化疗药物的毒性反应及防治课件VIP

化疗药物的毒副作用及其防治 1 由于尚未发现恶性肿瘤细胞与正常细胞在代谢上有根本性的生化差异 抗肿瘤药物在杀灭肿瘤的同时 对增生活跃的骨髓 胃肠道粘膜 生殖细胞 毛发和肝 肾等脏器均有不同程度的损伤 据美国的统计 因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3 10 2 WHO分级NCI CTC分级化疗药物副反应的分度为0级 级 级 级 级 3 抗肿瘤药物的毒性反应可按发生时序大致上分为近期毒性反应和远期毒性反应两大类 近期毒性反应一般指发生于给药后四周以内所出现的毒性反应 又可分为局部反应和全身反应两大类 4 局部刺激 主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎 抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛 避免溃疡形成 促进损伤的恢复 化学性静脉炎的治疗 目前尚无有效的方法 主要依靠预防 5 全身反应 6 脱发 化疗后会出现一过性的脱发 以头部最为常见 是接受化疗时常见的副作用 发生率仅次于恶心 呕吐 脱发最早见于化疗后1 2周 2个月后达到高峰 化疗停止1 2个月开始再生 最易引起脱发的药物 紫杉类 蒽环类 CTX VP 16等 7 脱发的分级 8 脱发的预防措施 避免使用电吹风 卷发器 发胶 染发及过分梳头 应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂 避免刺激性强的洗发用品 告知病人化疗药物都有可能出现脱发及易致脱发的药物 在停止化疗后约一个半月会重新生长 使病人消除顾虑 脱发后每日晨晚护理时应将床上脱发扫干净 减少对病人不良刺激 9 帮助病人选择合适假发套 纠正形象改变所造成负性情绪 止血带 降低头皮处药物血浆浓度 血压计套带套住发际下 使收缩压保持在6 7kPa以上 持续到用药后15分钟冰帽 头皮血管暂时性收缩 减少到达毛囊细胞的药物量 在化疗前10 15分钟用冰帽覆盖整个头皮 持续到用药后50 60分钟 10 过敏反应分局部和全身两种 局部表现 荨麻疹 药疹 剥脱性皮炎 为沿静脉出现的风团 荨麻疹或红斑 ADM EPI等给药时较常见 局部荨麻疹并非停药指征 但需要严密观察或治疗好转后继续用药 如静脉使用激素或生理盐水后消退仍可继续使用 但应慢速 密切观察 过敏性反应 11 全身反应 可表现为颜面发红 低血压 紫绀等 患者可自诉有瘙痒 胸闷 言语困难 恶心 失听 眩晕 寒战 腹痛 排便感及焦虑 需立即停止输液并作相应处理 12 常见引起过敏反应的抗肿瘤药物 紫杉类 L 门冬酰胺酶 氨甲喋呤 阿糖胞苷 VP 16 博莱霉素 铂类等 对于全身过敏反应发生率较高 程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗 如 紫杉类 L 门冬酰胺酶 无论剂量大小 滴注时间长短 均必须行抗过敏预处理 13 出现严重过敏反应 呼吸困难 胸闷 咳嗽 寒战 呕吐 心动过速 躁动不安 低血压 休克立刻终止输注化疗药物 维持静脉输液 NS或者GS冲管 输液器中的药物丢弃 静脉给予地塞米松针5mg快速推注 必要时可加量10 20mg 如出现寒战 则给予肌注非那根针25mg或者地塞米松针5mg静脉注射抗过敏 14 如患者出现休克症状 则静推肾上腺素0 01mg kg 缓慢静注 根据情况可10分钟重复一次 吸氧 同时检测血氧饱和度的变化 床边心电监护 每2min监测生命体征1次直至稳定 然后每5min监测1次共30min 后改为15min监测1次至正常 如出现心跳 呼吸骤停 立即行心肺复苏 15 消化道反应 呕吐 16 消化道反应 呕吐分级 17 不同药物致吐性很大不同 分四组 18 19 20 另有与化疗无关的恶心和呕吐如 阿片类止痛药 有关疾病 脑转移 消化道梗阻等 其它原因 胃炎 感染 放疗等 21 常用止吐药物分类及作用机理 NK 1受体拮抗剂 阻断 物质与NK 1受体结合 中枢神经系统 一般 可诱导细胞色素P450酶3A4 细胞色素P450酶2C9 22 化疗引起呕吐的处理原则急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物 胃复安 5 HT3受体拮抗剂与地塞米松配合 迟发性呕吐常见于顺铂 卡铂 环磷酰胺和阿霉素 尚缺少有效的防治方法 多在发生后予以治疗 胃复安 地塞米松 阿瑞吡坦 