型糖尿病药物治疗PPT课件.ppt

2型糖尿病的药物治疗 郑州大学第一附属医院李伟芳 1 糖尿病的定义 糖尿病 DM 是以血糖增高为主要表现的内分泌 代谢性疾病 主要由于胰岛素的绝对不足或相对不足及 或胰岛素的利用障碍所引起的葡萄糖 蛋白质 脂肪以及水电解质代谢障碍 临床主要有1型和2型糖尿病 其中90 为2型糖尿病 2 糖尿病的诊断标准 FPG mmol L OGTT2小时血糖 mmol L 7 8 11 1 6 1 7 0 糖尿病 空腹血糖受损IFG IGT IFG 血糖正常 糖耐量低减IGT 3 AdaptedfromBuseJBetal InWilliamsTextbookofEndocrinology 10thed Philadelphia Saunders 2003 1427 1483 BuchananTAClinTher2003 25 supplB B32 B46 PowersAC In Harrison sPrinciplesofInternalMedicine 16thed NewYork McGraw Hill 2005 2152 2180 RhodesCJScience2005 307 380 384 2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷 高血糖 肝脏 胰岛素不足 糖输出过多 胰岛素抵抗 葡萄糖摄取减少 胰腺 肌肉和脂肪 过多胰高糖素 4 胰岛素生理 分泌模式 5 6 2型糖尿病胰岛素1相分泌丧失 胰岛素 正常人 IGT 糖尿病 时间 AdaptedfromGrodskyGM Diabetes1989 38 673 678 7 细胞功能随着时间推移呈进行性下降 8 糖尿病的治疗 糖尿病的饮食治疗糖尿病的运动治疗糖尿病的药物治疗糖尿病的自我监测糖尿病的宣传教育 9 降糖药分类 胰岛素促胰岛素分泌剂磺脲类药物 格列吡嗪 格列齐特 格列美脲等非磺脲类药物 瑞格列奈增加胰岛素敏感性双胍类药物 二甲双胍胰岛素增敏剂 罗格列酮 吡格列酮葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 伏格列波糖新型降糖药GLP 1受体激动剂 利拉鲁肽艾塞那肽DDP 4抑制剂 西格列汀 沙格列汀 10 诺和龙 瑞格列奈 Repaglinide 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 葡萄糖苷酶抑制剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 各类口服降糖药的作用部位 11 胰岛素促泌剂发展历程 第一代SU 第二代SU 第三代SU 20世纪50年代开始用于临床 20世纪60年代开始用于临床 20世纪90年代初期用于临床 20世纪90年代后期开始用于临床 非SU胰岛素促泌剂 12 促泌剂作用机制 诱导胰岛素分泌 磺酰脲类药物与细胞膜SUR1结合 关闭ATP敏感的钾离子通道 细胞内钾离子外流受阻 细胞膜去极化 开放钙离子通道 细胞内钙离子增加 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜 并释放胰岛素 13 常用药物甲苯磺丁脲D860 0 5g 片 肾脏排泄率100 氯磺丙脲0 2g 片 趋向淘汰格列苯脲优降糖 消渴丸 消糖灵 肾脏排泄率50 格列齐特达美康40mg 片 80mg 片格列吡嗪美吡达 利糖妥 瑞安吉 瑞易宁5mg 片 迪沙片 2 5mg 片格列喹酮糖适平 糖肾平 30mg 片 肾脏排泄率5 格列美脲亚莫利 阿莫利 迪北 1 2mg 片 14 促分泌剂与SUR1 Kir6 2的作用 瑞格列奈 格列本脲格列美脲 D860格列齐特那格列奈格列吡脲米格列奈 B T 15 16 第三代磺脲类降糖 格列美脲 作用特点既具有胰腺内作用 刺激胰岛素分泌 又具有胰腺外作用 促进细胞内GLUT4转运蛋白的合成 增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 刺激胰岛素受体后的偶连过程 降低胰岛素抵抗 临床应用每日1次 每次1 2mg 副作用低血糖反应少 肝肾双通道排泄 轻度肝肾功能受损不受限制 17 18 磺脲类药物治疗适应症 胰腺 细胞仍旧有功能 胰腺仍能分泌足够的胰岛素在18岁以后被诊断为2型糖尿病的患者新诊断的非肥胖的2型糖尿病患者能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者 并且对饮食治疗掌握较好的患者不需要胰岛素治疗的糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者服用双胍类 噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂效果不满意或不能耐受 禁忌证1 所有1型糖尿病 磺脲类降糖药的应用基础即起降糖作用有赖于尚存在相当数量的胰岛B细胞 30 以上 2 2型糖尿病合并严重感染 急性代谢紊乱 进行大手术前后及其他严重应激状态 3 糖尿病合并肝肾功能不全以及合并妊娠和分娩 19 副作用磺脲类降糖药的主要副作用为低血糖反应 老年人 用量过大 饮食不当 肝肾功能不全均易发生 其他副作用 过敏 粒细胞 血小板减少等 20 剂量降糖药物没有一定用量 强调个体化 特别是初治者 开始用量不要太大 先从小量开始 然后根据血糖检测结果 逐渐增加剂量 达到满意疗效为止 但对血糖特别高者可能疗效太慢 可选择中等剂量 21 药物选择一般原则是首先选用作用比较温和 降糖作用稍弱的药物 如果效果不好可换用降糖效果较强的药物 对于病情较轻或年龄较大的患者 一般不选降糖作用强 作用时间长的药物 22 药物互相影响 增强磺脲类药物降糖作用的有 水杨酸制剂 磺胺药 保泰松 氯霉素 胍乙啶 利血平 肾上腺素能拮抗剂等 降低磺脲类药物与血浆蛋白的结合 降低药物在肝脏的代谢和在肾脏的排泄 23 减弱磺脲类药物的降糖作用有 噻嗪类利尿剂 利尿酸 糖皮质激素 钙拮抗剂 甲状腺激素等 主要原因 抑制胰岛素释放 拮抗胰岛素作用或促进胰岛素在肝脏降解 24 非磺脲类胰岛素促泌剂 瑞格列奈用法用量 药片规格 0 5 1 2mg餐前服用 0 5 4mg 每日2 3次起始剂量 未使用过口服药 每餐前0 5mg使用过口服药物 每餐前30分钟1 2mg1 2周可见最大药效那格列奈 D 苯丙氨酸衍生物 刺激 细胞分泌胰岛素 迅速持续时间短依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险 25 非磺脲类促泌剂 瑞格列奈和那格列奈促进胰岛素第一时相分泌的恢复从而有效减低餐后高血糖单独使用较少引起低血糖可与其他口服降糖药物联合使用瑞格列奈 92 经粪胆途径排出 无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 肾功能不全 的2型糖尿病患者中安全使用口服药物 26 去极化 K 关闭 ATP ADP 瑞格列奈结合位点 磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff Diabetes1998 47 27 诺和龙的药代动力学 起效时间 0 30分钟达峰时间 1小时半衰期 1小时 28 磺脲类 血糖 诺和龙 29 适应证适应于经饮食治疗 运动疗法不能控制血糖的2型糖尿病 特别是在应用磺脲类降糖药时出现餐后血糖偏高 而下餐前血糖偏低的患者更为合适 禁忌证1型糖尿病 2型糖尿病晚期已有胰岛B细胞功能衰竭者 30 副作用 轻度低血糖 可通过给碳水化合物缓解 低血糖持续时间短 31 双胍类 二甲双胍 直接作用于糖代谢过程 不经胰岛 细胞起作用促进葡萄糖在外周组织的无氧酵解 对正常人不降低血糖抑制肠道吸收葡萄糖抑制肝糖原的分解抑制糖原异生增加靶细胞 外周组织和肝脏 对胰岛素的敏感性优点 单用无低血糖反应 不增加体重 肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 32 33 二甲双胍 作用效果 主要降低空腹高血糖为主改善脂质代谢不增加体重 可伴有体重轻度降低 可能与其轻度降低食欲有关单用不易引起低血糖 34 常用药物苯乙双胍 降糖灵 25mg 片二甲双胍降糖片 0 25g 片 美迪康 迪化糖锭 格化止 0 5g 片 0 85g 片 剂量 苯乙双胍75mg 150mg 日二甲双胍0 75g 1 5g 日格化止1 0g 1 70g 日 双胍类降糖药一般不出现低血糖 个别人也用于减肥 所以剂量掌握不象磺脲类降糖药那样严格 可根据降糖效果及个人耐受情况 35 适应证病情比较轻 肥胖或超重的2型糖尿病 单用胰岛素促泌剂未能理想控制的患者可加用双胍类 如单用双胍类疗效不好 可联合磺脲类或诺和龙 1型糖尿病在单独使用胰岛素的过程中如血糖波动过大 可加用双胍类降糖药物 促使血糖稳定 减少胰岛素用量 36 双胍类 不良反应 胃肠道反应常见乳酸酸中毒 几乎所有二甲双胍使用过程中出现乳酸性酸中毒的均发生在肾功能受损或患者有易出现肾功能受损的疾病 乳酸中毒死亡率50 37 38 不宜使用二甲双胍的糖尿病患者 心脏病慢性呼吸系统疾病肾脏病变肝脏病变酗酒者有胃肠道疾病患者血管造影前后48h暂停服用 葡萄糖苷酶抑制剂 作用机理淀粉 多糖 寡糖 双糖 然后和小肠黏膜细胞刷状缘上的葡萄糖苷酶结合 单糖 吸收葡萄糖苷酶抑制剂为糖的类似体 和葡萄糖苷酶结合而影响了寡糖 双糖的结合 延缓糖类吸收 39 