惰性NHL研究进展.ppt

NHL发病率 SEERNHLincidencebyage 1975 1977and1998 2000 male allraces Ageatdiagnosis years 0 20 40 60 80 100 120 140 5 5 9 10 14 15 19 20 24 25 29 30 34 35 39 40 44 45 49 50 54 55 59 60 64 65 69 70 74 75 79 80 84 85 1998 20001975 1977 No per100 000 RiesLAG etal eds SEERCancerStatisticsReview 2003 NCIWebsite NHL分类 分类依据 时间及分类名称 形态学 1942Gall Mallory 形态学 淋巴细胞生长模式 1956Rappaport 细胞株及分化 1970sKiel 细胞来源 1982WorkingFormulation 形态学免疫表型遗传学特性临床特性 1994REAL WHO 阶段性回顾与更新 将来 NHL的工作分类与WHO分类 工作分类低度恶性A小淋巴细胞性B滤泡型小裂细胞为主性C滤泡型小裂细胞和大细胞混合性中度恶性D滤泡型大细胞为主性E弥漫型小裂细胞性F弥漫型小和大细胞混合性G弥漫型大细胞性高度恶性H免疫母细胞性I淋巴母细胞性J小无裂细胞性 小淋巴细胞性 浆细胞样 滤泡型 套细胞 弥漫大B WHO分类 滤泡性 22 弥漫大B细胞 31 ArmitageJOandWeisenbergerDD JClinOncol 1998 16 2780 2795 套细胞 6 外周T细胞 6 2 其他亚型 9 成人常见的NHL类型 复合淋巴瘤 13 小淋巴细胞 6 边缘带B细胞MALT型 5 边缘带B细胞结节型 1 淋巴浆细胞 1 惰性淋巴瘤的概念 REAL1996 B细胞CLL SLLFLI IILPLMZL T细胞MF SST LGLT CLL PLLALCL 惰性淋巴瘤的发病情况 流行病学 惰性淋巴瘤在美国占成人非霍奇金淋巴瘤的35 全世界则为22 惰性淋巴瘤的发病率在欧洲 亚洲及不发达国家要低一些惰性淋巴瘤主要影响到成人 平均年龄59岁 男 女为1 1 7 20岁以下的人罕见 台湾 惰性淋巴瘤占NHL的6 13 中国大陆 惰性淋巴瘤占NHL的5 5 11 惰性淋巴瘤中主要类型是滤泡型 可高达70 滤泡性淋巴瘤国际预后指征 FLIPI A年龄 60岁PHb正常E病变区域 4S分期III IV Blood104 1258 2004 FLIPI与预后 FLIPIINDEX Blood104 1258 2004 FLIPI与总体生存 Blood104 1258 2004 滤泡性NHL FFS与治疗第一年mCR状态 L pez GuillermoA etal Blood 1998 91 2955 2960 24 48 72 96 0 月 无失败比例 有效病例 无效病例 7311 3115 n失败 P 001 12 36 60 84 滤泡性NHL 化疗的缓解期 n 104 GallagherCJ etal JClinOncol 1986 4 1470 1480 2 4 6 8 0 20 40 60 80 100 年 缓解病例 4th 3rd 2nd 1st 0 10 12 治疗次数1234 中位缓解期 月 16 011 29 63 2 惰性淋巴瘤I II期的治疗 占10 20 的病例17个临床试验 1066例 表明 放射治疗是首选治疗 可能治愈加用化疗可提高无病生存率 但对总生存期无影响 LarsBrandt etal ASystematicOverviewofChemotherapyEffectsinIndolentNon Hodgkin sLymphoma ActaOncologicaV 40No 2 3pp 213 223 2001 惰性淋巴瘤III期的治疗 占10 15 的惰性淋巴瘤多数患者用IV期患者的化疗方法放射治疗的5年的FFS约60 是否能治愈有争论 惰性淋巴瘤IV期的治疗 烷化剂是姑息治疗的首选 但经常复发 加干扰素初始化疗 可增加有效率和延长缓解期 但仍无足够的证据证明能延长生存期 烷化剂复发或耐药用其他药物仍有效 特别是蒽环或嘌呤类 福达华 米托蒽醌 地塞米松 FMD 