医学遗传学章染色体病1

第七章染色体病 学习要求 掌握 核型 核型分析 染色体组 染色体病 染色体畸变概念 类型和机理 染色体畸变描述方法和规则 简式 繁式 染色体病的主要核型 21三体 13三体 18三体 45 X 46 XXY 熟悉 染色体形态结构 类型 分组 了解 染色体畸变的传递和后果 染色体是遗传物质的载体 染色体结构 数目改变会引发疾病 对正常染色体 染色体核型 染色体畸变等知识的熟悉和了解是医学生必需的 通过核型分析 性染色质检查等 可以从不同角度了解人类染色体与疾病的关系 第一节人类正常染色体结构 类型 一 中期染色体形态结构 主缢痕 次缢痕 着丝粒 短臂 p 长臂 q 随体 端粒 动粒 着丝粒 次缢痕 纺锤丝 二 染色体类型 生物染色体四种类型 1 2 5 8 6 8 7 8 8 8 近中部 近端部 端部 人类无 87654321 中部着丝粒 近中着丝粒 近端着丝粒 1号 2号 14号 着丝粒在染色体上的位置 中部 三 人类正常核型 一 Denver 丹弗 体制1960 Denver 1995共8次国际会议制订 人类细胞遗传学国际命名体制 AnInternationalSyst emforHumanCytogeneticNomenclature ISCN 国际上统一了染色体命名符号和编写术语体系 常染色体 1 22性染色体 X Y 23对 Denver体制依染色体大小 着丝粒位置等进行了人类染色体的编号 分组 制订了识别标准 核型式 核型的描述格式 如 男 46 XY 女 46 XX 核型 一个细胞全部染色体排列构成的图型 核型分析 对待测细胞染色体按丹佛体制进行配对 排列和判定分析的过程 组型 人类染色体按丹佛体制制作的模式化标准图象 二 非显带染色体的核型及识别常规方法制得的中期染色体标本 依Denver体制 人类常染色体从大 小编序1 22 依大小 着丝粒位置分7组 A B C D E F G 性染色体 X Y 染色体经配对 分组排列成图形 核型 分析结果 核型式书写 正常核型 女 46 XX 男 46 XY 人类染色体大小排序 人类染色体组主要特点 A组B组C组D组E组F组G组 亚中着丝粒 中部着丝粒1 4 5 亚中着丝粒 6 12 6 X 7 亚中着丝粒9 13 14 15 近端着丝粒有或无 亚中着丝粒 中部着丝粒16 19 20 中部着丝粒 21 22 Y 近端着丝粒有或无 1 人类染色体分组 46 XX46 XY 1 45 X 2 47 XXY 3 46 XY 18 21 4 69 XXY 5 46 XY 45 X 6 46 XY 1q 7 45 XX D G t Dq Gq 8 46 XX D t Dq Gq 2 非显带染色体描述规则 核型式 染色体总数 性染色体组成 组别 臂符号 畸变类型 三 显带染色体的描述规则 1 染色体显带技术特殊技术 方法处理 染色体沿长轴显出明暗或深浅相间的带纹称染色体带 每一序号染色体的独特带纹称带型 Q显带 Qbanding 用荧光染料 氮芥喹吖因 QM 处理染色体后 荧光显微镜下显示的宽窄 亮度不同的横纹 Q带特征明显 效果稳定 但荧光持续时间短 标本不能长期保存 显带模式图 X Y Q 带 荧光带 G带 Gbanding 染色体标本用碱 胰蛋白酶处理 吉母萨 Giemsa 染色 染色体呈现深浅相间的横纹 称G带 带型与Q带相同 G带方法简便 带纹清晰 标本可长期保存 广泛用于染色体病的诊断和研究 G带深染带 富含AT和长分散序列 是DNA的重复区域 一般不编码基因 G带浅染带 富含GC和较多结构基因 A B C D E F G AB C DE FG XY G带 2 显带染色体的描述规则 依ISCN规定 显带染色体长 短臂分别划区 每区内再分带 区界标 染色体两臂显著的带 末端及着丝粒 着丝粒区定为10 短臂 p10 