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖伏格列波糖 40 41 a 糖苷酶抑制剂的作用机理 一 正常糖吸收的模式 糖吸收延迟的模式 空肠 回肠 大肠 十二指肠 空肠 回肠 大肠 快速的消化吸收 缓慢的消化吸收 糖 糖 饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收 血糖 时间 时间 血糖 饭后急骤的血糖升高 42 a 糖苷酶抑制剂的作用机理 二 糖吸收障碍的模式 未吸收的糖 糖 由于肠内细菌的分解 产生二氧化碳 CO2 气体产生氧气 02 产生有机酸 PH降低 渗透压增高 水份贮留 排气 腹部鼓胀 腹泻 时间 43 阿卡波糖 拜糖平 拜唐苹50mg 片伏格列波糖 倍欣0 2mg 片用药剂量拜糖平50mg 100mg 次 3次 日倍欣0 2mg 0 4mg 次 3次 日 44 阿卡波糖注意事项 在与其他降糖药联合应用时 若出现急性的低血糖 不宜使用蔗糖 而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应原因 阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖 45 适应证有餐后高血糖的糖尿病人 对轻型 早期患者可单独应用 其余患者可和磺脲类 诺和龙 双胍类及胰岛素联合应用 也可以IGT的干预治疗和2型糖尿病早期出现低血糖的治疗 禁忌证溃疡病 不全性肠梗阻 妊娠 哺乳期妇女 46 副作用消化道反应 主要表现为腹胀 排气增多 偶有腹泻 腹痛 47 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类thiazolidinedione TZD 环格列酮 ciglitazone 吡格列酮 pioglitazone 曲格列酮 troglitazone 罗格列酮 rosiglitazone 48 噻唑烷二酮类 作用特点 通过激动活化过氧化物酶增殖活化因子受体 PPAR 促进脂肪细胞分解 增加肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性 同时减少肝脏葡萄糖生成通过胰岛素抵抗的中间环节发挥作用 起效比较慢 2 8W 对空腹和餐后血糖都有影响不易引起低血糖 49 PPAR 激动剂 基因转录 PPAR RXR 蛋白合成 噻唑烷二酮类 TZD 的作用机制 增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放 属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体 调节基因转录以调控脂代谢 与脂肪细胞分化及线粒体产生有关 与糖尿病 肥胖 高血压及炎症有关 50 TZD应用注意事项 肝毒性是严重不良反应常见不良反应是水钠潴留 心力衰竭患者禁用可能增加心血管事件风险肝 肾功能不全者禁用增加骨折风险 51 口服降糖药物失效的发现 1 典型及非典型糖尿病症状的再次出现2 HbA1c水平的变化3 患者目前口服降糖药物的剂量逐渐增加 应用指征 52 53 口服药失效的分类 原发性失效继发性失效 54 原发口服药失效的诊断标准 当饮食治疗和运动治疗不足以控制血糖 开始使用口服药治疗 并已连续治疗4 6周 而空腹血糖仍然大于14mmol L 250mg dl 55 继发口服药失效的诊断标准 口服药治疗一年以上 血糖控制尚可最近2 3个月内 口服药使用量已达到日最大剂量在合理的饮食和运动治疗下空腹血糖大于10mmol L体重没有明显增加没有感染等应激因素 口服降糖药物失效 糖尿病进展的结果 每年大约有10 的2型糖尿病患者出现继发失效糖尿病病程为5年时 50 2型糖尿病需用胰岛素糖尿病病程为15年时 70 2型糖尿病需用胰岛素 细胞功能衰竭后 任何口服降糖药物均无法维持血糖控制 56 57 引起口服药物失效的原因 体重大幅度增加缺少体育运动出于某种应激状态下除糖尿病以外的某些其他疾病 如感染可以引起药物的失效胰腺 细胞功能进行性衰竭各种复杂原因 使得身体细胞对胰岛素抵抗加重 胰岛素生理作用 促进糖元的合成 加速糖的氧化分解 促进糖转化为脂肪 抑制糖的异生增加了血糖的去路 减少了血糖的来源 使血糖下降 58 胰岛素治疗 适应症 1型糖尿病糖尿病急性代谢紊乱合并严重感染 应急状态 严重慢性并发症围手术期妊娠和分娩2型糖尿病口服降糖药疗效不佳继发性糖尿病 59 胰岛素 分类 来源分 动物胰岛素人胰岛素作用时间分 超短效胰岛素短效胰岛素 RI 中效胰岛素 NPH 长效胰岛素预混胰岛素 60 超短效胰岛素 Aspart诺和锐 Lispro优泌乐起效时间15 20min 作用高峰0 5 1 5h 