解热镇痛抗炎药(药理学)

医用药理学基础 主讲 周俊俊主校药学院435室Tel 0411 86110412Email zhoujun 2005 第18章解热镇痛抗炎药Antipyretic analgesicandanti inflammatorydrugs 要求 掌握阿司匹林药理作用 应用及主要不良反应 熟悉对乙酰氨基酚 保泰松的药理作用 应用及主要不良反应 了解其他有机酸类药物 布洛芬 的作用特点 应用及不良反应 概念 解热镇痛抗炎药是一类具有解热 镇痛 而且多数具有抗炎 抗风湿作用的药物 药物发展史 1828年 从柳树皮中提取出水杨苷 水解后为水杨酸和葡萄糖1853年 用水杨酸和醋酐合成乙酰水杨酸1899年 拜耳 Bayer 药厂合成阿司匹林 乙酰水杨酸 开创了NSAIDs发展的先河20世纪50年代 合成了吡唑酮类 保泰松 20世纪60年代 合成了吲哚乙酸类 吲哚美辛 20世纪70年代 合成了丙酸类 布洛芬 苯乙酸类等 NSAIDs作用机制 花生四烯酸代谢途径及主要代谢物生物活性和药物作用环节 cox lox PLA2 LTs 5 HPETE 抑制体内环氧酶 COX PG合成酶的生物活性 使PG的合成减少 发挥解热镇痛抗炎作用 COX有2个同工酶 NSAIDs作用机制 镇痛作用 一 解热镇痛抗炎药共同作用特点 抗炎 抗风湿作用 解热作用 下丘脑的体温调节中枢 有冷敏神经原和热敏神经原 感受温度的刺激 调节产热过程和散热过程 维持体温的恒定 解热作用 正常体温调节 下丘脑 解热作用 外源性致热源 病原体及其毒素 进入机体刺激中性粒细胞产生 释放内热原 IL 1 IL 6 TNF等 进入中枢内热原作用于下丘脑前部 COX 2前列腺素 PG 合成与释放 PG作用于体温调节中枢 使体温调定点上调至37 以上 产热 散热 体温 发热及NSAIDs解热机制 降低发热者体温 对正常体温无影响 解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶 COX 前列腺素合成酶 活性 从而抑制前列腺素 PG 的合成 与抗精神病药氯丙嗪区别 NSAIDs解热特点 解热作用 NSAIDs与氯丙嗪对体温的作用区别 非典 治疗方案 氧疗 低氧血症支持对症治疗 糖皮质激素 抗感染药物 增强免疫功能的药物 中药辅助治疗发热超过38 5 者 可使用解热镇痛药 高热者给予物理降温 儿童忌用阿司匹林 因该药有可能引起Reye综合征 纪念人类战胜 非典 中度镇痛严重剧痛及内脏绞痛无效慢性钝痛如牙 头 神经 肌肉 月经痛等有良效无药物依赖性 无成瘾性 无呼吸抑制作用部位主要在外周 抑制PG合成和释放 镇痛作用 疼痛及NSAIDs镇痛机制 镇痛作用 NSAIDs 协同作用 组织胺 缓激肽 5 HT等释放 PG合成 非特异性致炎物质和抗原 扩张血管 毛细血管通透性 致痛 痛觉增敏 炎症 红 肿 热 痛 抗炎 抗风湿作用 NSAIDs 除苯胺类 具有抗炎 抗风湿作用 对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效 首选 炎症及NSAIDs机制 非选择性环氧酶抑制剂常用药物 水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 其他有机酸类 吲哚美辛 选择性环氧酶 2抑制剂常用药物 塞来昔布 罗非昔布 尼美舒利等 二 常用药物分类 阿司匹林 aspirin 又称乙酰水杨酸 体内过程 p o 吸收快 1 2h达峰 迅速水解为水杨酸 分布广 可进入关节腔 脑脊液 胎盘 血浆蛋白结合率高 80 90 肝脏代谢 肝脏代谢水杨酸的能力有限 小剂量 1g 零级动力学消除 t1 215 30h 肾脏排泄 碱化尿液 排除增加碱性尿中可排泄85 在酸性尿中仅排泄5 三 水杨酸类 salicylates 1 解热 镇痛及抗风湿常用剂量 0 5g 解热 镇痛用于头痛 牙痛 肌肉痛 神经痛 关节痛 痛经及感冒发热等 大剂量 3 5g 抗风湿类风湿性关节炎首选药 急性风湿热治疗和鉴别诊断 药理作用及应用 Aspirin 2 影响血栓形成小剂量 50 100mg 日 防止血栓形成机制 小剂量抑制血小板中的环氧酶 使TXA2的合成减少 抑制血小板聚集 阻止血栓形成 应用 预防心梗 脑血栓 缺血性心脏病的发作 降低脑缺血中风的发生率 死亡率 大剂量 100 200mg 促进血栓形成机制 抑制血管壁内皮细胞的环氧酶 使PGI2的生成减少 使其抑制血小板聚集的作用减弱 促进血栓的形成 药理作用及应用 Aspirin 1 胃肠道反应 最常见 口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适 恶心 