MRSA流行现状与治疗对策

MRSA流行现状和治疗对策 AlexanderFleming 1881 1955 AposterfromWorldWarII dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar 金葡菌耐药的变迁 金葡菌 青霉素 1942 青霉素耐药金葡菌1950s 甲氧西林 1959 甲氧西林耐药金葡菌 MRSA 1960s 1970s 万古霉素 2006 2002 1990s 万古霉素耐药肠球菌 VRE 1997 万古霉素耐药金葡菌 VRSA 万古霉素creep MBC MIC 万古霉素中介金葡菌 VISA 金葡菌主要耐药类型 1 1 青霉素耐药金葡菌出现 于1954年 仅在青霉素使用后数年 耐药机制 产生 内酰胺酶 水解青霉素中有效基团 内酰胺环 2 甲氧西林耐药金葡菌 MRSA 出现 1959年研制出甲氧西林应用后2年 英国 定义 指对恶唑类青霉素如甲氧西林 苯唑西林和氟氯西林耐药的金葡菌 MRSA对现在批准上市的所有 类内酰胺类抗生素交叉耐药 金葡菌主要耐药类型 2 金葡菌主要耐药类型 2 耐药机理 获得mecA基团 编码产生PBP2a代替MSSA中PBPs 其能执行PBPs的生理功能 但与 内酰胺类亲和力低 使细菌能正常生长而产生耐药性 mecA基因是一个外来的大小约21 67kbDNA片段 该片段被命名为SCCmec 是MRSA多重耐药性产生的重要遗传学基础 在金葡菌中已鉴定出有5种SCCmec基因盒 所含基因大小 组成及抗菌药物耐药性的表达均不相同 SCCmectypeSize kb Features 34 3Lacksantibioticresistancegenes 53 0Associatedwithmultipledrugresistance 66 9Associatedwithmultipledrugresistance 20 9 24 3Resistantto lactamantibiotics 28 0LacksantibioticresistancegenesotherthanmecA 5种mec基因复合体 金葡菌主要耐药类型 3 3 万古霉素耐药的金葡菌 种类VRSA 万古霉素耐药金葡菌 MIC 32mg l 2001年4月美国首次报道 密西根居民 40岁 糖尿病 足溃疡 目前全世界仅3例 VISA 万古霉素中度耐药金葡菌 MIC为8 16mg l 1997年日本发现 MIC 8mg l hVISA 万古霉素异质性耐药金葡菌 指在万古霉素培养基上生长出的对万古MIC 8mg l的细胞亚群 其原代菌株对万古敏感 MIC为1 4mg l 但在敏感的原代中 存在有部分对较高浓度万古霉素耐药的细菌亚群 这些耐药亚群可以通过一定方法从原代菌株中选择出来 对选择出的耐药亚群做MIC 浓度可以增加2 8倍 1996日本首次报道 MIC 3mg l hVISA检测的是耐药亚群的MIC 而非原代菌的MIC 金葡菌主要耐药类型 3 万古霉素的敏感性下降 hVISA 我国也出现了VISA hVISA检出率呈年增长趋势 hVISA检出率在总数中占13 3 万古霉素耐药的金葡菌 机理 耐药质粒传递 获得肠球菌vanA基因 染色体突变 附属基因调节子II族 agrII 点突变 是在抗生素持续选择压力下发生 细胞壁增厚 糖肽链间交联减少 青霉素结合蛋白PBP2产生增多 可能与万古竞争肽聚糖前体上的靶位 阻碍万古与靶位结合 金葡菌主要耐药类型 3 以往MRSA感染多限于为在医院内发生 最近几年 社区获得性MRSA感染在世界各国越来越受到关注 MRSA流行病学特点正在发生变化 社区获得性MRSA CA MRSA community associatedMRSA 自患者在门诊或入院48h以内分离的菌株 该患者1年内无住院或与护理院 收容所等机构接触史 无留置导管或人工医疗装置 医院获得性MRSA HA MRSA healthcare associatedMRSA 指在接触医疗护理机构人员之间传播和循环的MRSA菌株 这些感染出现在医院或医疗护理机构 医院发病 或出院后的社区内 社区发病 带有SCCmec 型 部分携带SCCmec 因SCCmecIV和 分子较小 易通过质粒等在人群中传播和定植 均带有PVL毒力基因 PVL是一种杀白细胞的外毒素 可致坏死性皮肤损害和坏死性肺炎等 药敏试验 仅对 内酰胺类抗生素耐药 甚至仅对青霉素类耐药 对头孢类也表现为敏感 