预期性呕吐是由既往呕吐所产生的负面影响而引起的 常规止吐药物无效 可给予心理疏导 也可予以抗焦虑药 抗焦虑药劳拉西泮和阿普唑仑常与止吐药联合使用来治疗预期性恶心呕吐 23 消化道反应 腹泻 引起腹泻的化疗药以5 Fu类最多见 目前以CPT 11引起的腹泻最严重 胆碱能综合症 阿托品迟发型腹泻 易蒙停 24 化疗引起腹泻的处理原则每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗 轻者停止化疗或应用止泻药即可停止 腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量 维持水及电解质平衡 尤其要防止低钾的发生 大便培养阳性者应予抗感染治疗 主要是针对大肠杆菌感染 对于由5 Fu CPT 11导致的腹泻可能会引起严重的并发症 应积极治疗 其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解 注意大便颜色 警惕消化道出血 25 化疗引起腹泻的护理措施饮食调整 进食高蛋白 高热量 少渣食物 避免对胃肠道有刺激的饮食 避免进食产气性食物如糖类 豆类 碳酸饮料等 严重腹泻时 应先进流质 待腹泻停止后逐渐改为半流质直至普食 肛门护理 排便后用温水及软性肥皂清洗肛门并保持肛门部干燥 表面涂氧化锌软膏 防止局部皮肤受损 严重者可用高锰酸钾液坐浴 注意大便的次数和性质 如有异常留标本送检 疑有感染需行培养 26 消化道反应 便秘 临床最常见引起便秘的药物是长春碱类 合并使用5 HT3受体拮抗剂或吗啡类止痛药物 便秘更为严重 其他因素包括 肿瘤肠道内 外梗阻 饮食因素 长期卧床等 27 防治便秘的措施多食富含纤维性食物 有助于软化粪便 进行适当的运动 有助于胃肠道蠕动 适当补充液体 防止呕吐和腹泻所导致的脱水 对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或 和应用5 HT3受体拮抗剂 可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂 如酚酞 番泻叶 开塞露等 舒泰清 灌肠 28 口腔炎 接受化疗后口腔炎的发生率约为40 早期表现为轻度红斑和水肿 严重的口腔炎可引起溃疡 感染和出血 并且由于疼痛而影响进食 多在化疗后5 14天出现 持续7 10天可愈合 常见引起口腔炎的药物 MTX 5 FU ADM等 29 预防及治疗措施向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识 每天观察患者口腔内感觉及味觉有无变化 保持口腔卫生 用软牙刷刷牙 选用非刺激性洁牙剂 进食后漱口 忌烟酒 避免食用过热 过凉 辛辣 粗糙的刺激性食物 30 用0 2 的洗必泰或地塞米松10mg 庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱 每次10 15ml 在口内保留0 5 1分钟 每天2 3次 可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛 降低感染发生的机会 有利于粘膜上皮的修复 若疑有霉菌感染则应予5 碳酸氢钠或制霉菌素漱口 若疑有厌氧菌感染可用3 双氧水含漱 进食对口腔粘膜刺激性低 胃肠道易于消化吸收并富含维生素 高蛋白的流质饮食 以促进促进粘膜组织增生 加速溃疡愈合 口腔溃疡出血严重者可用G CSF或GM CSF口含及锡类散等外敷治疗 康复新液 31 骨髓抑制 抗肿瘤药物引起不同程度的骨髓抑制 最初表现为白细胞的减少 其次是血小板减少 严重时血红蛋白也降低 抑制程度与个体骨髓贮备能力有关 用药前有肝病 脾亢或曾行过放 化疗者更易引起明显抑制 32 骨髓抑制的分级 33 抗肿瘤药物引起不同程度的骨髓抑制 最初表现为白细胞的减少 其次是血小板减少 严重时血红蛋白也降低 骨髓抑制程度与个体骨髓贮备能力相关 患者的一般状态 用药前有肝病 脾亢或曾行过放 化疗者更易引起明显抑制 骨髓抑制的程度与所用抗肿瘤药物的种类 剂量 用法 患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关 不同药物对骨髓抑制的快慢 持续时间及各系抑制程度并不相同 环磷酰胺 阿霉素类 CBP 泰素类等对骨髓有重度抑制 大部分化疗药物最大抑制日在10 14天 21天28天 卡铂 替莫唑胺 42天 亚硝脲类 34 骨髓抑制 白细胞减少症 