有效率高达70 90 单克隆抗体 CD20 对约50 复发患者有效 惰性淋巴瘤 IV期 治疗回顾 M D Anderson25年总结 IFN interferon ATT alternatingtripletherapywithCHOD B ESHAP NOPP FMD fludarabine mitoxantrone anddexamethasone 2003ASH Abstract1446 烷化剂为主的一线化疗治疗惰性淋巴瘤 福达华为主的初治方案的疗效 联合化疗治疗复发难治性 LG F TNHL ICE Ifosfamide carboplatin andetoposide ESHAP etoposide methylprednisolone highdosecytarabine cisplatin DHAP Cisplatin high doseAra Canddexamethasone FMD Fludarabine MTN DXM CMD Cladribine MTN DXM CMC Cladribine MTN CTX CMP Cladribine MTN Pred Rituximab chemotherapy 3个研究为联合福达华单药或FMD或FMC 3个研究联合bendamustin FM对比CHOP CD20 初治滤泡性淋巴瘤随机对照研究 140例初治滤泡性NHL入组标准 CD20 滤泡性I II级AnnArborII IV期ECOG0 2 CHOP n 68 FM n 72 随机分组 28天为一疗程共6个疗程 CR PR SD PD 退出研究 CD20单抗 观察 CR CR PR PR bcl2阳性 bcl2阴性 Zinzanietal JClinOncol2004 22 13 2654 2661 FM对比CHOP 完全缓解率和分子学完全缓解率显著提高 FMCHOPp值化疗后cCR68 42 003mCR39 19 001对未达CR 用CD20单抗巩固后cCR90 81 mCR71 51 01 cCR 临床完全缓解mCR 分子学完全缓解 Zinzanietal JClinOncol2004 22 13 2654 2661 FM对比CHOP RFS RFS Relapse freesurvive Zinzanietal JClinOncol2004 22 13 2654 2661 FM对比CHOP 耐受性显著提高 Zinzanietal JClinOncol2004 22 13 2654 2661 两组无一例出现III IV级贫血或血小板减少两组无一例因毒性或感染而死亡 FM对比CHOP 结论 FM作为一线治疗滤泡性淋巴瘤 完全缓解率和分子学完全缓解率均优于CHOP FM与CHOP的血液毒性相似 但FM方案的非血液毒性 脱发 恶心呕吐和周围神经毒性 发生率明显低于CHOP方案 耐受性更好由于随访时间较短 FM和CHOP方案的OS和PFS未显示统计学差异 Zinzanietal JClinOncol2004 22 13 2654 2661 福达华联合环磷酰胺 惰性NHL 非滤泡型 GISL 病例 49例初治 IV期 SLL IC MZL方法 FC 福达华25mg m2d1 3环磷酰胺250mg m2d1 328天为一疗程 共6疗程3疗程后进行中期评估抗感染预防GCSF不强制使用 Federicoetal ASCO2005abstract6615 福达华联合环磷酰胺 出色的缓解率 结果 35例完成治疗 OR97 CR50 2年PFS80 中位随访14月 III IV级中性粒细胞减少 38 III IV级感染 12 结论 FC方案对惰性 非滤泡 NHL显著有效 Federicoetal ASCO2005abstract6615 FCM R治疗复发FL MCL随机多中心研究 GLSG 病例 244例复发NHL FL 122 MCL 95 other 24 方法 CHOP失败的FL MCL FCM R治疗结果 FL R FCMFCMpCR39 23 0 013RR96 71 0 011PFS3 9y1 7y0 029OS4y 74 3 8y0 033 2005ASCO FCM R治疗复发FL MCL随机多中心研究 GLSG MCL R FCMFCMpCR29 0 0 004RR58 46 0 