由于不带有其他耐药基因 可对多种非 内酰胺类敏感 CA MRSA表型与基因特点 受PVL MRSA感染死亡的英国士兵坎贝尔 HA MRSA表型与基因特点 主要携带SCCmec 型 少数携带SCCmec 型 该菌种中mecA复合体的下游带有多个质粒及转座子 药敏试验 显示广谱耐药性 对多种 内酰胺类抗生素耐药 并可对多种非 内酰胺类耐药 CA MRSA与HA MRSA差异 CA MRSA缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素 CA MRSA通常仅对 内酰胺类抗生素耐药 CA MRSA基因类型与HA MRSA菌株不同 MRSA在全球广泛流行 MRSA感染主要涉及皮肤 软组织感染 骨感染 肺炎和血流感染 我国 MRSA比例 CHINET数据 呼吸科中MRSA的分离率高 MRSA分离率 2006年国际 国内十大医学新闻MRSA正在全世界快速蔓延 成为全球性公共卫生问题 Lancet2006 368 874 超级病菌 superbug 蔓延美国致死人数超艾滋病 选择美国9个代表性地区在2005年的MRSA感染监控数据 严重感染MRSA5287人 按此比例推算 美国当年感染人数为9 4万多人 调查发现所有感染MRSA病人 988人死亡 死亡率为10万分之6 3 推算全国则为1 865万人 艾滋病致死人数在2005年的数据为1 7万左右 纸片扩散法 K B法 抑菌圈 苯唑西林 1 g 片 10mm为MRSA头孢西丁 CLSI2004 19mm为MRSA琼脂稀释法 测定苯唑西林在4 的NaCl琼脂培养基上对细菌的最低浓度 MIC值 4ug ml为MRSA MRSA的耐药表型检测 MRSA的分子生物学检测 PCR技术 检测SCCmec 是目前最常用方法 DNA探针杂交 用特异性的mecADNA片段经地高辛标记 与可疑菌株进行杂交 DNA探针仅与MRSADNA杂交 与MSSADNA无杂交带 但探针较贵 保存期较短 0 10 20 30 40 50 60 70 80 菌血症 社区获得性 菌血症 金葡菌 菌血症 呼吸机相关 肺炎 病死率 患者 正确的抗菌治疗 不恰当的抗菌治疗 P 001 P 05 P 02 P 02 不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响 不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示 不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因素 不恰当初始治疗定义为 分离到的病原菌对所使用的药物不敏感 1 LodiseTP etal ClinInfectDis 2003 36 1418 1423 2 IreguiMI etal Chest 2002 122 262 268 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 菌血症1 呼吸机相关肺炎2 病死率 患者的 早期治疗 延误治疗 P 05 P 01 金葡菌 延误抗菌治疗导致病死率上升 优化初始经验性抗菌治疗 需要覆盖所有常见病原菌应选择对病原菌有效的药物对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解可改进治疗方案常推荐广谱抗菌治疗或联合用药应进行早期 充分的经验治疗 经验性抗菌治疗 不是个人经验或用药习惯基本参考依据病原菌的分布频率某类病原菌感染的危险因素当地药敏资料指南推荐 危险因素 MRSA感染 CA MRSA当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触群聚 不健康的生活方式监狱军营某些体育运动共用器械 毛巾吸毒免疫功能低下 HA MRSA当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触长期住院生活在护理院侵袭性治疗透析插管肠道营养近期使用抗菌药物 当地药敏 安徽省2009年金葡菌药敏 经验性治疗 晚发或存在MDR病原菌感染 ATS IDSA治疗指南 2005 万古霉素的谷浓度必须达到 15 20 g mL 部分药物的局限包括 出现耐药 敏感性改变抑菌作用 而不是杀菌作用部分组织中的穿透性或活性较低 例如 肺部 副作用 毒性 万古霉素 利奈唑胺 夫西地酸 替考拉林 TMP SMZ 克林霉素 