非霍奇金淋巴瘤NCCN解读.ppt

NCCN非霍奇金淋巴瘤指南 AndrewZelenetz MD PhD非霍奇金淋巴瘤NCCN指南委员会主席Sloan Kettering纪念癌症中心淋巴瘤科主任 确定诊断 NHL诊断 体格检查淋巴结肿大活检必须有足够的组织切除活检 最佳 多点针吸活检也可以接受不宜进行细针穿刺适当的免疫表型石蜡切片的免疫组化流式细胞学检测细胞表面标志适当时细胞遗传学 FISH检测遗传学异常 FISH 荧光原位杂交NationalComprehensiveCancerNetwork PracticeGuidelinesinOncology v 2 2006 诊断性活检 初次诊断时 推荐进行切除或切取活检细针穿刺 FNA 有助于确立淋巴瘤或癌症的诊断排除混合淋巴瘤提供足够的组织 进行诊断所必需的辅助评估FNA或空针活检对诊断复发一般是足够的 临床可疑的淋巴结 活检 形态学联合免疫组化必要时 分子遗传学诊断 细胞遗传学 FISH 评估可疑的淋巴结 癌症v 淋巴瘤 FNA联合流式细胞学 可疑的淋巴瘤 癌症 CLL 可疑的淋巴瘤 阴性或诊断不明的 寻找原发灶 诊断 分期与治疗 FISH 治疗 基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型 StaudtLM NEnglJMed 2003 348 1777 1785 患者活检 mRNA 荧光cDNA DNA微点阵 扫描的微点阵 bcl6 IRF 4 分层聚类根据RNA表达模式对肿瘤进行分类 基因表达谱的分析方法 高 基因表达水平 低 A 非监督的模式识别 B 监督模式识别 分层聚类 基因 肿瘤活检标本 肿瘤活检标本 生存增加 基因A 基因B 肿瘤活检标本 StaudtLM NEnglJMed 2003 348 1777 1785 监督聚类鉴别与特别参数 如 治愈与非治愈 高度相关的RNA表达 975个基因 617个样本 将来的诊断 免疫表型是现代诊断的关键 免疫组化CD20 CD79 CD10 BCL2 BCL6 MUM1 CD21 CD23 CyclinD1 细胞周期蛋白D1 CD2 CD3 CD5 CD7 CD4 CD8 CD56MIB1 kappa lambda CD138 CD30 ALK 1 EBER流式细胞学CD45 CD19 CD20 CD23 CD5 CD3 CD10 FMC7CD3 CD4 CD8 CD56ZAP70 CD38 CD30 诊断方法 方法 发现 常规组织学研究 形态学分类 免疫过氧化酶染色 谱系 根据蛋白表达确定亚型 流式细胞学 谱系 对细胞表面蛋白的主要评估 分子生物学方法 Southernblotting PCR 根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性 细胞遗传学 FISH 比较基因杂交 CGH 包括易位在内的染色体异常 NHL分期 胸 腹部和盆腔CT对某些患者进行PET检查骨髓活检对Burkitt s淋巴瘤 淋巴母细胞淋巴瘤和HIV相关的淋巴瘤及某些弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行脑脊液检查LDH 乳酸脱氢酶 功能成像用于诊断 反映肿瘤生物学特征的成像PET FDG或其它放射性药物 67镓MRI MR波谱 1H 32P AnnArbor分期系统 I期 累及单一淋巴结区或单一淋巴外器官或部位 II期 累及横隔同侧2个或更多的淋巴结区或1个淋巴外器官或部位局部受累 III期 累及横隔两侧多个淋巴结区伴或不伴有1个淋巴外器官或部位局部受累 IV期 弥漫累及 1个淋巴外器官或部位 伴或不伴有淋巴受累 修饰字 E 淋巴外扩散 X 肿块 10cm ListerTAetal JClinOncol 1989 7 1630 1636 分类系统 Kiel分类根据与正常细胞的关系国际工作分类 IWF 1982年提出根据预后和形态学修订的欧美淋巴瘤分类 REAL 1994年提出根据细胞起源 形态学 免疫表型 遗传特征和临床特征世界卫生组织 WHO 1999提出在REA基础上更新 FisherRI SeminOncol 2003 30 2suppl4 3 9 EvansLS HancockBW Lancet 2003 362 139 146 主要NHL亚型的地域变化 弥漫性大B细胞淋巴瘤 DLBCL 诊断和预后 诊断必查项目 