282OS2 5y0 9y0 031结论 化疗基础上联合免疫治疗 可提高复发FL和MCL的疗效 2005ASCO 以福达华 为主的化疗治疗惰性淋巴瘤的疗效分析 华东地区协作组 参加医院 瑞金医院长海医院仁济医院长征医院华山医院常州一院鼓楼医院江苏省人民医院 安医附院上海市第一人民医院中山医院苏州医学院附属医院新华医院协和医院新桥医院中大医院 研究目的 观察以福达华为主的化疗方案在惰性B细胞淋巴瘤患者中的临床疗效和耐受性 治疗方案 FMD 治疗方案福达华30mg m2D1 D3米托蒽醌10mg m2D1地塞米松20 30mg dayD1 5FC 福达华30mg m2D1 D3环磷酰胺400mg 天D1 D3每28天为1个疗程 患者接受1 2个疗程上述方案治疗 每个疗程结束后进行疗效评估 如果2个疗程后未达PR 可停止治疗 如达到CR或PR 建议以相同方案巩固至4 6个疗程 入组条件 惰性淋巴瘤患者包括 小淋巴细胞 CLL滤泡型淋巴瘤 I II级 淋巴浆细胞淋巴瘤边缘区淋巴瘤非胃MALT淋巴瘤 疗效评估指标 根据患者临床表现 血清学检查 结合影像学检查 B超 X线 CT 同位素扫描 以及骨髓穿刺活检评估疗效 结果 有随访结果 一般资料47例 男 29 女 18 中位年龄52岁 31 71 初治16例 复发难治31例 病理类型淋巴浆细胞3例滤泡型18例小淋巴细胞 CLL25例脾边缘区1例 治疗情况 治疗反应 无效病例分析 无效病例3例 均为SLL CLL 其中初治1例 复发难治2例 2例采用FC方案治疗 1例采用FMD方案治疗 生存统计 治疗后中位随访期为12个月 0 23个月 副反应 4例患者有轻度胃肠道反应 血液学副反应 共观察181例次化疗 具体见下页 血液学不良反应 华东协作组总结 以福达华为主的方案治疗惰性NHL的OR率为93 62 CR率为63 83 以福达华为主的方案可以提供更好的无进展生存和总生存疗程数增加 是决定疗效的一个重要因素4疗程 目前 6疗程标准治疗 放射免疫治疗 RIT NHL治疗的新时代 Zevalin 90Y IbritumomabTiuxetan Bexxar 131I Tositumomab 90Y 131I 放射性同位素的选择 90Y具有更高的 射线能量 更长的波长 是放射免疫治疗 RIT 的更佳选择 ZevalinvsRituximab 随机III期临床 目的 比较Zevalin和Rituximab对难治复发CD20 惰性NHL 滤泡型或转化型 的疗效和安全性 Witzigetal JClinOncol2002 20 2453 2463 RANDOMISATION Rituximab 375mg m2weekly 4 StratifiedbyIWF groupsAtoDortransformed Zevalin a和rituximab Day1 Rituximab 250mg m2 111In ibritumomabtiuxetan 185MBq 5mCi Day8 Rituximab 250mg m2 Zevalin 15MBq 0 4mCi kg ZevalinvsRituximab 缓解率 Zevalin n 73 Rituximab n 70 16 30 0 20 40 60 80 100 Patients p 0 002 p 0 04 80 56 OR CR 4 CRu 4 Witzigetal JClinOncol2002 20 2453 2463 ZevalinvsRituximab TTP 15 0 24 7 10 6 13 2 10 1 10 2 0 5 10 15 20 25 30 Follicular histology CR CRu Allpatients Zevalin Rituximab Time months Gordonetal ProcAmSocClinOncol2003 22 576 Dataonfile IDECpharmaceuticals Zevalin 难治复发DLBCL开放性 非随机 多中心II期临床研究 病例 难治复发DLBCL 60岁 不适合autoSCT A组 化疗后 CHOP或CHOP类 n 76A1 原发耐药n 33A2 1年复发 自诊断起 n 33B组 化疗 CD20后n 28方法 Zevalin 90Yibritu