非细胞毒类和细胞毒类抗肿瘤新药的药理毒理研究与评价要点_王海学.pdf

作者简介 王海学 男 副主任药师 研究方向 抗肿瘤药物的药理毒理专业审评 T e l 010 68585566 530 E m a i l h a i x u e w a n g y a h o o c o m w a n g h x c d e o r g c n 非细胞毒类和细胞毒类抗肿瘤新药的药理毒理研究与 评价要点 王海学 陈晓媛 张宁 钱思源 何伍 闫莉萍 彭健 国家食品药品监督管理局药品审评中心 北京 100038 摘要 目的 介绍抗肿瘤新药药理毒理研究与评价要点 方法 调研国内外关于抗肿瘤药物药理毒理研究与评价的技术要 求 并总结笔者在近 5年来对抗肿瘤新药药理毒理评价的审评认知 将主要存在问题汇总成抗肿瘤新药的药理毒理研究与评 价要点 结果与结论 形成并初步明确关于抗肿瘤新药药理毒理研究与评价的技术要点 供研发者和评价者交流讨论 关键词 细胞毒类 非细胞毒类 抗肿瘤 新药 药理毒理 非临床安全性 中图分类号 R95 文献标志码 C 文章编号 1001 2494 2010 22 1776 03 目前国内外的抗肿瘤新药品种已经由原来的细胞毒类 抗肿瘤药物逐渐向靶向的非细胞毒类抗肿瘤药物小分子或 大分子转化 后者研发项目越来越多 这类抗肿瘤新药品种 的药理毒理研究可参考先前的细胞毒类抗肿瘤药物 但也不 尽相同 因此国际上后来制定和修订抗肿瘤药物的非临床研 究技术指南时 均包含了非细胞毒类抗肿瘤新药的药理毒理 研究技术问题 欧洲药品评价局 E ME A 在 1998年制定了 N o t ef o r g u i d a n c eo n t h ep r e c l i n i c a le v a l u a t i o no fa n t i c a n c e rm e d i c a l p r o d u c t s 1 F D A的 D e G o r g e 在 1998年就起草了关于抗肿 瘤药物评价的技术要点 2 人用药品注册技术规定国际协 调会议 I C H 于 1996年 12月开始起草抗肿瘤药物的非临床 评价技术指导原则 并于 2009年 10月制定了第五步的 抗 肿瘤药物的非临床评价 S 9 3 目前已在 I C H三方开始执 行 国外这些技术指导原则已经对靶向的抗肿瘤药物药理 毒理研究给予了一些阐述 并讨论了一些抗肿瘤新药的热点 研发问题 国内在 2008年制定了 细胞毒类抗肿瘤药物非 临床研究技术指导原则 4 内容涉及药效 毒理和药代 但 未提到非细胞毒类抗肿瘤药的问题 因此国内研发者经常会 有一些困惑 不清楚非细胞毒类抗肿瘤药物是否可以参照细 胞毒类抗肿瘤药物来开展相关技术研究 笔者拟首先探讨 两类抗肿瘤药物药理毒理研究主要异同点 然后进一步总结 适用于两类药物的药理毒理研究与评价要点 供研发者参考 和交流 1 细胞毒类与非细胞毒类抗肿瘤药物药理毒理研究的异同 E ME A曾对细胞毒类和非细胞毒类抗肿瘤药物有个分 类方法 5 细胞毒类抗肿瘤药物可通过非临床试验的短时 间暴露来干扰 D N A复制 有丝分裂等 可引起不可逆性的致 死损伤作用 非细胞毒类抗肿瘤药物的定义为不属于细胞 毒类化合物的抗肿瘤药物 该分类方法实际上并没有对非 细胞毒类抗肿瘤药物给予定义 笔者根据多年审评经验认 为 非细胞毒类抗肿瘤药物通常作用于肿瘤形成或发展的信 号通路上的靶点 对正常细胞和肿瘤细胞的作用相差较大 毒性反应类型与非细胞毒类抗肿瘤药物也有所不同 虽然一些研究者试图区分两类不同的抗肿瘤药物 但实 际上已上市两类药物临床应用中均是在疗效剂量下存在一 些不良反应 此两类药物的药效和毒性并没有很好分离 只 可能是毒性反应类型不同 患者仍需要耐受一定的毒性才可 能获益 该特点在非临床研究中也应该如此 所以国际上抗 肿瘤药物的非临床技术指导原则中也没有明确区分两类药 物 只是对试验研究中的不同考虑给予了区分 如细胞毒类 抗肿瘤药物通常需采用间隔用药 而非细胞毒类多采用连续 给药 但也可能需要一定非给药间期 如果进一步找不同的 话 就表现在细胞毒类抗肿瘤药物的毒性反应类型与非细胞 毒类的抗肿瘤药物不同 非临床和临床试验中需关注的不良 反应会有所不同 以下从药理毒理研究内容简单分析了细胞毒类和非细 胞毒类抗肿瘤药物药理毒理研究的异同 6 7 1 1 药效学方面 两类药物均需要在敏感模型中证明具有明显抗肿瘤活 性 