至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查 如果认为样本组织不能确诊 则需重新活检 仅凭细针穿刺 FNA 不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据 但在某些情况下 FNA结合形态学和流式细胞学检查可以未诊断提供足够的信息 确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化 CD20 L26 PanB CD3 CD5 CD10 bcl 2 bcl 6 MIB1 Ki 67 MUM1或流式细胞学分析的细胞表面标志 kappa lambda CD45 CD3 CD5 CD19 CD10 CD20某些情况下有助于诊断的项目进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型石蜡切片 细胞周期蛋白D1 kappa lambda CD138分子遗传学检测抗原受体基因重排 bcl 2 bcl 1 c myc重排细胞遗传学或FISH检测t 14 18 t 3 v t 8 14 BCEL 1 诊断必查项目体格检查 注意有淋巴结的区域 包括Waldeyer s环 以及肝脏和脾脏大小体力状态B症状全血细胞计数 CBC 白细胞分类 血小板计数LDH全套代谢指标检查尿酸胸部X线 正侧位片胸部 腹部 盆腔CT一侧或两侧骨髓活检 1 2厘米 骨髓涂片计算国际预后指数 IPI 测定射血分数 MUGA扫描 多时闸心室造影检查 或超声心动图 2微球蛋白 2B类 乙型肝炎相关检测 在某些情况下有助于诊断的检查PET扫描 首选 在无法做PET时 用67镓加倍剂量延迟显像扫描 二维和SPECT 代替颈部CT头颅CT或MRI讨论生育问题和精子储存HIV腰椎穿刺 如大细胞淋巴瘤累及副鼻窦 睾丸 脑膜旁 眶周 中枢神经系统 脊柱旁 骨髓 或HIV淋巴瘤 BCEL 1 国际预后指数 IPI 因素 不良指标 年龄 60岁 体力状态评分 2 LDH 正常 结外受累部位 2 分期 III IV 危险度分组 存在的危险因素的数目 5年DFS 5年OS 低 0 1 70 73 低 中 2 50 51 高 中 3 49 43 高 4 5 40 26 TheInternationalNon Hodgkin sLymphomaPrognosticFactorsProject NEnglJMed 1993 329 987 994 因素 不良指标 体力状态评分 2 LDH 正常 分期 III IV 危险度分组 存在的危险因素的数目 5年OS年龄 60 5年OS年龄 60 低 0 56 83 低 中 1 44 69 高 中 2 37 46 高 3 21 32 经年龄校正的 经年龄校正的IPI mIPI 年龄 70y 组成部分年龄 70KPS正常值上限结外受累部位 1III IV期 Advani R et al ASH2006 FFS OS 低危vs低中危p 0 007 p 0 048 高中危vs高危p 0 006 p 0 010 IPI与m IPI 3年总体生存 标准IPI 经校正的 IPI L H HI LI L LI HI H I II期 存在的不良危险因素 LDH升高II期年龄 60岁体力状态评分 2 非巨块型 10cm RCHOP6 8周期 局部放疗 受累淋巴区30 40Gy 1类 见放疗前评估 BCEL 3 分期 诱导治疗 BCEL 2 巨块型 10cm RCHOP6 8周期 局部放疗 30 36Gy受累淋巴区 放疗2B类 或RCHOP 3周期 局部放疗 30 36Gy 不存在不良危险因素 RCHOP 3周期 局部放疗 30 36Gy 或如有放疗禁忌 则予RCHOP6 8周期 注意预防肿瘤溶解综合征 利妥昔单抗治疗早期DLBCL 一些人提问 合理的 R CHOP治疗早期疾病的数据是什么短程R CHOP IFRT 受累区域放射治疗 的SWOG0014初步研究根据晚期疾病的结果 已达成共识 在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸 CHOP联合放疗治疗早期DLBCL GlickJetal ProcAmSocClinOncol 1995 391 MillerTPetal NEnglJMed 1998 339 21 26 HorningSetal Blood 2001 98 724a Abstract3023 FilletGetal Blood 