呕吐 对策 饭后服用 同服抗酸药 或选用肠溶片 抗风湿剂量 高浓度 可刺激延脑催吐化学感受区 CTZ 致恶心 呕吐 PGs对胃粘膜有保护作用 抑制PGs合成可诱发溃疡病 故溃疡病患者禁用 不良反应 Aspirin 正常胃粘膜 胃粘膜溃疡 2 凝血障碍治疗量 抑制血小板聚集 出血时间延长 大剂量 长期 抑制凝血酶原形成 加重出血 Vitk对抗 注意 凝血功能障碍者禁用 术前停用 不良反应 Aspirin 4 水杨酸反应剂量过大 5g d 时 可出现头痛 眩晕 恶心 呕吐 耳鸣 听力减退 总称水杨酸反应 是水杨酸类中毒的表现 严重者出现过度呼吸 酸碱平衡失调 甚至精神错乱 应立即停药 i v 碳酸氢钠碱化尿液 加速排泄 不良反应 Aspirin 药物相互作用 Aspirin 阿斯匹林现在和未来 全世界每年消耗45000吨 中英科学家组织37个国家近千家医院参加大规模临床试验 治疗急性缺血性中风 即脑梗塞 具肯定疗效 预防和治疗急性心肌梗塞疗效显著 阿斯匹林和降低胆固醇的药物 斯塔丁 并用 可降低患结肠癌的危险 阿斯匹林可防止一些廉价抗生素造成的耳聋 非那西丁 phenacetin 使用最早 因肾损害 少用 对乙酰氨基酚 acetaminophen 又名扑热息痛 paracetamol 为非那西丁活性代谢产物 是目前应用量最大的解热镇痛药物之一 四 苯胺类 anilines 非那西丁 对乙酰氨基酚 体内过程 p o 易吸收 肝代谢 t1 22 3小时 肝功不良者延长 对乙酰氨基酚 五 吡唑酮类 体内过程 保泰松 Phenylbutazone p o 作用持久 t1 250 65h 可穿透滑液膜 在滑液膜间隙内的浓度可达血浓度的50 停药后 关节组织中保持较高浓度达3周之久 不良反应 发生率 10 45 不宜长期 大量使用 胃肠反应 饭后服用减轻 溃疡病患者禁用 水钠潴留 促进氯化钠 水重吸收 水肿 忌盐 高血压 心功能不全患者禁用 过敏反应 皮疹 剥脱性皮炎 粒细胞 血小板 再障 可致死 见粒细胞 停药 抗菌药防感染 肝肾损害 肝 肾功能不全者禁用 甲状腺肿大及粘液性水肿 抑制甲状腺摄碘所致 六 其他抗炎有机酸类 吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 药理作用及应用 最强的PG合成酶抑制药之一 解热 镇痛 抗炎作用强 抗炎作用为aspirin的10 40倍 不良反应多 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者 风湿性 类风湿性关节炎及痛风性关节炎 关节强直性脊椎炎 癌性发热 发生率30 50 大多数与剂量过大有关 胃肠反应 CNS反应 25 50 头疼 眩晕 精神失常 造血系统 粒细胞 血小板 再障 过敏反应 皮疹 哮喘 孕妇 儿童 机械操作人员 精神失常 溃疡病 癫痫 帕金森病 肾病 阿司匹林哮喘 者禁用 不良反应 禁忌症 其他 抗炎作用增加 不良反应减少 七 选择性环氧酶 2抑制剂 八 解热镇痛药的复方配伍 常与中枢抑制药巴比妥类 镇静 催眠 咖啡因 缩脑血管 等配伍 缓解头痛和感冒等症状 复方常含有非那西丁 肾损害 氨基比林 血液毒性 等 应警惕 常用复方解热镇痛药成分 九 治疗类风湿性关节炎的药物 类风湿关节炎 是一种病因未明的慢性 以炎性滑膜炎为主的系统性疾病 其特征是手 足小关节的多关节 对称性 侵袭性关节炎症 经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性 可以导致关节畸形及功能丧失 抗风湿药分四类 非甾体抗炎药 一线药物 改善症状药 类固醇激素 二线慢作用药起效前的过渡药 不宜久用慢作用抗风湿药 二线药物 病情改善药 通过免疫抑制和 或抗炎作用 抗疟药 氯喹 金制剂 青霉胺 柳氮磺胺吡啶免疫抑制剂 环磷酰胺 雷公藤等 痛风是体内嘌呤代谢紊乱 致尿酸生成过多所引起的一类代谢性疾病 表现为 高尿酸血症 尿酸盐在关节 肾及结缔组织中析出结晶 抗痛风药物按药理作用分为以下几类 1 抑制尿酸生成的药物 如别嘌醇 2 增加尿酸排泄的药物 如丙磺舒 苯溴马隆 慢性痛风 3 抑制痛风炎症的药物 如秋水仙碱 急性痛风 4 一般的解热镇痛抗炎药物 如NSAIDs等 附录抗痛风药 使用解热镇痛药应注意的问题 1 诊断不明的患者应避免使用 此类药物多属对症治疗 随便使用易掩盖症状而影响诊断 2 避免长期使用 除用于风湿热 风湿性或类风湿性关节炎外 一般疗程不超过一周 3 老年体弱 幼儿及体温在40 以上的发热病人 剂量宜小 以免高热骤降 大量出汗等而引起虚脱 儿童忌用阿司匹林 因该药有可能引起Reye综合征 4 消化道溃疡患者应避免使用或慎用 对消化道有明显的刺