持续时间约3 5h吸收迅速 达峰时间短 更符合胰岛素分泌生理模型 给药时间灵活 可餐前或餐后立即给药 61 短效胰岛素 RI 诺和灵R 优泌林R普通正规胰岛素 猪胰岛素 无色透明液体 皮下注射后的起效时间为0 5 1h 作用高峰为2 4h 持续时间5 8h 优泌林R 诺和灵R 生物合成人胰岛素 0 5h起效 高峰1 3h 持续作用8h 62 63 中效胰岛素 NPH 诺和灵N 优泌林N中效胰岛素 又叫低精蛋白锌胰岛素 为乳白色浑浊液体 起效时间为1 5 4h 作用高峰6 10h 持续时间可达18 24h给药后缓慢平稳释放 常用于睡前给予控制空腹血糖 提供胰岛素的基础用量 64 65 甘精胰岛素 地特胰岛素人胰岛素类似物 澄清溶液 无需混匀 起效时间1 5h 无明显峰值 持续时间可达24h 更适合基础胰岛素的替代治疗 长效胰岛素 66 预混胰岛素 诺和灵30R或50R 优泌林70 30 甘舒霖30R等将短效制剂和中效制剂 R和N 进行不同比例的混合 产生作用时间介于两者之间的预混胰岛素起效迅速 0 5h 作用时间长 24h 制剂中短效成分起效迅速 较好地控制餐后血糖 中效成分主要替代基础胰岛素分泌 从而减少给药次数 67 68 69 14 18 双峰 0 5 1 50 50 50 NPH50 RI 14 18 双峰 0 5 1 70 30 70 NPH30 RI 预混胰岛素 20 24 无明显峰值 4 6 长效胰岛素 14 18 6 10 2 4 中效胰岛素 NPH 6 8 2 3 0 5 1 短效胰岛素 RI 4 6 1 2 0 10 0 15 超短效胰岛素 IA 类似物 持续时间 h 峰值时间 h 起效时间 h 胰岛素制剂 70 胰岛素治疗方案1 口服降糖药为基础 联合胰岛素治疗白天口服降糖药 睡前NPH 改善空腹血糖 71 口服降糖药联合应用胰岛素的建议 继续使用口服降糖药晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0 2单位 Kg体重监测血糖3日后调整剂量 每次调整剂量在2 4单位空腹血糖控制在4 6mmol L 72 胰岛素治疗方案2 适应症 内生胰岛功能极差 口服药治疗无效 禁忌症要求 符合生理模式40单位 日基础 餐前大剂量基础 1单位 小时 约24单位 日 无胰岛素抵抗状态 餐前大剂量 6 8单位 餐前 进餐合理及胰岛素敏感性好 2型糖尿病患者可合用胰岛素增敏剂或 糖苷酶抑制剂 73 胰岛素治疗方案3 每天两次注射两次预混 70 30 50 50 或自己混合短效 中长效早餐前 用总量的2 3晚餐前 用总量的1 3 74 2020 3 22 胰岛素治疗方案 早餐午餐晚餐睡前 12 00 上午下午夜间 RRNPHNPH 75 每日2次注射治疗的注意点 早餐后2小时血糖满意时 11AM左右低血糖原因 N作用4小时接近高峰 R延迟作用解决 10AM左右加餐 避免延迟进餐午餐后血糖难以控制原因 在午餐前后吸收曲线仅有轻度高峰不能与进餐后血糖达峰同步解决 加用阿卡波糖或二甲双胍 76 胰岛素治疗方案4 每日4次注射方法 早餐前R午餐前R晚餐前R睡前NPH为目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗适用 大多数1型糖尿病需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者不足 1型糖尿病患者内生胰岛素功能极差而 的作用时间不能覆盖24 时 晚餐前血中外源胰岛素水平较低 血糖可能会升高 77 2020 3 22 胰岛素治疗方案 早餐午餐晚餐睡前 12 00 上午下午夜间 RRRNPH 78 胰岛素 使用原则 1 在一般治疗和饮食治疗基础上进行2 胰岛素用量 用法个体化3 从小剂量开始4 稳步调整剂量5 可与口服降糖药合用 79 胰岛素 不良反应 1 低血糖 用量大 未进食 运动 肝肾功能不全 2 注射部位皮下脂肪萎缩3 过敏反应 极少 皮肤瘙痒 荨麻疹 过敏性休克4 胰岛素性水肿 胰岛素促进肾小管回收钠5 屈光失常6 胰岛素抵抗 在没有急性并发症的情况下 每日胰岛素用量超过200u 且超过48h血糖控制仍不满意 表示对胰岛素抵抗 7 Somogyi现象 睡前尿糖 晨起尿糖 处理 减少胰岛素用量8 黎明现象 睡前尿糖 晨起 处理 增加胰岛素用量或睡前加长效 80 胰岛素 给药方法 注射剂胰岛素笔喷射式注射器吸入胰岛素胰岛素泵 81 2型糖尿病中高血糖治疗的新共识 NathanDM BuseJB DavidsonMB etal Diabetescare 2006 29 8 1963 1972 HeineRJ DiamantM MbanyaJC etal BMJ 2006 333 1200 1204 82 胰岛素抵抗 胰高糖素抑制不足 