2002 100 92a Abstract ECOG试验 GlickJ等 HorningS等 I期巨块型和II期CHOP 6 8个周期 达完全缓解的患者 接受放射治疗 RT vsCHOP治疗10年时 CHOP RT组的DFS 无病生存 和TTP 至进展时间 更佳 但两治疗组的疾病特异性生存率均为81 SWOG试验 MillerTP等 I和II期 非巨块型CHOP 3个周期 RTvsCHOP 8个周期 9年时 CHOP RT组的DFSandTTP更佳 且毒性更低 但OS 总体生存 相似 GELA试验 FilletG等 老年 IPI 0CHOP 4个周期 RTvsCHOPCR 5年EFS或5年OS均无改善 SWOG0014 R CHOP RT治疗组织学呈侵袭性的局限性病变 经分期校正的IPI年龄 60岁分期 非巨块型II IIELDH 正常体力状态评分 2 与IPI的区别无CSI II与III IV无无结外受累部位 2被删除 SWOG8736 根据分期校正IPI统计的总生存 0 3 6 9 12 登记后年数 0 3 6 9 12 0危险因素 1或更多危险因素 N 121 280 死亡 14 117 5 年的 估计值 94 71 0 1 N 121 280 14 117 5 94 71 20 40 60 80 100 20 40 60 80 100 百分率 0 无进展生存SWOG 0014 登记后年数 风险例数复发或死亡2年估计值S001462694 SWOG0014 组织学呈侵袭性的局限性病变 与历史资料比较 SWOG0014 组织学呈侵袭性的局限性病变结论 CHOP 3 放疗中加入利妥昔单抗改善最初2年的预后降低复发降低死亡不增加毒性值得进一步研究 I II期 放疗前评估 复查所有阳性结果 如果PET 镓扫描阳性 再次活检 完全缓解或Cru 未证实的CR 部分缓解 未缓解或疾病进展 完成既定疗程 完成高剂量放疗 40 45Gy 或自体干细胞移植或临床试验 可包括异基因干细胞移植 见复发后进一步治疗 BCEL 5 或对不适宜化疗的患者进行放疗 放疗前评估 后续治疗 BCEL 3 DLBCL 晚期 III IV期 年龄校正 aa IPI 低 低 中危 aaIPI0 1 见中期再次分期 BCEL 4 分期 诱导治疗 BCEL 2 中 高 高危 aaIPI 2 RCHOP6 8周期 1类 临床试验 首选 或RCHOP6 8周期 1类 注意预防肿瘤溶解综合征 推荐的治疗方案 按英文字母顺序 一线治疗方案利妥昔单抗 CHOP 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 强的松 1类 剂量密集RCHOP14方案 2B类 利妥昔单抗 EPOCH 依托泊苷 强的松 长春新碱 环磷酰胺 阿霉素 2B类 一线巩固治疗大剂量化疗联合自体干细胞补救 2B类 BCEL B DLBCL的标准治疗 R CHOP 21是DLBCL患者的标准治疗 对于年龄60岁以上的患者 该结论基于三个随机试验 GELA ECOG CALGB4494 HOVON 对于年龄60岁以下的患者 该结论基于MINT试验并用于低危的患者 没有随机研究支持R CHOP 21作为标准治疗用于 60岁的高危的患者 Coiffieretal ASCO2007 Abstract8009 CHOP 利妥昔单抗治疗DLBCL GELA试验 改进传统治疗的方法 备选的剂量方案以克服耐药增加剂量密度CHOP 14 利妥昔单抗增加剂量的序贯治疗 静脉持续输注 DA EPOCH R 假说 静脉持续输注可以克服增殖的不良影响利妥昔单抗可以克服活化B细胞 ABC 表型肿瘤的相对耐药 Wilson ASH2006 Wilson ASH2006 DA EPOCH R 结果 Wilson ASH2006 剂量密集治疗 CHOP 14 R 对DLBCL患者进行化疗 德国研究 Pfreundschuhetal Blood 2004 104 626 随机分组 CHOP 21q3w 6 n 176 CHOP 14q2w 6 n 172 评估 年轻患者 低和低中危DLBCL N 710 CHOEP 21q3w 6 n 185 CHOEP 14q2w 6 n 177 老年 初治 DLBCL患者 N 689 年轻DLBCL患者的化疗 德国研究 EFS Pfreundschuhetal Blood 2004 104 626 EFS OS 老年DLBCL患者的化疗 德国研究 EFS