细胞毒类抗肿瘤药物一般为单次用药或间隔一定周期 给药 对肿瘤细胞的选择性较差 而非细胞毒类抗肿瘤药物 多为连续重复给药 对部分靶酶水平较高的肿瘤模型有明显 活性 两类药物在抗肿瘤活性强度的判断指标上应该是一 致的 即在药效模型动物无明显毒性情况下可产生明显抗肿 瘤活性 1 2 毒理学方面 两种药物均需要探索到毒性靶器官 毒性反应及其恢复 性 非严重毒性反应剂量等 细胞毒类抗肿瘤药物一般采用 间隔一定周期给药 而非细胞毒类抗肿瘤药物多采用连续重 复给药 细胞毒类抗肿瘤药物毒性反应表现在血液系统 骨 髓毒性 神经毒性 骨髓毒性等 而非细胞毒类抗肿瘤药物的 毒性反应可能有胃肠道反应 出血 皮疹等 两类药物评价 1776 C h i nP h a r mJ 2010 N o v e m b e r V o l 45 N o 22 中国药学杂志 2010年 11月第 45卷第 22期 中的耐受性接受程度实际上是一致的 即耐受剂量与药效剂 量间有一定安全性 耐受剂量与临床起始剂量有一定安全 范围 1 3 药代方面 两类药物研究内容总体相似 新药进入临床前需获得基 本的吸收分布参数 然后继续开展代谢和排泄的试验研究 细胞毒类抗肿瘤药物多采用静脉给药 关注给药后暴露量时 效关系和量效关系对疗效和毒性的影响 非细胞毒类抗肿 瘤药物多采用口服给药 关注口服给药的影响因素及其对疗 效和毒性的影响 综上所述 两类药物的药理毒理研究内容可能表现在非 临床研究的试验设计和项目设计会有所不同 但对支持进入 临床的评价依据来说基本是相似 即需要证明在药效作用下 是能够耐受的 耐受量下具有潜在抗肿瘤活性 因此两类药 物的药理毒理研究和评价方法又可以相互参照 接受标准来 说也是类似的 2 抗肿瘤新药药理毒理研究与评价的关注点 笔者总结了近 5年来多个抗肿瘤新药品种审评中的常 见技术问题 包括非细胞毒类和细胞毒类抗肿瘤药物 这些 问题主要是审评部门与相关专家讨论中经常关注的一些研 究和评价问题 笔者将这些问题按非临床研究内容进行分 类 将存在问题转化为关注要点 整理出初步的抗肿瘤创新 药药理毒理技术评价要点 这些技术问题应该是研发者和 评价者在新药非临床研发进程中特别关注的问题 理解和回 答这些问题有助于评价新药非临床研究结果对后续临床试 验的支持性 提高新药研发效率 切实促进新药研发 2 1 立题依据 研发中需考虑新药是类似作用机制新药还是全新作用 机制的新药开发 前者应阐明新药与同类产品比较的优势 及开发价值 包括有效性 安全性信息的全面的 详细的比较 分析 后者还需要阐明其作用特点与开发风险 2 2 药效学 药效学研究可参考 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技 术指导原则 中的试验要求规范开展相关实验研究 通常包 括 体外抑瘤活性 体内抑瘤活性 作用机制 耐药性试验 联 合用药等试验内容 比较规范的试验研究和报告需考虑以 下要点 受试制剂符合要求 试验方案合理 应该与后续的毒 理学试验方案 临床拟定给药方案相互支持 应对新药的主 要作用机制 靶点 及其与活性的相关性进行研究 需考虑耐 药株肿瘤的活性 联合用药的抗肿瘤活性 鼓励开展药物暴 露量研究 即 P D P K分析 试验过程要规范 如移植瘤模型选 择 给药剂量 给药时间 试验重复性 数据统计分析等 研究 结果应提示新药具有明显抑瘤活性 具体评价指标可参考细 胞毒类抗肿瘤药物的评价指标 试验报告应规范 如报告肿 瘤大小数据 抑瘤曲线 肿瘤照片 动物死亡和体重等 试验 结果能够提示新药较同类药物的优势或特点 2 3 安全性 抗肿瘤药物的毒性试验目的为探索新药可能的潜在毒 性反应 同时也需要探索可能的耐受试验方案 目前 I C HS 9 已经明确毒性试验需获得最大非严重剂量 以为后续临床试 验提供参考 为此 毒性试验需关注以下要点 受试制剂符 合要求 试验动物种属选择有依据 试验方案合理 与药效学 试验方案 如给药频率 临床拟定给药方案相互支持 需对 一些特殊辅料开展毒性研究 试验研究除常规毒性分析外 应关注药效作用放大在毒性试验中的监测 需对一些特殊担 心进行附加研究 如 Q T间期延长 免疫毒性等 应开展毒代 动力学以及蓄积性的研究 关注毒代数据与药代数据的关联 性 P D T K分析 试验结果需暴露出潜在毒性 对死亡动物 的毒性有合理解释或说明 同时也要探索出最高非严重毒 性剂量 以评价药效活性剂量下的耐受性及安全范围 