白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种类 剂量 用法 患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关 中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关 最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌 感染的部位主要为消化道和呼吸道 中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因 是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性 35 骨髓抑制 白细胞减少症 针剂 粒细胞集落刺激因子 瑞白针 吉粒芬针 惠尔血 与化疗药物间隔48h 最少间隔24h 口服药物 利可君 升白胺 36 发现中性粒细胞下降时是否应用或需要用多少剂量G CSF时 需要考虑以下几个问题 化疗药物的种类 剂量和联合用药 曾应用剂量较足的强降白细胞药如 NVB TAT等 需积极升白细胞化疗开始和结束的时间至发现粒细胞下降的时间 发生骨髓抑制的时间早 积极用药 酌情加量用药 患者的KPS评分情况和有无感染的易感因素 既往骨髓抑制的情况及恢复情况 白细胞下降的程度 分级 具体应用G CSF剂量应充分考虑以上几种情况后决定 不应一概而论 37 当WBC 1 0 109 L或ANC 0 5 109 L时层流室隔离常规应用抗菌素宜食用洁净 易于消化的半流质或流质G CSF支持吉粒芬150ugihbid 38 骨髓抑制 血小板减少 导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板降低 以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂 吉西他滨 拓扑替康 亚硝脲类等 丝裂霉素反复应用时常可导致慢性血小板减少 39 血小板减少主要是防止出血 应用造血生长因子和输注血小板血小板低于40 60 109 L并有可能继续下降时 可考虑使用IL 11或TPO 低于20 40 109 L并有出血倾向时除了IL 11和TPO还应输注血小板 口服药物 升血小板胶囊 维血宁颗粒 40 IL 11 心律失常 水肿 TPO与化疗间隔6h 最好24h 41 穿柔软 棉质内衣裤 男性病人剃须最好使用电动剃须刀 避免皮肤伤口 刷牙时用软质毛刷 避免牙龈出血 避免进食粗糙 坚硬的食物 注意查看皮肤有无瘀点 瘀斑 出现的部位 时间 有无消化道及呼吸道出血的情况 能口服的药物尽量不要注射 如必须进行注射 常用棉球按压针眼直至出血停止 特别是当血小板 10 109 L时 输液结束拔针后一定要压迫血管2 4min 用石蜡油涂局部以防口 鼻粘膜干裂引起出血 42 心脏毒性 蒽环类药物5 FU MMC 长春碱等也可引起心损害 43 44 蒽环类药物诱导的心脏毒性特点不可逆 累积作用左心室射血分数 LVEF 是最常用的检测指标 CHF和 或心脏事件的发生率取决于蒽环类药物的种类 累积剂量 血药浓度峰值 组织中游离药物的浓度 高龄 原有心脏病 纵隔曾放疗或用过大剂量CTX均可使心肌对蒽环类耐受降低 45 常用蒽环类药物的推荐累积量 终生累积 46 保护心脏的药物使用辅酶Q10 VitE 右丙亚胺每周期化疗前心电图检查 每3个月检查心超 有不适随时复查 47 右丙亚胺 可减少自由基生成的铁螯合剂右丙亚胺与蒽环的剂量比为10 20 1 推荐DEX 多柔比星 ADM 20 1 DEX 柔红霉素 DNR 20 1 DEX 表柔比星 EPI 10 防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识 2011版 指南推荐首次使用蒽环类药物前应用右丙亚胺以有效预防蒽环类药物心脏毒性 48 游离态Fe3 右丙亚胺心脏保护机制 右丙亚胺 49 先用25ml专用乳酸钠溶液 0 167mol L 配置 配置好的溶液再用0 9 氯化钠或5 葡萄糖注射液进一步稀释至200ml 快速静脉滴注 30分钟内滴完 滴完后即刻给予蒽环类药物 50 药物引起肝功能损害 51 药物引起肝功能损的类型及机制 52 化疗药物肝损伤的防治 药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变 如ALT AKP GT等显著升高 而临床症状不甚明显 