Pfreundschuhetal Blood 2004 104 634 月 EFS OS 年轻DLBCL患者CHOPvsCHOEP 德国研究 总结 在CHOP方案中加入依托泊苷 CR率更佳 87 6 对79 4 P 0 003在CHOP方案中加入依托泊苷 5年EFS率更佳 69 2 对57 6 P 0 004治疗间期从21天减为14天 OS提高 P 0 05 Pfreundschuhetal Blood 2004 104 626 老年DLBCL患者化疗 德国研究 总结 在这群患者中 在CHOP方案中加入依托泊苷 缓解率 EFS或OS没有提高在接受CHOP方案治疗的患者中 治疗间期从21天减为14天 CR EFS P 0 003 和OS P 0 001 提高 Pfreundschuhetal Blood 2004 104 634 6xCHOP 14 30 40Gy 肿块 结外 随机2x2析因设计 8xCHOP 14 30 40Gy 肿块 结外 8xCHOP 14 36Gy 肿块 结外 8x利妥昔单抗 6xCHOP 14 36Gy 肿块 结外 8x利妥昔单抗 CD20 DLBCLI IV期61至80岁 RICOVER 60 数据由Pfreundschuh提供 RICOVER 60 结果 即使是CHOP14天方案 利妥昔单抗也改善了预后R CHOP 14周期较R CHOP 148周期有显著的OS获益 可能与患者的迟发毒性反应有关 EFS OS 数据已经Pfreundschuh允许 CHOP 14 R 结论 对年轻和老年患者 缩短治疗间隔均改善了OS加入利妥昔单抗进一步改善了老年患者的预后 年轻患者未评估 对老年患者予R CHOP 14方案治疗时 治疗6周期的OS优于8周期继发于非淋巴瘤死亡R CHOP 14不能克服IPI 国际预后指数 根据疾病风险调整的序贯治疗 MSKCC01 142 MSKCC01 142 DLBCL 根据疾病风险调整治疗CSIIX III或IV期疾病 经年龄校正的IPI1 2或3个危险因素 适合移植 前瞻性的 活检对照判定 阳性PET 治疗间期2周第4周期后10 14天行PET检查根据活检 而不是PET调整治疗除了睾丸病变 不允许放疗有aaHR 副鼻窦 睾丸 骨髓受累时 鞘内注射甲氨喋呤 R C1000HOuncappedP 14x4 再次活检 ICEX2RICEx1然后进行HDT ASCT ICEX3以后进行观察 PET 活检 活检 MSKCC01 142 结果 无进展生存 总生存 结果总结 1GELA试验数据 其余一些研究也支持该数据2予泼尼松和长春新碱预处理 排除预后差的患者3Ki67 80 的PFS仍为 60 预后改善 一些方法似乎能改善预后 但需要在随机试验中证实 正在进行的 GELA R CHOP 21与R CHOP 14CALGB R CHOP 21与DA EPOCH R需要被评估的 R CHOP 14 ICE与R CHOP 14 或R CHOP 21 能优化常规治疗从而改善DLBCL患者的预后吗 是 虽然需要做更多的工作来证实这点 在治疗结束时复查所有阳性结果 如果PET阳性 强烈建议在进一步治疗前再次活检 每3个月随访1次 直至24个月 之后每6个月1次 连续36个月 治疗结束时再次分期 初始疗效 在诱导化疗结束后 BCEl 3 完全缓解 部分缓解 未缓解或疾病进展 复发 见进一步治疗 BCEL 5 III IV期 在3 4周期后 复查所有阳性结果 如果PET阳性 在某些特定情况下需要再次活检 继续RCHOP方案直至达6 8周期 中期再次分期 后续治疗 BCEL 4 完全缓解或CRu 未证实的CR 部分缓解 未缓解或疾病进展 继续RCHOP方案直至达6 8周期或临床试验 见复发后进一步治疗 BCEL 5 或对不适宜化疗的患者进行放疗 在治疗结束时复查所有阳性结果 如果PET阳性 强烈建议在进一步治疗前再次活检 每3个月随访1次 直至24个月 之后每6个月1次 连续36个月 治疗结束时再次分期 初始疗效 在诱导化疗结束后 BCEL 4 完全缓解 部分缓解 未缓解或疾病进展 如果复发 见进一步治疗 BCEL 5 FDG PET在淋巴瘤评估中的可能作用 分期评估残留肿块疗效评估治疗结束中期PET用于随访鉴别惰性和侵袭性NHL FDG PET用于淋巴瘤 建议 分期有限的分期上调如果准备评估疗效 基线时的PET是有价值的大概限于可治愈的疾病 DLBCL HL 霍奇金淋巴瘤 在早期HL DLBCL FL 滤泡性淋巴瘤 MZL 边缘区淋巴瘤 