具有抗MRSA活性的药物 全球万古霉素使用量逐年增加 美国每百万张病床万古霉素使用量为8 0吨35 用于预防32 用于经验治疗33 用于感染症治疗我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有万古霉素替考拉宁 美国 法国 意大利 英国等国家使用万古霉素的现状 万古霉素治疗MRSA有无过时 正方观点 万古霉素治疗MRSA感染未过时 反方观点 万古霉素治疗金黄色葡萄球菌 抗生素过时了 不过时大部分仍有效耐药罕见 过时组织浓度需要高的谷浓度MIC漂移MIC 1治疗失败率高VISA和hVISA毒性杀菌相对较慢 组织浓度低是万古霉素有效率较低的原因之一 万古霉素在肺组织药物浓度远低于血清浓度给药6h后 肺组织药物浓度为2 44mg kg 血清中浓度为6 87mg L 万古霉素 有效组织浓度与血谷浓度的关系 万古霉素谷浓度 5 10mg L 适用于药物渗透理想的部位发生的感染如皮肤软组织感染 无并发症的菌血症 10 15mg L 适用于依赖药物的被动扩散进入的体内无血管部位的感染 如骨髓炎 心内膜炎 脑膜炎 15 20mg L 适用于HAP 在肺组织中的浓度为血药浓度的20 40 万古霉素的目标AUC MIC 敏感范围上界临床治疗成功率低 1 0 MIC 2 g mL 万古霉素治疗MRSA菌血症成功率差别极为悬殊 MIC 0 5 1 0 MIC 2 0 金葡菌暴露于万古霉素谷浓度 10mg L时 可产生具有万古霉素中介金葡菌样特点的菌株 hVISA 推荐其血药谷浓度应保持在 10mg L 以避免发生耐药 剂量与耐药 剂量与肾毒性 IDSA指南将万古霉素的肾毒性定义为 应用万古霉素数日后 有多次 至少连续2次或以上 明确的血清肌酐升高 与基线值相比增高0 5mg dl或 50 以幅度大者为准 且没有其他解释原因 则可认定为万古霉素肾毒性 万古霉素易导致肾毒副反应 大剂量使用万古霉素可明显增加肾毒副反应 万古霉素谷浓度 15 g mL 治疗医院获得性MRSA感染 疗程超过14天 万古霉素的MIC漂移现象 近年来万古霉素对70 金葡菌的MIC值 1 g mL 2000 n 945 2001 n 1026 2002 n 1317 2003 n 1297 2004 n 1418 CLSI 万古霉素对金葡菌的折点 2005 48 16 32 2006 24 8 16 MIC g ml 修订依据 资料显示当病人感染S aureusvancomycinMICs 4 g ml时用万古霉素治疗失败CDC建议临床实验室把vancomycinMICs 4 g ml的金黄色葡萄球菌作为潜在的VISAorVRSA来研究 利奈唑胺 斯沃 是一种全新类别的噁唑烷酮类合成抗菌药物 是继磺胺和喹诺酮后 第三类结构全新的合成抗菌药被认为是解决多重耐药G 菌的新方向和新希望 分子式 C16H20FN3O4分子量 337 35 突破性的抗菌作用机制 与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合 是唯一阻止70S起始复合物形成的抗菌药物 影响细菌蛋白合成起始阶段 强大的体液和组织穿透性 保证足量药物到达感染部位 斯沃 特殊人群的药代动力学特点 老年患者无须调整剂量儿童患者用药后的疗效和安全性已得到众多研究证实 11岁患儿给药剂量为10mg kgq8h肾功能不全和中度肝功能不全患者无须调整剂量有较良好安全性 有致血小板减少的报道 病例 患者 女 48岁 2009年8月1日入院主诉 外耳道及鼻流液1周余 头痛发热5天 现病史 患者1周余前无明显诱因下出现双侧外耳道流液 呈黄色脓液 量较多 伴有耳鸣耳痛 听力较前未明显下降 后又出现双侧鼻孔流水样液体 量多 无法控制 当时未测体温 自服药物后 具体不详 流液停止 5天前患者出现头痛 以枕颞部为主 呈持续性胀痛 站立时较明显 伴有发热 最高体温达39 2 C 伴有恶心 感乏力 无呕吐 无意识不清 无头晕及视物旋转 无视物模糊 无肢体麻木无力 无四肢抽搐 无大小便失禁 至当地医院就诊 予以左克 头孢呋辛等抗炎补液治疗 症状未明显好转 反而有加重趋势 为求进一步诊治收住入院 自病以来 神清精神稍软 胃纳较差 睡眠一般 二便无殊 体重无明显减轻 既往史 鼻咽癌放疗后31年 恶性淋巴瘤手术及化疗后14年 左耳长期流液10余年 股骨头置换术后8年 髋骨外伤骨折半年 查体 颈抵抗 克氏征及布氏征 余无明显异常 病例 腰椎穿刺检查 2009