单基因遗传病课件.pptx

单基因遗传病 single genedisorder monogenicdisorder 1 2020 3 21 单基因遗传病 single genedisorder 是指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制 它们的传递方式遵循孟德尔分离律 父亲 母亲 等位基因 A B A基因和B基因互为等位基因 控制同一性状 位于一对染色体的同一位置 2 2020 3 21 根据致病基因所在染色体的不同 常染色体或性染色体 以及疾病基因性质的不同 显性或隐性 可分为 常染色体遗传病 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 Y连锁遗传病 X连锁遗传病 X连锁显性遗传病 X连锁隐性遗传病 3 2020 3 21 是判断某种遗传病遗传方式最常用的方法 pedigreeanalysis 系谱分析法 回顾性分析 是否有遗传因素的作用可能的遗传方式 先证者 家系成员 绘制图谱 判断 4 2020 3 21 是指某个家族中第一个被医生或研究人员发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员 proband 先证者 5 2020 3 21 是指从先证者 proband 入手 追溯调查其所有家庭成员 直系和旁系亲属 的数目 亲属关系及某种遗传病 或性状 的分布等资料 并按一定格式将这些资料绘制成的一个图解 pedigree 系谱 6 2020 3 21 男性 女性 常用系谱符号 性别不确定 4 2 出生后代数 患者 常染色体性状的杂合子 性连锁隐性性状的携带者 先证者 已死亡个体 出生前死亡 流产儿 收养儿 送养儿 7 2020 3 21 结婚 婚外恋 近亲结婚 双卵双生儿 单卵双生儿 单 双卵未知双生儿 无后代 2 2 3 表示世代数1 2 代表每一世代成员编号 2 先证者 离婚 8 2020 3 21 9 2020 3 21 掌握一些基本概念 同源染色体 等位基因 性状与相对性状 杂合子与纯合子 基因的显隐性 复等位基因 基因型和表型 第五章单基因病 10 形态大小相同 结构相似 一条来自父方一条来自母方 上面载有等位基因的一对染色体 同源染色体 homologouschromosome 等位基因 allele 基因在染色体上的位置称为基因座位 locus 位于同源染色体上相同基因座位的一对基因称等位基因 第五章单基因病 父亲 母亲 等位基因 A B 11 2020 3 21 杂合子与纯合子 显性纯合子 隐性纯合子 杂合子 同源染色体上控制某一性状形成的一对基因彼此不同 称该个体为这一性状的杂合子如彼此相同 则称为纯合子 显性纯合子 隐性纯合子 12 2020 3 21 性状与相对性状 性状 character 是指生物所具有的形态 机能或生化特点 同一性状中的不同状态叫相对性状 relativecharacter 相对性状是相互排斥的性状 一个个体非此即彼 不能同时兼有两种性状 如豌豆的颜色 人的血型等 13 2020 3 21 在杂合子中 表现出性状的基因称为显性基因 dominantgene 用大写字母表示 如A 未表现性状的基因称为隐性基因 recessivegene 用小写字母表示 如a 显性基因控制的性状称为显性性状 dominantcharacter 隐性基因控制的性状称隐性性状 recessivecharacter 基因的显隐性 14 控制性状形成的一对基因组成称为基因型 genotype 如AA 基因型表现出来的性状称为表现型或表型 phenotype 如黄色 红色 基因型与表型 第五章单基因病 酸性土壤 碱性土壤 15 2020 3 21 掌握每种遗传方式的系谱特点 常见病例和子代复发风险的估计 16 2020 3 21 第一节常染色体显性遗传病的遗传 常染色体 1 22号 上显性致病基因控制的疾病 其传递方式是显性的 称为常染色体显性 autosomaldominant AD 遗传 由这种致病基因导致的疾病称为AD遗传病 占单基因病总数的一半以上 人类的许多性状或疾病呈AD遗传 17 2020 3 21 第一节常染色体显性遗传病的遗传 人类耳垂AA Aa 有耳垂 aa 无耳垂 单 双眼皮AA Aa 双眼皮 aa 单眼皮 18 2020 3 21 第一节常染色体显性遗传病的遗传 一 常染色体显性遗传病举例 Huntington舞蹈病 Huntingtondisease MIM143100 人群特性 常见于白种人起病时间 30 45岁 主要临床症状 进行性加重的舞蹈样不自主运动 进行性智能障碍 最终出现痴呆 大脑基底神经节变性 脑萎缩 初期 面部不自主动作认知能力下降 后期 舞蹈样不自主运动痴呆 Huntington患者和正常人脑部对比 19 2020 3 21 