短期内出现的肝功能损害多为一过性 停药后可自行恢复 防治肝功能损害措施有 了解患者以往用药史 饮酒史以及有无肝功能不全情况 化疗前 后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌 病毒性肝炎等鉴别 化疗时注意饮食调节 多进清淡并富含维生素 矿物质及高蛋白的饮食 避免高糖 高脂肪饮食以加重肝脏负担 保肝药物的应用 联苯双酯有助于降低转氨酶 但应缓慢减量以防 反跳 类固醇激素对改善症状 防止肝纤维化有一定帮助 其他可选用维生素B 大剂量维生素C等 53 药物引起肾功能损害 肾毒性多发生于用药后7 12天 一个月左右恢复 少数不可逆 临床上多在复查肾功能时发现BUN Cr升高 GFR下降 54 化疗前评估患者的肾功能 常用指标为 BUN Cr 2 MG等 对有多年高血压 糖尿病的老年患者 慎用或减量使用肾毒性强的化疗药 使用DDP等肾毒性强的药物时 要求应用前 后6小时内尿量保持在150 200ml h 在后的2 3天内维持尿量100ml h以上 如胸 腹腔用药水化需要5 7天 使用MTX前一天水化 碱化尿液 pH 7 4 至化疗结束后3天 最好同时监测血药浓度 对于肿瘤负荷较大 化疗敏感的肿瘤进行大剂量化疗时 应同时合用促进尿酸排泄的药物 一旦发现肾功能异常 建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂 抗氧化剂 碱性药物 保持尿液呈碱性且每日尿量应大于3000ml 55 56 需按肾功能 GFR 减量的抗肿瘤药物 GFR ml 分钟 药物名称 6030 60 30剂量 正常用量 环磷酰胺1007550美法仑10075506 巯基嘌呤1007550硫唑嘌呤1007550巯鸟嘌呤1007520阿糖胞苷10010090亚硝胺类1005020氨甲喋呤100500长春新碱10010080长春花碱10010080VP1610010075丝裂霉素1007550放线菌素D10010080平阳霉素1007550顺铂100500甲基苄肼1005025氮烯咪胺1007550 57 化疗药物的神经毒性 化疗药引起外周和中枢神经毒性 常见的药物有 长春碱类 草酸铂 泰素类 DDP MTX 5 FU IFN HD 等 大多数药物毒性为剂量依赖性 通常停药后可恢复 58 VCR神经毒性较大 目前临床上常用其衍生物VDS NVB DDP可引起高频性耳聋和耳鸣 草酸铂遇冷可加重毒性并有喉反应异常 大剂量5 FU可引起小脑共济失调 鞘内注射MTX可引起化学性蛛网膜炎和脑病 59 60 维生素B12 营养神经 草酸铂应用注意避寒 61 化疗药物的肺毒性 抗肿瘤药物所致的肺毒性主要表现为间质性肺炎和肺纤维化 主要化疗药有BLM MMC ADM CCNU CTX MTX VDS 多西他赛等 靶向药物 TKI如吉非替尼 抗体如爱必妥 62 BLM为最易引起肺毒性药物 3 12 有X线或生理功能改变 1 2 可发致死性肺损害 BLM总剂量与肺症状发作及肺功能改变呈正相关 一般累积剂量不宜超过300mg 终生 63 高龄 慢性肺疾患 肺功能不良 肺或纵隔放疗过均需慎用 用药中宜每3月作肺功能及X线检查 已产生的肺损害无肯定有效治疗 应立即停用 加用激素可能有效 64 防治措施 用药前对患者身体状况进行全面评估 高龄 肺功能不良 慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物 严格掌握药物应用量 BLM累积量不宜超过300mg BCNU CCNU不宜超过1200mg m2和1100mg m2 BLM MMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用 一旦发生肺毒性应立即停药 应用大剂量皮质类固醇激素 逐渐减量并维持足够长时间 配合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗 65 常用化疗药物毒性反应 66 希罗达 卡培他滨 手足综合征 手足综合征 手掌 足底感觉迟钝或化疗引起肢端红斑 中位出现时间为79天 范围从11到360天 1度 手和 或足的麻木 感觉迟钝 感觉异常 麻刺感 无痛性肿胀或红斑和 或不影响正常活动的不适 2度 手和 或足的疼痛性红斑和肿胀和 或影响患者日常生活的不适 3度 手和 或足湿性脱屑 溃疡 水疱或严重的疼痛和 或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适 