早发性癫痫性脑病与相关基因VIP

MecP2 STXBP1 CDKL5与EEEs Rett 主讲 XXX 1 医药交流PPT 1 MecP2 methyl CpGbindingprotein2 甲基化CpG结合蛋白22 STXBP1 sataxinbindingprotein1 突触融合蛋白结合蛋白13 CDKL5 cyclin dependentkinaselike5 细胞周期蛋白依赖性激酶样 5 2 医药交流PPT 早发性癫痫性脑病 Early onsetepilepticencephalopathiesEEEs EEEs是指在新生儿期或婴儿期出现持续的癫性活动 从而导致认知 运动全面发育落后 自闭症等灾难性的神经系统后遗症 近年研究显示基因的突变与本病发生密切相关 上述相关癫痫综合征均病因不明确 STXBP1 CDKL5等被认为与病因不明的上述癫痫综合征有关 3 医药交流PPT 而mecp2突变导致Rett综合征是一种神经系统发育性疾病 而没有归入EEEs 4 医药交流PPT 癫痫性脑病 EEEs EME West MMPEI 5 医药交流PPT 1 2 3 MecP2 CDKL5 STXBP1 6 医药交流PPT Mecp2功能 DNA甲基化是调节基因表达的一个关键方式 具有调节转录激活 调节染色体构象 参与RNA剪切等多种功能 在神经发育过程中起着重要的作用 MeCP2是神经活动的一个重要调控分子 可以调节基因表达 可调节学习和记忆 而学习和记忆涉及到神经元可塑性的改变 而普遍认为药物成瘾是一种神经元可塑性的紊乱 据此人们推断MeCP2参与调节成瘾 7 医药交流PPT Mecp2功能 孤独症是一种发育性疾病 有些表型与Rett相似 故也认为MecP2与孤独症有关 MeCP2是人类神经发育性疾病的一个重要候选基因 8 医药交流PPT Rett综合征 MecP2 药物成瘾 相关疾病 孤独症 9 医药交流PPT Rett综合征 是一种x连锁的神经发育性遗传病 主要累及女性 发病率为1 10000 1 15000 是位于染色体Xq28的MECP2基因异常所致 女性常见的散发性智力低下的主要原因之一 86 的Rett患儿该基因阳性 另外14 患儿阴性 提示可能存在非编码区突变 或有第二致病基因 10 医药交流PPT Rett综合征 而CDKL5突变是导致Rett的常见的第二致病基因 特别是不典型Rett 而CKLD5突变多见于婴儿痉挛症 因此常常见到婴儿痉挛症患儿会出现诸如Rett的手的刻板样动作 或孤独症样表现 头围增长缓慢等 因此不难理解Rett与婴儿痉挛征的临床表现重叠 11 医药交流PPT 孤独症与药瘾 孤独症又称自闭症 起病于婴幼儿时期 三大基本临床特征 语言障碍 社交障碍和刻板狭隘的兴趣 广泛性发育障碍 pervasivedevelopmentaldisorder PDD 孤独症主要发生在男性中 男女比率为4 1 多因素参与发病 但遗传因素被认为在孤独症的发病中占据重要地位 同卵双生子共患孤独症的概率为60 80 12 医药交流PPT 孤独症与药瘾 异卵双生子共患病概率为0 5 患者同胞患病概率为3 5 药物成瘾 drugaddiction 是一种以强迫性反复用药为主要特征的慢性复发性脑病 脑源性神经营养因子 BDNF 是首个公认的受MeCP2调控的下游靶分子 它是神经营养因子家族成员之一 13 医药交流PPT 孤独症与药瘾 在脊椎动物神经系统中发挥重要作用 可维持胚胎神经元的存活 分化 生长 联系和可塑性 研究表明 BDNF也参与了神经元可塑性相关过程如记忆 学习及吸毒等 14 医药交流PPT 1 2 3 MecP2 CDKL5 STXBP1 15 医药交流PPT CDKL5的功能 CDKL5基因定位于染色体Xp22 13 编码一个具有激酶活性的磷酸化蛋白 属于丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶家族成员 在N 端和C 端有一个保守的丝氨酸 苏氨酸激酶区域 可以调节其激酶活性和核酸定位 突变区域和临床表型的严重程度之间无相关性 16 医药交流PPT Rett综合征 CDKL5 婴儿痉挛症 相关疾病 早期肌阵挛脑病 17 医药交流PPT 临床表现 CDKL5突变多累及女孩 在典型的癫痫性脑病基础上 出现类似Rett综合征的表现 如过度换气 头围增长减速 睡眠障碍 刻板动作 严重运动功能障碍 手的失用 脊柱侧后凸畸形 临床表现分三期 18 医药交流PPT 03 02 01 反复惊厥肌张力低下间歇期EEG正常 婴儿痉挛EEG高度失律 难治性强直肌阵挛癫痫 19 医药交流PPT 1 3 MecP2 CDKL5 STXBP1 20 医药交流PPT STXBP1的功能 STXBP1基因定位于9q34 1 编码STXBP1蛋白 这是一个进化上非常保守的蛋白 在神经元中表达 促进囊泡的沉淀与膜融合 参与突触囊泡循环 STXBP1蛋白在突触囊泡释放中发挥重要作用 STXBP1突变可导致大田原综合征及婴儿痉挛病 21 医药交流PPT 22 医药交流PPT 大田原综合征 STXBP1 婴儿痉挛症 相关疾病 OtsukaM OguniH LiangJS etal STXBP1mutationscausenotonlyOhtaharasyndromebutalsoWestsyndrome resultofJapanesecohortstudy J Epilepsia 2010 51 12 2449 2452 23 医药交流PPT 大田原综合征 患儿在婴儿早期发病 临床表现以难治性强直痉挛发作为主 发作间期EEG为爆发 抑制 Milh等 对头颅MRI检查无脑结构异常的38例大田原综合征患儿进行了STXBP1基因检测 发现13 5 38例 的患儿出现新发突变 同样 Mignot等的研究中也有7 2 29例 的不明原因EEEs患儿检测到STXBP1新发突变 MilhM VilleneuveN ChouchaneM etal EpilepticandnonepilepticfeaturesinpatientswithearlyonsetepilepticencephalopathyandSTXBP1mutations J E