第一节常染色体显性遗传病的遗传 20 2020 3 21 第一节常染色体显性遗传病的遗传 致病基因 HTT 4p16 3 正常人 患者 第1外显子内 CAG n 36 谷氨酰胺数量增加 Huntington蛋白聚集 神经元变性死亡 21 2020 3 21 短指症 brachydactylyA1 MIM112500 为一种较常见的手足部畸形 由于指骨 或趾骨 短小或缺失 致使手指 或足趾 变短 第一节常染色体显性遗传病的遗传 22 2020 3 21 第一节常染色体显性遗传病的遗传 一例短指症家族的系谱 23 2020 3 21 第一节常染色体显性遗传病的遗传 其他常见的主要AD遗传病 表6 1 家族性高胆固醇血症 软骨发育不全症 型成骨不全 视网膜母细胞瘤 24 2020 3 21 二 婚配类型及子代发病风险 在完全显性的情况下 基因型为AA和Aa的患者在表型上完全不能区分 但实际上大多数患者的基因型为Aa AA Aa aa 第五章单基因病 第一节常染色体显性遗传病的遗传 25 2020 3 21 例 短指症假设短指的基因为显性基因A 正常指为隐性基因a 则患者基因型应为AA或Aa 但实际上绝大多数短指症的基因型为Aa 原因 只有当父母都是短指症患者时 才有可能生出AA型子女 而这种婚配机会在实际生活中很少 AD致病基因在群体中的频率 p 很低 约为1 1000 1 100 AA的频率 p2 则更低 显性纯合子致死 故绝大多数短指症患者为Aa 第五章单基因病 第一节常染色体显性遗传病的遗传 26 2020 3 21 患者亲代 正常亲代 子代表现型 概率 概率比 患者 正常 1 2 1 2 1 1 故婚配类型最常见为杂合子患者和正常人婚配子女发病风险为 第一节常染色体显性遗传病的遗传 27 2020 3 21 三 常染色体完全显性遗传的遗传特征 由于致病基因位于常染色体上 所以致病基因的遗传与性别无关 即男女患病的机会均等 患者的双亲中必有一个为患者 但绝大多数为杂合子 患者的同胞中约有1 2的可能性也为患者 系谱中 可见本病的连续传递 即通常连续几代都可以看到患者 双亲无病时 子女一般不会患病 除非发生新的基因突变 第五章单基因病 第二节常染色体显性遗传病 28 2020 3 21 第二节常染色体隐性遗传病的遗传 常染色体隐性 autosomalrecessiveinheritance AR 遗传病是指常染色体上隐性致病基因控制的疾病 只有aa才发病 Aa表型与正常人相同 但却可以将致病基因遗传给子代 这种表型正常而带有致病基因的杂合子 称为 携带者 29 2020 3 21 第二节常染色体隐性遗传病的遗传 二 常染色体隐性遗传病举例 1 抗胰蛋白酶缺乏症 1 antitrpsindeficiency MIM613490 正常肺泡 肺气肿 主要临床症状 肺气肿 反复感染性肺炎并发肝硬化 肝癌 30 2020 3 21 第二节常染色体隐性遗传病的遗传 致病基因 SERPINA1 定位于14q32 13编码 1抗胰蛋白酶 1 AT 常见突变类型 S型 Z型 均使得 1 AT稳定性降低 患者血清中 1 AT量降低甚至检测不到 来自细菌或白细胞破裂释放的蛋白酶 正常 1 AT 突变 1 AT 组织保护 炎症反应 组织损伤 31 2020 3 21 第二节常染色体隐性遗传病的遗传 其他常见的主要AR遗传病 表6 2 白化病 肝豆状核变性 黑尿病 型脊髓性肌萎缩 32 2020 3 21 第二节常染色体隐性遗传病的遗传 二 婚配类型及子代发病风险 杂合子亲代 杂合子亲代 子代表现型 概率 概率比 正常 携带者 1 4 2 4 1 2 1 患者 1 4 3 在AR遗传病家系中最常见的是两个杂合子 Aa Aa 的婚配 1 33 2020 3 21 第二节常染色体隐性遗传病的遗传 杂合子亲代 正常亲代 子代表现型 概率 概率比 正常 携带者 1 2 1 2 1 1 在实际人群中最常见的是杂合子和正常人 Aa AA 的婚配 34 2020 3 21 第二节常染色体隐性遗传病的遗传 35 2020 3 21 第二节常染色体隐性遗传病的遗传 常染色体隐性遗传的遗传特征 由于致病基因位于常染色体上 所以致病基因的遗传与性别无关 即男女患病的机会均等 系谱中患者的分布往往是散发的 通常看不到连续传递现象 有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者 患者的双亲表型往往正常 但都是致病基因的携带者 此时出生患儿的可能性约占1 4 患儿的正常同胞中有2 3的可能性为携带者 近亲婚配时 子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多 这是由于他们来自共同的祖先 往往具有某种共同的基因 36 2020 3 21 男性的致病基因只能从母亲传来 将来也只能传给女儿 不存在男性到男性的传递 