确定 最大耐受剂量 MT D 最高非严重毒性剂量或未观察到不良 反应剂量 N O A E L 并给予说明 结果评价应分析新药与同 类药物的毒性差异及其风险 2 4 药动学 药代研究内容通常是指新药的吸收 分布 代谢 排泄的 信息 动物药代研究需考虑以下要点 受试制剂符合要求 对样品分析方法学有筛选和确证研究 研究生物利用度及其 影响因素 研究代谢转化及其途径 代谢酶 研究组织分布 以及荷瘤动物组织分布 物料平衡信息 代谢过程复杂时的 需考虑种属差异以及其对药效和毒理研究的影 响 动物 A D ME结果对早期人体试验的预测作用 2 5 早期临床试验中的非临床问题 抗肿瘤新药早期临床试验内容应该有相应临床前试验 结果支持 并应针对临床前试验信息开展相应的风险控制措 施 必要时还需要开展相应的非临床试验研究 临床试验研 究内容需考虑 拟定临床起始剂量和最大耐受剂量的确定依 据 支持临床不同给药方案的临床前试验依据 制定毒性风 险控制措施 如设置特别的毒性风险监测指标 暴露量要求 开展符合临床用药周期的长毒研究 瘤种选择的药理学依 据 初步疗效作用研究 如对抗肿瘤作用的标志物进行检测 代谢物的药理活性和安全性 2 6 临床试验期间 上市申请前 的非临床问题 抗肿瘤药物在大规模的临床试验前和上市前还需要进 一步完善一些非临床研究信息 通常包括 非临床和临床试 验中的物料平衡 符合临床用药周期的长毒试验 代谢物毒 性 杂质风险及其限度的毒理学依据 特殊毒性风险如生殖 毒性 遗传毒性 致癌性试验研究要求 非临床毒性反应与临 床不良反应相关性 及其在上市产品的说明书的相应要求 3 结 语 肿瘤疾病作为目前尚难以攻克的疾病类型 其临床治疗 的迫切需求吸引着更多研发者来研制新药 这使抗肿瘤新药 研发已经成为新药研发的热点之一 抗肿瘤新药在国内目 前启动的重大创制新药项目中占很大比例 笔者根据多年 来对抗肿瘤新药药理毒理评价的认识和思考 总结了抗肿瘤 1777 中国药学杂志 2010年 11月第 45卷第 22期 C h i nP h a r mJ 2010 N o v e m b e r V o l 45 N o 22 新药药理毒理研发和评价中需特别关注问题 并讨论了细胞 毒类抗肿瘤药物与非细胞毒类抗肿瘤药物的药理毒理研究 的异同 以进一步明确抗肿瘤药物药理毒理研究与评价的基 本技术要求 有助于研发者开展必要的临床前研究以获得基 本数据来支持评价新药的开发潜力 进而开展风险控制 高 效地促进新药开发 RE F E R E N C E S 1 T h eE u r o p e a nA g e n c yf o r t h eE v a l u a t i o no f M e d i c i n a l P r o d u c t s C o m m i t t e e f o r P r o p r i e t a r yM e d i c i n a l P r o d u c t s N o t ef o r g u i d a n c e o nt h e p r e c l i n i c a l e v a l u a t i o no f a n t i c a n c e r m e d i c a l p r o d u c t s E B O L 1998 07 23 h t t p w w w e u d r a o r g e m e a h t m l 2 D E G O R G EJ O S E P HJ A H NCH A N D R E WS PA e t a l R e g u l a t o r yc o n s i d e r a t i o n sf o rp r e c l i n i c a ld e v e l o p m e n to fa n t i c a n c e r d r u g s J C a n c e r C h e m o t h e r P h a r m a c o l 1998 41 3 173 185 3 I C H H a r m o n i z e dT r i p a r t i t eG u i d e l i n e N o n c l i n i c a l e v a l u a t i o nf o r a n t i c a n c e r p h a r m a c e u t i c s E B O L 2009 10 