临床药代学应用

药物代谢动力学临床应用 天津医科大学娄建石,一、概述 dynamics 药物 机体 kinetics概念： 药代动力学(pharmacokinetics，PK)是研究药物及代谢物在体内随时间变化过程的学科，简称药代学或药动学。,研究对象: 人体、动物研究特点： 数学 + 药理学研究内容： 体内过程、速率过程,体内过程： 吸收、分布、代谢、排泄(ADME系统)速率过程: 曲线、类型、参数、模型,学习目的: 新药研发 药物评价 合理用药,二、应用范围,BA测定和BE评价给药方案制定治疗药物监测特殊人体药代动力学群体药代动力学局部药代动力学中草药药代动力学生物制品药代动力学缓释剂药代动力学眼内药代动力学围产期药代动力学麻醉药药代动力学,生物利用度测定和生物等效性评价,生物利用度(bioavailability, BA)概念：,广义指药物吸收进入体循环的程度和速度，AUC、Cmax、Tmax、 Cmax/Tmax、 Cmax/AUC、吸收百分率等狭义指药物被机体实际利用的程度，F 和 F,1. 比较不同给药途径2. 比较不同剂型3. 比较不同厂家4. 比较不同批次,生物利用度测定的意义：,绝对生物利用度,相对生物利用度,生物利用度的测定方法：,1. 药代动力学方法 血浆药物浓度（单次或多次） 尿药排泄总量（单次或多次） 代谢物尿排泄总量（单次或多次）2. 药理效应法3. 体外法,等效性的概念,1. 化学等效 (chemical equivalent) 指主药成分化学等同。2. 药剂等效 (pharmaceutical equivalent) 指主药成分等同，剂型等同。3. 治疗等效 (therapeutic equivalent) 指临床疗效等同。4. 生物等效 (bioequivalent) 指生物利用度等同。,生物等效性评价的方法,1. 方差分析 (analysis of variance)2. 双-单侧 t 检验 (two-one-sided t test)3. 非对称置信区间法 (1-2 confidence interval)4. 非参数检验 (nonparametrics test)5. 后验概率法 (Bayesian)6. 对称性置信区间法 (Westlake)7. 配对 t 检验 (t-paired test)8. 改良 t 检验 (Hauck and Anderson)9. 把握度法 (power),18例志愿者单次口服阿司匹林300mg后的药时曲线,举例,咀嚼片 水溶片Cmax 28.586.71 27.286.94Tmax 0.790.20 0.850.21AUC 158.5071.84 147.8272.26F 101.0713.55,18例志愿者单次口服阿司匹林300mg后的主要药代参数,F检验 双-单 t 检验 1-2检验 非参数检验Cmax p0.05 p0.05 96.4113.2Tmax p0.05 p0.05 p0.05AUC p0.05 p0.05 99.4111.6,18例志愿者单次口服阿司匹林300mg 后的主要药代参数生物等效性评价,结论：两药生物利用度等效,给药方案制定,1.体内药量或浓度的计算2.给药剂量计算3.给药间隔计算4.给药速度计算5.给药时间计算,例1：以每小时150mg的速度静滴利多卡因，问稳态浓度是多少？滴注经历10小时血药浓度是多少？（已知 t1/2=1.9h, Vd=100L）,1.体内药量或浓度的计算,例2：某药口服液在体内为一房室模型，已知Ka=1/h，Ke=0.1/h，Vd=30L，现每隔8h服药0.5g，求第七次服药后的血药浓度。,2. 给药剂量计算,例1：病人体重70kg, F=0.85, Vd=140L, t1/2=3.5h, =6h, CSS=0.4g/ml, 问D=?,例2：已知某药Ka=1/h，Ke=0.1/h，Vd=10L， F=0.8， CSS=2.2ug/ml，临床按每日3次，每次30mg给药，问首次剂量是多少？,3.