X染色体在两性之间的这种传递称为 交叉遗传 criss crossinheritance X连锁遗传与常染色体遗传区别 由于男性只有1条X染色体 只有成对等位基因中的一个 即男性X染色体上的基因不是成对存在的 称为半合子 X X 第三节X连锁显性遗传病的遗传 37 2020 3 21 X连锁显性 X linkeddominant XD 遗传病 由于致病基因是显性 故不论男性或女性 只要有一个致病基因XA就会发病 与AD不同 XD发病率女性是男性的2倍 但病情男重于女 此类疾病目前已知不足20种 第三节X连锁显性遗传病的遗传 38 2020 3 21 第三节X连锁显性遗传病的遗传 一 X连锁显性遗传病举例 抗维生素D佝偻病 vitaminD resistantrickets MIM307800 临床症状 1岁左右发病 进行性骨骼发育畸形 多发骨折 骨疼 不能行走 生长发育迟缓 39 2020 3 21 第三节X连锁显性遗传病的遗传 致病基因 PHEX 定位于Xp22 11 一例抗维生素D佝偻病系谱 40 2020 3 21 其他常见的主要XD遗传病 表6 4 色素失调 口面指综合征 型 Alport综合征 Rett综合征 第三节X连锁显性遗传病的遗传 41 2020 3 21 二 婚配类型和子代发病风险 正常男性 杂合子女性患者 子代表现型 概率 概率比 正常女性 杂合女性患者 1 4 1 1 1 1 半合子男性患者 1 4 杂合子女性和正常男性婚配 正常男性 1 4 1 4 第三节X连锁显性遗传病的遗传 42 2020 3 21 半合子男性患者 正常女性 子代表现型 概率 概率比 杂合女性患者 1 1 半合子男性和正常女性婚配 正常男性 2 4 2 4 第三节X连锁显性遗传病的遗传 43 2020 3 21 第三节X连锁显性遗传病的遗传 X连锁显性遗传的遗传特征 人群中女性患者比男性约多一倍 女性患者病情常较轻 患者的双亲中必有一名是本病患者 男性患者的女儿全部都为患者 儿子全部正常 女性患者 杂合子 的子女中各有50 的可能性为本病的患者 与AD遗传一致 在系谱中常可观察到连续传递现象 44 2020 3 21 第四节X连锁隐性遗传病的遗传 X连锁隐性 X linkedrecessive XR 遗传病 致病基因位于X染色体上 且为隐性基因男性患者远多于女性 45 2020 3 21 第四节X连锁隐性遗传病的遗传 一 X连锁隐性遗传病举例 Duchenne型肌营养不良症 Duchennemusculardystrophy DMD OMIM 310200 主要临床症状 肌变性 萎缩及进行性肌无力 起病4 5岁 7 12岁不能行走 20多岁死亡 46 2020 3 21 第四节X连锁隐性遗传病的遗传 图注 腓肠肌假性肥大 下肢无力 上楼梯和起立困难 走路摇幌 呈鸭行步状态 易摔跤 仰卧位起立出现Gower征 即患儿从仰卧位站起时需先转身俯卧 然后双手必须支撑腿 膝等部位才能站起 47 2020 3 21 一例Dunchenne型肌营养不良症家系 48 2020 3 21 第四节X连锁隐性遗传病的遗传 其他常见的主要XR遗传病 表6 5 血友病B 红绿色盲 鱼鳞病 雄激素不敏感综合征 49 2020 3 21 第四节X连锁隐性遗传病的遗传 二 婚配类型和子代发病风险 正常男性 携带者女性 子代表现型 概率 概率比 正常女性 携带者女性 1 4 1 1 1 1 半合子男性患者 1 4 在 伴性遗传家系中最常见的是表现型正常的杂合子携带者女性 XAX 和正常男性婚配 正常男性 1 4 1 4 50 2020 3 21 第四节X连锁隐性遗传病的遗传 半合子男性患者 正常女性 子代表现型 概率 概率比 携带者女性 1 1 半合子男性患者和正常女性婚配 正常男性 2 4 2 4 51 2020 3 21 第四节X连锁隐性遗传病的遗传 X连锁隐性遗传的遗传特征 人群中男性患者远较女性患者多 系谱中往往只有男性患者 双亲无病时 儿子可能发病 女儿则不会发病 儿子如果发病 母亲肯定是一个携带者 女儿也有1 2可能为携带者 男性患者的兄弟 外祖父 舅父 姨表兄弟 外甥 外孙等有可能是患者 如果女性患病 其父一定为患者 母亲一定是携带者 52 2020 3 21 第五节Y连锁遗传病的遗传 是指致病基因位于Y染色体上 并随着Y染色体而传递 称为Y连锁遗传 只有男性才出现症状 父传子 子传孙 又称全男性遗传 人类的耳道多毛症 53 2020 3 21 第五节Y连锁遗传病的遗传 一例外耳道多毛症的系谱 54 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 显性遗传和隐性遗传在群体中呈现出各自的分布规律 但某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况 55 