29 h t t p w w w i c h o r g L O B m e d i a M E D I A 5785 p d f 4 S t a t e F o o da n dD r u gA d m i n i s t r a t i o n C e n t e r f o r D r u gE v a l u a t i o n G u i d a n c e G u i d a n c eo nt h en o n c l i n i c a ls t u d yo fc y t o t o x i ca n t i c a n c e r d r u g s E B O L 2008 08 20 h t t p w w w c d e o r g c n z d y z d o m e t h o d l a r g e P a g e i d 31 5 E u r o p e a nM e d i c i n e s A g e n c y E v a l u a t i o no f M e d i c i n e sf o r H u m a n U s e G u i d e l i n eo nT h ee v a l u a t i o no f a n t i c a n c e r m e d i c a l p r o d u c t s i nm a n E B O L 2005 12 14 h t t p w w w e u d r a o r g e m e a h t m l 6 WA N GHX C H E NXY Q I A NSY e t a l C o n s i d e r a t i o no n n o n c l i n i c a l e v a l u a t i o nf o r t h e c o n d u c t o f h u m a nc l i n i c a l t r a i l s a n d m a r k e t i n g a u t h o r i z a t i o nf o r n e wa n t i c a n c e r d r u g s J C h i nJ C l i n P h a r m a c o l 中国临床药理学杂志 2009 25 2 184 187 7 WA N GHX WA N GQL P E N GJ e t a l G e n e r a l c o n s i d e r a t i o n f o r n o n c l i n i c a l s a f e t y e v a l u a t i o n o f n e wa n t i c a n c e r d r u g s J C h i n J N e wD r u g s 中国新药杂志 2009 18 6 489 491 收稿日期 2010 07 14 作者简介 张宁 女 硕士 副主任药师 研究方向 抗肿瘤新药的药学评价 T e l 010 68585566 532 浅析紫杉醇新剂型开发需关注的问题 张宁 陈晓媛 国家食品药品监督管理局药品审评中心 北京 100038 摘要 目的 为促进和提高紫杉醇新剂型的开发效率 从注册审评角度提出研发建议 方法 调研国外成功上市产品的研究 思路并总结分析我国紫杉醇改剂型注册申请中常见的问题 结果与结论 提出了紫杉醇改剂型研究的整体研究思路 并对于 处方工艺筛选 质量研究 稳定性研究 药理毒理和临床研究中需重点关注的问题进行了分析 提出了合理建议 关键词 紫杉醇 新剂型 研究思路 关注问题 中图分类号 R95 文献标志码 C 文章编号 1001 2494 2010 22 1778 03 紫杉醇是从红豆杉树皮或针叶中提取的四环二萜类化 合物 为微管解聚抑制剂 紫杉醇注射液 T a x o l 由美国 B M S q u i b b 公司研究开发 于 1992年上市 临床上广泛用于乳腺 癌 非小细胞肺癌以及卵巢癌的治疗 由于紫杉醇在水中溶 解度极低 溶解度仅为 0 006 m g m L 1 其制剂特点是采 用聚氧乙烯蓖麻油 c r e mo p h o r E L 增溶 但是 c r e mo p h o r E L 在体内降解时能释放组胺 导致严重的过敏反应 预先服用 地塞米松和 H 2受体阻滞剂后 仍有一部分病人发生程度不 等的过敏反应 1 C r e m o p h o rE