长臂 q10 界标带 定为远端区的第一带 区内带连贯组成 无非带区 P10 q10 显带染色体定位描述 染色体序号 臂的符号 区序号 带序号如 1p36 321 1234 1P361号染色体短臂3区6带 显带核型书写规则 1 染色体总数2 性染色体组成3 染色体序号4 染色体臂号5 区序号6 带序号7 重组染色体 衍生染色体 部分染色体分析常用的规定符号 符号术语意义符号术语意义 A G分组编号1 22染色体序号 从 到 或 整条或片段增减 表示嵌合体 情况不明1 断裂 断裂与重接cne着丝粒chr染色体ct染色单体del缺失der衍生染色体dic双着丝粒染色体dmin双微体dup重复e交换end核内复制f断片fem女性fra脆性部位g裂隙inv倒位ins插入mal男性p短臂ph费城染色体q长臂r环状染色体ter末端rac重组染色体t易位 简式 46 XY del 1 q21 繁式 46 XY del 1 pter q21 末端缺失 中间缺失 简式 46 XX del 1 q21 q31 繁式 46 XX del 1 pter q21 q31 qter 相互易位 简式 46 XY t 2 5 q21 q31 繁式 46 XY t 2 5 2pter 2q21 5q31 5qter 举例 5pter 5q31 2q21 2qter 等臂染色体 简式 46 X i Xq 繁式 46 X i X qter cen qter 环状染色体 简式 46 XY r 2 p21 q31 繁式 46 XY r 2 p21 cen q31 Q G显带外的其它带 R 带 反G带 着色深浅与G带相反 T 带 末端显带 端粒带 C 带 着丝粒显带 着丝粒带 N 带 NOR 特异显示核仁形成区 13 14 15 21 22 研究目的不同 可用不同显带方法 T 显带 端粒带 C 显带 着丝粒带 R显带 G 反带 描述显带技术的密码 技术 染料不同的显带 常用1 3个字母组成的密码书写 第1字母示带型 第2字母示技术 第3字母示染料 密码名称技术和染料密码名称技术和染料 Q Q带 QF 荧光显示 QFQ 喹丫因染色 荧光显示 QFH 33258染色 荧光显示 G G带 GF 胰酶处理 GTG 胰酶处理 吉姆萨染色 GAG 乙酸盐处理 Giemsa染色 R R带 反带 RF 荧光显示 C C带 着丝粒 centromere BrdU 5 溴脱氧尿苷 RFA 丫啶橙染色 荧光显示 RHG 吉姆萨染色 加热处理 RBG 吉姆萨染色 BrdU处理 RBA 丫啶橙染色 BrdU处理 T T带 末端 TH 加热处理 THG 吉姆萨染色 加热处理 THA 喹丫因染色 加热处理 一条常规带内又显示出的带称亚带 亚带 常规带1 22 X Y可分出320条带 特殊方法处理细胞 可得到更细长染色体 显示出更多带 1 22 X Y可分出440 850 1000 10000条带 321 321 次亚带 6 3 高分辨染色体描述规则 如1p36的6带又分1 2 3条带 写为 1p36 1 1p36 2 1p36 3 亚带内再显示出的带称次亚带 如亚带3又分出1 2 3条带 写为 1p36 31 1p36 32 1p36 33 高分辨G显带 46 XY 46 XX 染色体检查报告格式 XX 46 XX 第二节染色体多态性 染色体多态性 正常健康人群中存在的一些恒定的染色体微小差异 变异 如随体 次缢痕 带纹宽窄 着色等 这些变异是遗传的且发生频率较高 但一般不引起机体明显的性状差异和疾病 特定变异有个体 民族和种族差异 染色体多态的特征 差异集中在特定染色体的一定部位 都是含有高度重复DNA的异染色质区 通常仅涉及一对同源染色体中的一个 一般无明显的临床表型或病理学意义 差异在个体中恒定 并按孟德尔方式遗传 有个体和种族差异 在亲权鉴定 