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 一 表现度与外显率 表现度 expressivity 基因在个体中的表现程度具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位 由于各自遗传背景的不同 所表现的程度可有显著的差异 例如 成骨发育不全多指 趾 症Marfan综合征 56 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 成骨发育不全 主要临床症状 耳聋 蓝色巩膜 骨质脆弱易反复发生骨折而引起多处畸形 严重者还有牙齿半透明 指甲发育不全等症状 病变主要是胶原纤维不足 结构不正常 全身性结缔组织疾病 轻者可无症状 正常身高 通常寿限 仅轻度易发骨折 重者残废 甚至死亡 57 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 多指 趾 症 正常手指以外的手指赘生 或者足手指的指骨赘生 或足单纯软组织成分赘生 或足掌骨赘生等 可表现为指数多少的不一 桡侧多指与尺侧多指不宜 手多指和脚多趾的不一 或软组织的增加和掌骨的增加程度不一 58 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 Marfan综合征 结缔组织遗传病 原纤维蛋白基因 FBN1 是致病基因 主要临床症状 身体瘦高 肢长 蜘蛛脚样指 患者60 80 有心血管疾病 特别是合并的心脏瓣膜异常和主动脉瘤 眼部典型损害为晶状体脱位 59 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 晶状体脱位 主动脉瘤 骨骼畸形 60 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 一例Marfan综合征的系谱 61 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 某一基因型 在杂合状态下 或纯和隐性基因在一个群体中得以表现的百分比 通常用百分率 表示 外显率等于100 时为完全外显 低于100 时则为外显不全或不完全外显 外显率 penetrance 例如 多指 趾 症调查某一群体后 推测患者25人 实际患者20人 外显率 20 25 X100 80 62 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 性状 主基因 遗传背景 环境因素 遗传背景中的修饰基因或增强或削弱主基因的作用 使表型形成不完全 从而出现不同的表现度和不同的外显率 基因决定的性状 Yes No 外显率 More Less 表现度 63 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 二 拟表型 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似 这种由环境因素引起的表型称为拟表型 常染色体隐性遗传的先天性聋哑 药物 链霉素等 引起的聋哑 phenocopy 64 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 三 基因的多效性 是指一个基因可以决定或影响多个性状 一因多效 pleiotropy 基因产物 蛋白质或酶 机体 基因 连锁反应 初级效应 次级效应 65 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 初级效应 半乳糖血症 智力发育不全 基因产物直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能 半乳糖 半乳糖 1 磷酸 葡萄糖 1 磷酸 葡萄糖 6 磷酸 半乳糖 1 1磷酸尿苷转移酶缺乏 66 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 次级效应 镰状细胞贫血 初级效应基础上通过连锁反应引起的一系列次级效应 b珠蛋白基因 GAG GTG 谷氨酸 缬氨酸 分子表面电荷改变 疏水区域 导致溶解度下降 HbS聚合形成凝胶化的棒状结构 红细胞变成镰刀状 血粘性增加 栓塞 痛性危象 同时 变形能力降低 挤压时易破裂 溶血性贫血 HbA HbS 67 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 四 遗传异质性与表型异质性 是指同一性状可以由多个不同的基因或同一基因的多种不同突变控制 多因一效 geneticheterogeneity phenotypicheterogeneity 遗传异质性 例如 半乳糖血症基因苯丙酮尿症的基因黑矇性痴呆基因 智力发育不全 