中 有利于排除全身性疾病评估残留肿块治疗结束时 PET扫描阳性与DFS 无病生存 差相关由于存在假阳性 活检对于强烈的治疗干预是必须的 FDG PET用于淋巴瘤 建议 疗效评估如果诊断性CT是正常的 则其作用有限已提出在侵袭性NHL和HL中作为修订后的疗效标准的一部分预后的中期评估研究性的假阳性率高PET用于随访资料有限没有经证实的生存优势可能对一些病变部位罕见的患者有益鉴别惰性和侵袭性NHLSUV 标准摄取值 截点高于13有高度特异性 但不是非常敏感用于指导对最可疑的部位进行活检 而不是仅根据SUV进行治疗 外周T细胞淋巴瘤 诊断必查项目至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块的所有切片进行血液病理学检查 如果样本组织不能确诊 需重新活检 仅凭肿块细针穿刺 FNA 不足以做出外周T细胞淋巴瘤的初始诊断 确诊的免疫表型指标石蜡切片 CD20 L26 PanB CD3 CD10 bcl 6 bcl 2 MIBI Ki 67 CD5 CD30 CD2 CD4 CD6 CD7 CD56 CD21 CD23 EBER ALK 1或流式细胞学分析的细胞表面标志 CD45 CD3 CD5 CD19 CD10 CD20 CD30 CD4 CD8 CD7 CD2分子遗传学分析检测抗原受体基因重排及其变异及t2 5变异 在某些情况下有助于诊断的检查进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型细胞遗传学或FISH TCEL 1 T细胞淋巴瘤WHO分类 白血病为主型 播散型前T细胞白血病T细胞大颗粒淋巴细胞白血病NK T细胞白血病 淋巴瘤成人T细胞白血病 淋巴瘤淋巴结为主型血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤 未特异型 结外为主型蕈样霉菌病Sezary综合征原发皮肤CD30 疾病间变大细胞淋巴瘤淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤NK T细胞淋巴瘤 鼻型肠病型肠内淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤 前体T NK细胞肿瘤前T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤母细胞性NK细胞淋巴瘤 外周T NK细胞肿瘤 检查必查项目体格检查 注意有淋巴结的区域 包括Waldeyer s环 肝脏和脾脏的大小 皮疹及鼻咽部的情况体力状态B症状全血细胞计数 CBC 白细胞分类 血小板计数骨髓活检LDH全套代谢指标检查尿酸胸 腹 盆腔CT计算国际预后指数 IPI 确定射血分数 MUGA扫描或超声心动图 在某些情况下有用的检查PET扫描颈部CT皮肤活检肝脏活检内镜检查讨论生育问题HIV AILT 类固醇单药治疗1mg kg PTCLNOSALCL 7 10天无效 见TCEL 2 见诱导治疗TCEL 2 TCEL 1 Vose Weisenburger etal InternationalT cellClassificationProject 一致的不良预后结果 主要为以CHOP为基础的治疗 ALCL 间变性大细胞淋巴瘤AITL 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 PTCL 外周T细胞淋巴瘤 ATLL 成人T细胞白血病 淋巴瘤 EATCL 肠病型T细胞淋巴瘤 Vose Weisenburger etal InternationalT cellClassificationProject 原发于皮肤的间变大细胞淋巴瘤 总生存和无失败生存 Vose Weisenburger etal InternationalT cellClassificationProject 间变大细胞淋巴瘤 ALK 总生存和无失败生存 III IV期 年龄校正的IPI 临床试验 首选 或高强度化疗6 8周 在治疗结束时 复查既往所有阳性结果 如PET阳性 考虑再次活检 观察或考虑大剂量化疗 干细胞移植 分期 诱导治疗 TCEL 2 完全缓解 部分缓解 未缓解或疾病进展 ALCLALK 1阳性 观察 ALCLALK 1阴性PTCLNOSAILT 复发 见进一步治疗 TCEL 4 T细胞淋巴瘤自体干细胞移植 研究 类型 诊断 状态 F U