基因定位和人类遗传性状分析的研究上有重要价值 一 染色体长度 异染色质区 h 多态 1 两条同源染色体在长度上存着真实的差异 多无遗传效应 称染色体长度多态 有报道 Y染色体长度的变异与不良生产史 智力低下有一定的相关性 80 2 Y染色体长度多态 大Y Y 18 记作Yq 小Y Y 22 记作Yq 1qh inv 9 p11q13 9qh 1 人类13 14 15和21 22号染色体短臂随体的形态 大小 数目 有无及随体柄 stk 长度存在变异 2 随体区变异一般不会引发临床症状 二 随体 S 多态性 21Pstk 21cenh 异染色质 h 随体柄 stk D组染色体的多态性 fra 1 定义 因染色体浓缩程度低而形成一个相对解旋区 该部位缢缩致长度增加 易断裂 2 部位 主要在于1 9 16和Y染色体q上及近端着丝粒染色体短臂stk处 3 后果 可造成同源染色体配对困难而产生不平衡配子 形成非整倍体的合子而引发流产 三 副缢痕多态性 1 在Q G C带标本上 可见不同个体间染色体的同一带的大小 形态存在恒定变异 2 C带有广泛多态性 其大小和位置的变化在个体 民族 种族呈不同的多态类型 3 G带的多态性表现在带的深浅和宽窄 着丝粒区 D G组的短臂随体区 1 9 16的次缢痕区 Y的q区 四 带的多态性 Q G C 五 脆性位点 部位 Fra P81表7 5染色体易发生断裂的部位 断裂点稳定 按孟德尔方式呈共显性遗传 脆性位点描述式中文说明 fra 10 q25 2 10号染色体上 fra 10 q25 1 fra 10 q25 5 fra 16 q22 1 16号染色体上 畸变 数目 结构 整倍性改变 非整倍性改变 单倍体多倍体 亚二倍体超二倍体假二倍体 缺失 del 倒位 inv 易位 t 重复 dup 第三节染色体畸变 异常 染色体的结构和数目的改变 等臂染色体 i 环状染色体 r 一 染色体畸变发生的原因 1 自发畸变 无明显诱因的自然发生 2 诱发畸变 因各种不同人为因素引发 物理因素 射线 高热辐射等 自然空间的射线因剂量极微 影响不大 大量电离辐射对人类具极大潜在危害 如核爆炸后放射性尘埃 医疗用射线 工业放射性物质污染都可引起畸变 畸变率随射线剂量的增高而增高 最常见畸变有断裂 缺失 双着丝粒 易位 不分离等 长期射线治疗或放射工作者 因微小剂量射线不断积累 可致染色体畸变率增高 实验证明 射线作用生殖细胞 受照射卵细胞中染色体不分离频率明显高于未受照射组 有报道 受过电离辐射的母亲生育21三体患儿的风险明显增高 化学因素 药物 5BrDU 抗癌药 抗生素 等 农药 工业毒物 食品添加剂等 生物因素 致染色体畸变的机制 A 侵染细胞后产生的类毒素的作用 霉菌毒素具一定致癌和致染色体畸变作用 如杂色曲霉素 黄曲霉素 棒曲霉素等 B 病毒核酸的插入引起染色体畸变 病毒感染细胞 风疹病毒 乙肝病毒 麻疹病毒 巨细胞病毒 时 影响细胞DNA复制过程 可引发多种染色体畸变 年龄因素 随母亲年龄增大生育三体机率升高 高龄母亲 35岁 生三体子女的风险较高 女性年龄越大 生21三体儿的危险性越高 原因与生殖细胞老化及合子所处宫内环境有关 生殖细胞在母体停留的时间越长 受各种因素影响的机会越多 减数分裂时易发生染色体不分离 遗传因素 易位 倒位 脆性染色体携带者 人类单倍体仅见于生殖细胞 n 23 2n基础上增加一个n 3n 69 称三倍体 2n基础上增加两个n 4n 92 称四倍体 3n以上的统称多倍体 二 染色体数目的畸变 1 整倍性改变人生殖细胞一套染色体称一个染色体组 23 含一个染色体组的细胞称单倍体 n 人体细胞二个染色体组称二倍体 2n 46 以2n为标准 以n为基数增减称整倍性改变 12345 6789101112 131415161718 19202122X 流产胚胎三倍体细胞 