细胞功能失调 胃肠道吸收葡萄糖 慢性 细胞功能衰竭 胰岛素分泌不足 细胞功能异常 2型糖尿病现有治疗选择 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis 2003 3 Suppl1 S24 40 未解决 未解决 二甲双胍格列酮类 胰岛素 磺脲类格列奈类 糖苷酶抑制剂 83 今后的方向 糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势 控制高血糖 空腹及餐后高血糖 持续改善血糖控制改善 胰岛素分泌 胰岛素抵抗 安全性 较低的低血糖风险 不增加体重 无其它不良反减少 大血管 心血管疾病 微血管并发症 目前的问题 餐后血糖控制不理想体重增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性 细胞功能的进行性丧失 84 GLP 1 2型糖尿病治疗新选择 GLP 1 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis 2003 3 Suppl1 S24 40 胰岛素抵抗 胰高糖素抑制不足 细胞功能失调 胃肠道吸收葡萄糖 慢性 细胞功能衰竭 胰岛素分泌不足 细胞功能异常 二甲双胍格列酮类 胰岛素 磺脲类格列奈类 糖苷酶抑制剂 85 肠促胰素的生理功能 肠促胰素 是肠道分泌的激素 可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60 左右 NauckMA etal JClinEndocrinolMetab 1986 63 492 497 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 86 肠促胰素 GLP 1及GIP GLP 1及GIP为体内两种主要的肠促胰素胰高糖素样肽1 GLP 1 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位 胰腺 细胞和 细胞 胃肠道 中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 GIP 亦称抑胃肽 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位 主要作用于胰腺 细胞 也可作用于脂肪细胞 神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 ThorensB DiabetesMetab 1995 21 311 318 BaggioLL DruckerDJ Gastroenterology 2007 132 2131 2157 NybergJ etal JNeurosci 2005 25 1816 1825 87 多种因素调节GLP 1及GIP水平 空腹时 体内GLP 1及GIP水平均较低 但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子 食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP 1及GIP的半衰期均较短 血浆半衰期约为2至7分钟主要被二肽酰肽酶4 dipeptidylpeptidase 4 DPP 4 降解 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 88 两种主要的肠促胰素的比较 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 89 在2型糖尿病的治疗中 GLP 1较GIP更有治疗价值 肠促胰岛素分泌激素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高 但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的相反 2型糖尿病患者中 GLP 1水平降低 但其作用未受损因此开发提高GLP 1水平的药物具有重要的临床意义 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 90 GLP 1的作用及其效应 2020 3 22 91 92 GLP 1在人体中的作用 促进饱感降低食欲 细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏 胰高糖素水平下降减少肝糖输出 细胞 减少餐后胰高糖素分泌 胃 帮助调节胃排空 AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal D