PKPD与抗菌素合理应用

PK/PD与抗菌素合理应用,茂名市人民医院感染科 李耀才,2,抗菌药,细 菌,人 体,耐药性,药效学,感染,抗感染（免疫）,不良反应,体内处置,抗菌药、细菌、人体相关示意图,3,选择抗菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）,药效学,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,4,抗菌药治疗失败的主要原因,微生物相关的原因病原确立错误治疗中出现耐药抗菌活性不足,5,抗菌药传统给药方案拟定的依据：,给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给药间隔时间：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期（t1/2）拟定早期仅以常规每天3次,缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确定。,6,PK：生物利用度(F)、峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax )、表观分布容积(Vd)、半衰期(T12)、清除率(CL)、消除速率常数(Ke)、血药浓度时间曲线下面积(AUC) PD：MIC（最低抑菌浓度）、MBC（最低杀菌浓度） PK/PD：AUC/MIC （药时曲线下面积与MIC90之比值）、Cmax/MIC（ 最高血浓度与MIC90之比值）、 TMIC（指药物浓度高于MIC的时间）,PK/PD药代条件下的药效,7,药敏试验判断,药敏试验判断,选择药敏报告敏感药物为什么治疗无效？,13,抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义,14,抗菌药物的PK/PD分类,时间依赖性抗菌素,时间依赖性抗菌素,24,MPC新概念,现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念,细菌的防突变浓度,Drlica K博士在1999年提出抗菌药的防突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度。MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗（mutant selection window，MSW）,细菌的防突变浓度 抗菌药的选择指数,MPC与MIC的比率称为抗菌药的选择指数（selection index，SI），SI值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，MPC与MIC值越接近，即SI越小，抗菌药的防突变能力越强。 根据MPC和MSW的理论，通过选择更理想的药物（SI值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW，从而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，降低耐药率。,细菌的防突变浓度 抗菌药的联合应用,当两药同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此可通过联合用药达到关闭MSW，降低耐药率。特别是对于MPC很高的药物，如抗结核药，加大剂量对患者不利，联合用药可关闭MSW。,联合用药的指征,A.病因未明的严重感染B.单一抗生素不能控制的混合感染或难治性感染C.以减少毒性大的药物的剂量 D.长期用药致病菌有产生耐药性可能者E.联合用药时应考虑可能产生的配伍禁忌及相互作用,抗菌药物依其作用性质分类,一类:繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类二类:静止期杀菌，对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用，如氨基甙类、多粘菌素、喹诺酮类等三类:速效抑菌，如四环素类、氯霉素类、大环 内酯类、克林霉素等四类:慢效抑菌剂，如磺胺类等,联合用药可能产生结果,第一类+第二类：协同作用