3n 69 四倍体细胞 2 非整倍性改变 以2n为标准 以条为基数的增减 亚二倍体 假二倍体 超二倍体等 1 亚二倍体某序号的染色体少了一条或几条 35 45 细胞染色体总数少于正常二倍体称亚二倍体 细胞的某序号染色体仅一条 称该序号单体 如 45 XY 21 称21单体 细胞两个以上序号的染色体发生数目改变称复合非整倍体 如45 X 15 13 45 X 2 超二倍体 三体型或多体型 某序号染色体多一条或几条称超二倍体 某序号染色体多一条称三体型 2n 1 某序号染色体增加两条以上称多体型 2n n 性染色体多体常见 47 XX Y 2147 XX Y 1847 XYY 47 XXX48 XXXX 48 XXYY等 3 假二倍体 不同序号的染色体增 减的数目相等 染色体总数仍是二倍体数 46 称假二倍体 46 XY 15 2146 X 2146 XY 14 t 14q 21q 易位型先天愚型 三 染色体结构畸变 1 缺失 del 染色体断裂后断片的丢失 末端缺失 46 XX del 1 pter q21 染色体末端断裂后 无着丝粒的片段多丢失 中间缺失 染色体两次断裂后重接 两断点之间断片丢失 46 XX del 1 pter q21 q41 qter 2 倒位 inv 臂间 臂内 臂间倒位长 短臂各自断裂后 断片倒转1800重接 46 XX inv 4 pter p15 q21 p15 q21 ter 染色体断裂后 断片旋转1800后重接 123456 125436 臂间倒位 臂内倒位染色体臂内断裂 断片转1800后重接 46 inv 1 pter q21 q41 q21 q41 qter 染色体倒位无遗传物质缺失 一般无临床症状 带有倒位染色体表型正常的个体称携带者 携带者生育时多常发生习惯性流产 2次以上 123654 123456 臂内倒位 臂间倒位 inversion 1号染色体臂间倒位 减数分裂时倒位染色体为保证同源片段的联会而形成倒位圈 环 臂间倒位 臂内倒位 同源片段联会 交换 3 易位 translocation 染色体断裂的断片错误接到另一条染色体上 单向易位 相互易位 罗伯逊易位 单向易位 转位 一条染色体的断片转移连接到另一染色体上 46 XY t 2 5 2pter q21 5q31 5qter 相互易位不同序号的2条染色体的断片相互交换连接 46 XY t 2 5 2pter 2q21 5q31 5qter 5pter 5q31 2q21 2qter 相互易位 2 5 5 1414 2121 14 21 14 21 罗伯逊易位 着丝粒融合 近端着丝粒染色体在着丝粒处断裂后 长臂或短臂在着丝粒处融合连接 45 XX der 14 21 15qter 14q10 21q10 21qter 15qter one 21qter 罗氏易位的携带者一般表型正常 核型 45 XX 14 21 t 14q one 21q 在形成生殖细胞时会发生特殊的联会和分离 四射体照片 45 XX der 13 14 13qter 13q10 14q10 14qter 4 插入 insertion 中间易位 染色体两处断裂 断裂点之间的断片转移到另一染色体的断裂处插入连接 46 XX ins 2 4 2pter q21 q31 qter 4pter q31 2q21 2q31 4q31 qter 5 重复 dup 同源染色体或姐妹染色体间断片单向易位 相同片段在一条染色体上出现两次或两次以上 正位重复和倒位重复 倒位重复 76 正位重复 6 等臂染色体 i 着丝粒横裂 长短臂各自形成两臂相等的染色体 简式 46 X i X q 或46 X i X p 详式 46 X i X qter one qter 46 X i X pter one pter 横裂 等臂染色体的形成 横裂 7 环状染色体 r P q末端各自断裂 两断端连接成染色体环 简式46 XY r 2 p21q31 详式46 XY r 2 p21 one q31 cen 环状染色体 环状染色体 环状染色体 8 双着丝粒染色体 dic 两条染色体断裂后 带有着丝粒的两个片段相互连接 形成有2个着丝粒的染色体 双着丝粒染色体 dic 简式 45 XY dic 6 11 q22 p15 详式 45 XY dic 6 11 6pter 6q22 11p15 11qter cen cen cen cen 三 染色体畸变的机理 1 结构畸变的机理 断裂 正确连接 修复错误连接 易位 插入 倒位缺失 无着丝粒片段丢失 异常重接形成的各种结构异常的染色体称衍生染色体 重组 重排 2 染色体数目畸变的机理 双雌受精 双雄受精 核内复制和细胞分裂时染色体的不分离及丢失 1 整倍性改变原因 双雌受精 双雄受精 核内复制 在人类 以n 23 为基数的增减 如 配子 n 23 体细胞2n 46 69 3n 92 4n 等 双雌受精 三倍体 极体 卵子 精子 三倍体合子 卵细胞生成的第二次减数分裂时 次级卵母细胞形成的第二极体未排出 应分给第二极体的染色体组仍留在卵子 2n 中 极体 n 卵子 n 精子 n 合子 3n 69 极体 雄原核 雌原核 透明带 卵细胞膜 透明冠 双雄受精 三倍体 两精子与一个卵子结合 形成3n的合子 偶然的两精子 2n 同时进入一个卵细胞 n 合子含三个染色体组 3n 69 即三倍体 核内复制和核内有丝分裂 4n 核内复制 DNA复制2次 细胞分裂一次 形成4n细胞 四条染色单体 核内有丝分裂 细胞内DNA复制 2n 4n 后 核膜没有破裂 细胞无法分裂 2 非整倍性改变的机理 细胞分裂时发生染色体不分离或丢失 遗失 有丝分裂期姐妹染色单体不分离 两条姐妹染色体进入同一子细胞 则一个子细胞为亚二倍体 另一个为超二倍体 见后图 如卵裂时不分离 则形成嵌合体 如 第一次卵裂时不分离 47 45 第二次卵裂时不分离 47 45 46 不分离 2n 12n 1 卵裂时不分离 受精第一次时发生 形成嵌合体 如 47 45 胚发的2 4天内 导致不同核型比例的嵌合体 如 46 47 45 在3胚层分化 3周左右 期发生 导致组织 器官或系统异常 如 46 47 45 47 45 减数分裂时同源或姐妹染色体不分离 形成n 1 24 和n 1 22 配子 n 1n 1n 1n 1 nnn 1n 1 不分离 不分离 减数分裂不分离 24242222 23232422 丢失 遗失 2n2n 1 有丝分裂 nnn 1n 1 nnnn 1 减数分裂 细胞分裂时 染色体遗留在了细胞质中 最终分解消失 是亚二倍体和嵌合体形成的主要原因 如45 X 46 45嵌合体 四 姐妹染色单体交换 SCE 两条染色单体 姐妹染色体 发生片段的互换 两条染色单体对等片段基因的数量和性质是完全相同的 所以发生对等片段的交换后 基因的数量和性质都没改变 常用于毒理遗传学的研究 常规 交换 SCE 1 方法 2 姐妹染色单体出现染色差异的机理 细胞在加5 溴脱氧尿苷 BrdU 的培养液中培养 特殊处理后 Giemsa染色 在细胞培养第一个周期DNA复制过程中 培养液中的BrdU可替代脱氧胸腺嘧啶核苷 T 掺入到DNA单链中 结果两个子代DNA双链中各有一条链含BrdU 这时两条染色单体仍都是深染的 经第二个周期 DNA又复制一次 结果一条DNA仅一条单链含有BrdU 而另一条DNA的两条链均以BrdU代替了T 染色时前者深染 后者着色浅 亲代DNA F1DNA 浅染深染 BrdU BrdU SCE F2DNA SCE的发生率 能体现出外界因素 化学 物理 生物 对DNA的损伤率和染色体修复程度 以及机体DNA自我修复能力 所以作为一种简便和敏感的遗