BlockGA etal KidneyInt 2005 68 4 1815 1824 ChertowGM etal KidneyInt 2002 62 1 245 252 GoodmanWG etal NEnglJMed 2000 342 20 1478 1483 25 医药交流课件 什么是理想的磷结合剂 1 降血磷的效力延缓钙化进展与骨代谢紊乱具有多效性具有成本效益口感好安全性良好 1 CozzolinoM etal ExpertOpinPharmacother 2012 13 16 2337 53 26 医药交流课件 11项与钙剂对比的RCT研究被纳入分析 司维拉姆N 10 碳酸镧N 1 JamalSA etal Lancet 2013Oct12 382 9900 1268 77 降低22 全因死亡风险 荟萃分析对11篇RCT研究全因死亡结局进行分析后发现 相比含钙磷结合剂 使用非含钙磷结合剂的全因死亡相对风险显著降低22 RR 0 78 95 CI0 61 0 98 27 医药交流课件 碳酸司维拉姆 全新非钙非金属磷结合剂 不吸收无蓄积 结合磷酸盐的同时 司维拉姆不被吸收入血 无蓄积 碳酸司维拉姆中国产品说明书 赛诺菲 2013 结合磷酸盐的同时 部分含钙 含金属磷结合剂被吸收入血 含金属磷结合剂作用机制 司维拉姆作用机制 28 医药交流课件 90天降磷效果对比 碳酸司维拉姆疗效佳 NICEclinicalguideline157 hyperphosphataemiainchronickidneydisease Mar2013 NICE指南对13项RCT研究进行网络荟萃分析后发现 用药90天内 碳酸司维拉姆降磷幅度高于碳酸钙达0 648mmol L 29 医药交流课件 碳酸司维拉姆降磷效果显著 快速起效 一项双盲 安慰剂对照 剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205例受试者 随访8周 结果发现碳酸司维拉姆组患者血磷显著降低2 12mg dL ChenN etal NephrolDialTransplant 2014Jan29 1 152 60 30 医药交流课件 碳酸司维拉姆干预8周 血磷达标率高达71 KongX etal BMCNephrol 2012 13 116 DelmezJ etal ClinNephrol 2007Dec 68 6 386 91 横断面研究显示 中国透析患者血磷达标率 仅为38 5 3 5 5 5mg dL 79例透析患者使用司维拉姆8周 血磷达标率为71 血磷达标率 31 医药交流课件 TreattoGoal研究显示司维拉姆干预有效长期维持血磷达标 1 ChertowGM etal KidneyInt 2002 62 245 252 2 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2003 42 suppl S1 S201 3 Dataonfile GenzymeCorporation 200例维持性透析患者随机接受司维拉姆或钙剂 随访52周 旨在研究两者对血磷 血钙 PTH和冠脉 胸主动脉钙化情况的影响 平均血磷 mg dL 32 医药交流课件 司维拉姆有效降磷 同时不增加钙负荷 1 BleyerAJ etal AmJKidneyDis 1999Apr 33 4 694 701 2 HsuCH AmJKidneyDis 1997Apr 29 4 641 9 a 三期研究中醋酸钙使用量为5g 日 b 使用钙浓度2 5mEq L 1 25mmol L 透析液进行每周3次透析 c 每日饮食钙摄入552mg 日 33 医药交流课件 RIND研究显示司维拉姆显著延缓新透析患者钙化进展达11倍 BlockGA etal KidneyInt 2005Oct 68 4 1815 24 P 0 015 129例新透析患者随机接受司维拉姆 N 67 或钙剂 N 62 并于基线 6 12和18个月进行EBCT扫描确定患者动脉钙化情况 随访18个月 图为18个月时与基线相比冠脉钙化评分的变化 34 医药交流课件 TreattoGoal研究显示司维拉姆显著延缓维持性透析患者钙化进展 ChertowGM etal KidneyInt 2002 62 245 252 冠状动脉钙化评分 200例维持性透析患者随机接受司维拉姆 N 99 或钙剂 N 101 随访52周 旨在研究两者对血磷 血钙 PTH和冠脉 胸主动脉钙化情况的影响 胸主动脉钙化评分 同一药物治疗组内 与基线相比 P 0 001 35 医药交流课件 司维拉姆 多效性进一步降低心血管风险 NikolovIG etal KidneyIntSuppl 2006Dec 105 S16 23 炎性反应 氧化应激 脂代谢异常 血管钙化均被发现增加心血管风险 司维拉姆的多效性可对这些因素进行改善 降低心血管风险 36 医药交流课件 司维拉姆独特机制决定其降脂获益 碳酸司维拉姆中国产品说明书 赛诺菲 2013PiephoRW AmJCardiol 2000Dec21 86 12A 35L 40L BraunlinW etal KidneyInt 2002Aug 62 2 611 9 EinarssonK etal EurJClinPharmacol 1991 40Suppl1 S53 8 司维拉姆有效结合小肠中胆汁酸 减少了胆汁酸的重吸收 从而增加了胆固醇向胆汁酸的转化 同时上调LDL受体表达 使血液中的LDL c进入肝脏 最终降低胆固醇水平 37 医药交流课件 碳酸司维拉姆有效降低LDL c水平达34 ChenN etal NephrolDialTransplant 2014Jan29 1 152 60 LDL胆固醇水平 mmol L 总胆固醇水平 mmol L P 0 0001 P 0 0001 P 0 0001 P 0 0001 碳酸司维拉姆中国三期注册研究是一项双盲 安慰剂对照 剂量滴定研究 纳入205例维持性透析患者 起始剂量为800 tid 主要疗效终点为8周内血磷下降程度 次要治疗终点为8周内血脂下降程度 结果发现 接受司维拉姆的患者LDL c和总胆固醇水平显著下降33 和17 1 38 医药交流课件 钙磷达标不是最终目的 改善预后才是需求 循证医学的初衷 采用科学的方法确保医疗方式能带来最佳预后 39 医药交流课件 司维拉姆的特性是其实现患者生存获益的基础 有效降磷 延缓钙化 多效性 生存获益 40 医药交流课件 RIND二次分析司维拉姆显著降低透析患者全因死亡风险达68 BlockGA RaggiP BellasiA etal KidneyInt 2007Mar 71 5 438 41 对RIND研究预设的次要终点事件 全因死亡 进行分析 对RIND研究中127例受试者进行中位44个月的随访 41 医药交流课件 INDEPENDENTDIALYSIS研究显示司维拉姆显著降低透析患者心血管死亡风险达91 DiIorioB etal AmJKidneyDis 2013May16 pii S0272 6386 13 00688 4 HR 0 20 95 CI0 13 0 31 生存率 心血管死亡率 全因死亡率 466例新透析患者按1 1接受24个月的司维拉姆或碳酸钙治疗 随访至36个月或至截尾 主要终点为心律失常引起的心血管死亡 次要终点为全因死亡 心血管死亡和非心血管死亡 42 医药交流课件 司维拉姆是否具有成本效益 司维拉姆成本投入 成本效益 健康产出 刘国恩等 中国药物经济学 2011年03期 43 医药交流课件 碳酸司维拉姆显著降低住院率和住院天数 利用医疗保险和补助服务中心 CMS 的索赔资料对DCOR研究进行二次分析 结果发现 司维拉姆的使用相比含钙磷结合剂显著缩短患者住院所需天数达11 5 降低全因住院率达11 StPeterWL etal AmJK