67 腹泻1度腹泻 每天4次以下 2度腹泻 每天4到6次或夜间排便 3度腹泻 每天7到9次或排便失禁及吸收障碍 4度腹泻 每天 10次或全程血性腹泻或需要胃肠外营养支持 68 处理 治疗过程中下一疗程剂量调整 1度维持原剂量维持原剂量2度 第一次出现中断用药 直至恢复到0 1度100 第二次出现中断用药 直至恢复到0 1度75 第三次出现中断用药 直至恢复到0 1度50 第四次出现永久中止治疗3度 第一次出现中断用药 直至恢复到0 1度75 第二次出现中断用药 直至恢复到0 1度50 第三次出现永久中止治疗4度第一次出现永久中止治疗或如果医师认为继续治疗对患者最有利 则中断用药 直至恢复到0 1度后继续治疗 50 69 手足综合症 预防性应用VitB610 100mg3 日 VitB1 VitB12 VitC 早晚热水浸泡30 绵羊油腹泻 易蒙停 蒙脱石 排除感染性腹泻及消化道出血 70 紫杉醇 过敏反应 严重的过敏反应 通常于开始输注的第一个小时中出现严重的症状 最常见的有呼吸困难 低血压和胸闷 胸痛 过敏反应的轻微表现包括潮红 皮疹 71 处理 所有患者在接受紫杉醇治疗之前均须预防性用药 以防止严重的过敏反应发生 每一治疗周期前须预防性用药如下 地塞米松20mg紫杉醇开始输注前12小时和6小时 口服肌注异丙嗪25mg 苯海拉明50mg紫杉醇开始输注前30分钟 静脉输注雷尼替丁50mg 西咪替丁0 3紫杉醇开始输注前30分钟 72 骨髓抑制剂量相关性 75 可出现白细胞减少 有22 的患者可出现严重的中性粒细胞减少 有14 的患者出现血小板减少 22 可出现贫血 73 肌肉关节疼痛 40 手臂或腿部大关节的轻微疼痛 西乐葆 74 乐沙定 奥沙利铂 1 神经系统毒性反应 以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变 表现为肢体末端感觉障碍或 和感觉异常 伴或不伴有痛性痉挛 口周 上呼吸道 上消化道 通常遇冷会激发 75 急性神经毒性反应发生率85 95 与剂量有关 135mg m2比85mg m2更易引发神经毒性症状的出现与输液速度相关 如输液持续时间从2h增至6h可预防急性假性喉痉挛的发生 76 迟发性感觉神经毒性反应剂量累积到780 850mg m2 约10 15 的患者逐渐出现迟发性感觉神经毒性症状 累积剂量相当于使用乐沙定130mg m2达6个周期或85mg m2达9个周期 剂量相关性 类似使用顺铂后出现的神经症状 即最初表现为肢体感觉麻木和感觉异常 随后可发生感觉障碍 感觉协调障碍或出现扣钮扣 书写等精细感觉 运动协调障碍 77 神经毒性发生率比顺铂低 且停药后更易于恢复 3度神经毒性的可逆性研究提示 75 的患者可在治疗终止后3 5个月内恢复至1度以下 与顺铂类似 乐沙定引起的神经毒性不累及运动神经元 与顺铂不同的是 乐沙定很少引起耳毒性 78 乐沙定神经毒性分级标准 79 乐沙定神经毒性的处理 补充钙剂和镁剂可促进细胞钠通道关闭 减轻乐沙定的刺激效应 一项在晚期结肠癌患者中预防性使用葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗的研究 其抗肿瘤方案包括5 Fu CF和乐沙定 显示 加用钙 镁的患者有27 出现神经毒性症状 而对照组 未加用钙 镁 达75 而且前者接受治疗的时间相对更长 卡马西平是一种钠通道拮抗剂 对多种神经损伤有治疗作用 可试用 80 顺铂 1 胃肠道反应 纳差 恶心 呕吐 急性呕吐一般发生于给药后1 2小时 可持续一周左右 81 2 肾毒性 一般剂量每日超过90mg m2即为肾毒性的危险因素 主要为肾小管损伤 急性损害一般见于用药后10 15天 血BUN Cr增高 肌酐清除率降低 多为可逆性 反复高剂量治疗可致持久性轻至中度肾损害 目前除水化外尚无有效预防本品所致的肾毒性的手段 82 3 神经毒性 神经损害如听神经损害所致耳鸣 听力下降较常见 末梢神经毒性与累积剂量增加有关 表现为不同程度的手 脚套样感觉减弱或丧失 有时出现肢端麻痹 躯干肌力下降等 一般难以恢复 83 表阿霉素 表柔比星 骨髓抑制 正常剂量治疗方案下的白细胞减少通常是暂时的 于用药后第10 14天下降至最低值 到第21天时恢复正常 84 比阿霉素小 表阿霉素和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2 1 蓄积剂量超过1g m2时才出现充血性心力衰竭 治疗期间应严密监测心功能 如测量射血分数 以减少发生心力衰竭的危