OS 月 EFS 月 Blystad等 自体 ALCL 14PTCL 20 CR 敏感 36 58 48 Rodriguez MDACC 自体 ALCL 7PTCL 20 CR 敏感 43 39 32 Jantunen等芬兰 自体 ALCL 14PTCL 14 CR PR1 18 24 54 46 Kewalramani等 MSKCC 自体 PTCL 18 14例复发7例难治 36 33 22 GELl TAMO 自体 PTCL 35 31PR 4NR 34 51 43 Corradini等 自体 PTCL 20 17upfront 3例复发 41 40 38 Corradini等 异基因 PTCL 13 13例第1次可第2次复发 31 76 67 FrancineFoss医生提供 自体干细胞移植一线治疗PTCL的局限性 54例可评估的患者 中位年龄50岁81 为III IV期方案CHOPx4 6 DexaBEAM或ESHAP PBSC采集 CyTBI 环磷酰胺 全身照射 结果39 由于疾病进展未能行移植67 在10个月时完全缓解27 移植后疾病进展 Reimeretal Germany Lugano2005 abstract904 CHOP 环磷酰胺 多柔比星 长春新碱 强的松 DexaBEAM 地塞米松 卡莫司汀 依托泊苷 阿糖胞苷 美法仑 ESHAP 依托泊苷 甲基强的松龙 阿糖胞苷 顺铂 超越CHOP 找出该方案何时完全不起作用初治T细胞淋巴瘤前瞻性试验2006年7月芝加哥会议异基因 自体移植的作用其他化疗环磷酰胺 喷司他丁 关闭吉西他滨PEGSGDP 吉西他滨 地塞米松 顺铂 大剂量CVAD标准 生物治疗地尼白介素 白喉毒素 CHOP 正在进行中阿仑单抗 CHOP 4阿仑单抗 ESHAP DHAP 2阿仑单抗 氟达拉滨贝伐单抗 CHOP硼替佐米硼替佐米 CHOP硼替佐米 ACVBP CVAD 环磷酰胺 长春新碱 多柔比星 地塞米松 ESHAP 依托泊苷 甲基强的松龙 阿糖胞苷 顺铂 DHAP 地塞米松 顺铂 阿糖胞苷 CHOP 环磷酰胺 多柔比星 长春新碱 强的松 ACVBP 多柔比星 环磷酰胺 长春新碱 博来霉素 强的松 T细胞淋巴瘤新药 核苷类似物喷司他丁吉西他滨奈拉滨氯法他滨Fodosine类视黄醇组蛋白脱乙酰基酶抑制剂SAHA Depsipeptide蛋白酶体抑制剂硼替佐米其余药物Pralatrexate环孢菌素A疫苗 许多膜相关靶点IL2受体 地尼白介素 白喉毒素CD4CD2CD30 3个不同的分子 CD52 阿仑单抗趋化因子受体其它 SAHA 辛二酰苯胺异羟肟酸 C N C CH2 CH2 COO 1 4 5 8 9 H H COO O HC H H N N N N H2N CH H3C H 10 NH2 Pralatrexate PDX HC CH2 C N C CH2 CH2 COO 1 4 5 8 9 H H COO O N H H N N N N H2N CH2 H3C H 10 NH2 甲氨喋呤 质膜 溶酶体 cysteine cysteine 半胱氨酸 cysteine PDX PDX 和天然叶酸盐 PDX FPGS ATP MgCl2 PDX G n PDX FPGH SH Gn ATP ADP 肿瘤细胞 RFC 1 cMOAT MRPATPase PDX G n 三甲喋呤 与甲氨喋呤相比PDX能更有效地进入肿瘤细胞 RFC 1 且更易于停留 FPGS FPGS 多聚谷氨酸合成酶 cMOAT MRP 多特异性有机阴离子转运蛋白 多药耐药相关蛋白 Pralatrexate2期 中期更新 I II期 T细胞淋巴瘤 11例可评估的患者 3例不可评估 4例太早 8例CR 没有PR 3例POD 总有效率72 Pralatrexate国际多中心试验 总有效率 CR PR 为主要终点目前状况 美国16家 加拿大2家 欧洲5家 最终可能35家 已获得孤儿药 OrphanDrug 资格 特殊评估方案 SPA Pralatrexate 吉西他滨正在进行I期研究 组蛋白脱乙酰基酶 HDAC 抑制剂 摘自NatRevCancer1 194 2001 组蛋白构成DNA HDACs改变肿瘤中调节蛋白的表达 细胞周期蛋白A E D1 D2 p21 p53Bcl 2 CD95GATA 2 c Myc RAR 和 Erb1 2 VEGF IL 6R PKCd 细胞周期凋亡转录因子血管生成 微血管密度 MVD DeRuijerAJ BiochemJ 2