geneticheterogeneity 68 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 表型异质性 是指同一基因的不同突变产生截然不同的表型 phenotypicheterogeneity RET基因 酪氨酸激酶 多发性内分泌腺瘤家族性甲状腺髓样癌 先天性巨结肠症 先天性巨结肠症伴多发性内分泌腺瘤 不同突变 69 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 五 遗传早现与不稳定性重复扩增 geneticanticipation unstablerepeatexpansion 是有些遗传病在连续几代的遗传过程中 发病年龄提前而且病情严重程度增加的现象 遗传早现 geneticanticipation 例如 Huntington舞蹈症遗传性小脑共济失调 70 2020 3 21 遗传性小脑共济失调 第六节非经典性孟德尔遗传 主要临床症状 上肢痉挛性共济失调 不能做快速交替动作 不能准确指鼻口齿不清 致病基因位于6p21 25 杂合子 Aa 在30岁以前 一般并无临床症状 35 40岁以后才逐渐发病 71 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 一例遗传性脊髓小脑共济失调 Marie型 的系谱 72 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 六 从性遗传与限性遗传 sex conditionedinheritance sex limitedinheritance 位于常染色体上的基因 由于性别的差异而显示出男女分布比例上的差异或基因表达程度上的差异 从性遗传 sex conditionedinheritance 例如 脱发 秃顶 原发性血色素病 73 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 秃顶基因能否表达要受到雄性激素的影响 脱发 秃顶 菲利普亲王 查尔斯王子 威廉王子 74 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 原发性血色素病 铁质在体内器官的广泛沉积而引起损害主要临床症状 皮肤色素沉着 肥大性肝硬变和肝功能不正常 糖尿病 心功能紊乱男性发病率多于女性10 20倍 原因为女性月经 流产或妊娠等生理或病理性失血导致铁质丢失 减轻了铁质的沉积 故不易表现出症状 正常人及患者手部对比 患者肝脏 普鲁士蓝染色显示组织中沉积的铁黄素蛋白 75 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 sex limitedinheritance 限性遗传 常染色体上的基因 由于基因表达的性别限制 只在一种性别表现 而在另一种性别则完全不能表现 主要由解剖学结构上的性别差异造成 例如 女性的子宫阴道积水症男性的前列腺癌 76 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 七 遗传印迹 geneticimprinting 又称基因组印记或亲代印记 一个个体的同源染色体 或相应的一对等位基因 因分别来自其父方或母方 而表现出功能上的差异 因而当它们其一发生改变时 所形成的表型也有所不同 父亲 母亲 等位基因 A B 77 2020 3 21 如 由于不同性别的亲代传给子女时可以引起不同的疾病 Angelmansyndrome Prader WilliSyndrome Prader WilliSyndrome AngelmanSyndrome 缺失 肥胖 手足较短 性腺发育不良 微笑面容 智力低下 肌肉强直和癫痫 第六节非经典性孟德尔遗传 78 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 天使综合征Angelmansyndrome AS 又称天使征候群 安琪儿综合症 快乐木偶病HappyPuppetDisease 79 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 Prader WilliSyndrome表现为肥胖 过度滥食 手足较短 身材矮小 肌张力减弱和轻度智力发育迟缓 80 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传 八 延迟显性 delayeddominance 杂合子在生命的早期 因致病基因并不表达或虽表达但不足以引起明显的临床表现 只在达到一定的年龄后才表现出疾病 这一显性形式称为延迟显性 例如 Huntington舞蹈症遗传性小脑共济失调 81 2020 3 21 第六节非经典性孟德尔遗传