给药间隔计算,例1：给体重70kg的患者服用普鲁卡因酰胺胶囊500mg，若使CSS=4 ug/ml，给药间隔多少为宜？（F=0.85, t1/2=3.5h, Vd=2L/kg）,4.给药速度计算,例1：肝素对某患静脉血栓的病人的 t1/2=0.83h, 理想的CSS为0.3 U/ml, Vd=4.5L, 问应取最佳滴速为多少？,5.给药时间计算,例1：普鲁卡因酰胺治疗所需的浓度为48 g/ml，已知Vd=2L/kg, t1/2=3.5h, 对体重50kg的病人以20mg/min速度滴注, 问至少滴注多长时间？不宜超过多长时间？,治疗药物监测（TDM）,概念：通过测定血药浓度探讨其与疗效和毒性反应的关系，以药代学原理为指导，为临床制定和调整个体化给药方案提供依据。特点：临床药代学 + 分析技术目的：安全、有效、合理,1. 安全范围窄、治疗指数低、毒性较大的药物2. 非线性动力学特征的药物3. 有相互影响的联合药物4. 药效和血药浓度不平行的药物5. 个体差异较大的药物6. 长期用药7. 疗效不佳时8. 诊断和处理药物出现毒性反应时9. 新生儿和婴幼儿、老年人10.严重胃肠道、心、肝、肾等疾病影响药物疗效的,TDM的指征：,类 别 药 名强心甙类: 洋地黄毒甙、地高辛抗心律失常药: 全部抗癫痫药: 全部抗抑郁药: 三环类抗躁狂症药: 碳酸锂抗风湿药: 阿斯匹林、水杨酸、保泰松抗喘药: 茶碱类抗凝血药： 香豆素类抗肿瘤药: 全部抗感染: 氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素抗结核药: 异烟肼免疫抑制剂： 环孢素,TDM的药物类别,血液：血清、血浆、全血尿液唾液胆汁脑脊液其它：乳汁、汗液、泪液、 羊水、腹水等,TDM采集体液样品种类：,TDM测定方法： 质谱法：MS-GC、MS-LC 色谱法：HPLC、GC 光谱法：UV、FSPM 免疫法：FIA、FPIA、 RIA、IRA、 ELISA,TDM常用计算方法：,1. 单纯集合法（naive pooled data, NPD）2. 标准二步法（standard two-stage, STS）3. 一点法（one-point method）4. 重复一点法(repeated one-point method),1. 单纯集合法（naive pooled data, NPD）,将所有个体的原始数据合并取均数，共同对模型拟合曲线，得出样本的药代参数。,2. 标准二步法（standard two-stage, STS）,先将个体血药浓度数据对模型拟合曲线，求出个体药代参数，再求出药代参数的均值和标准差作为样本的药代参数。,3. 稳态一点法（CSS one-point method）,在一次服药后的消除相取样或多次服药后血药浓度达稳态时在峰、谷或1.44t1/2时取样，假设剂量与血药浓度呈线性关系，则：,4. 重复一点法(repeated one-point method),每次服药后在一点法取样时间点上重复取样，见下图,t1,t2,C1,C2,C2 - C1,取对数后整理得：,求出Ke后代入浓度公式，求出Css(min), 即可得到调整剂量。,5. 饱和状态时,当剂量与血药浓度不符合线性，即不呈比例时应采用米氏模型的方程式：,应给予两次不同剂量分别测得C（SS）1 和C（SS）2，才能求出Km 和Vm ,再算出调整剂量D。,重要器官疾病状态下的药代动力学,肾脏功能不良肝脏功能不良心力衰竭血浆蛋白减少消化道疾病,肾脏功能不良,对吸收的影响：由于肾衰患者的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道功能紊乱所导致。如弱酸性药和弱碱性药。电解质和胃肠运动紊乱可以影响口服药物的吸收。酸血症和微循环灌注不良可以影响肌注或皮下注射药物的吸收。如phenytoin和Benzodiazepines药物。,肾脏功能不良,对分布的影响：由于肾衰患者电解质紊乱和蛋白质丢失所导致。电解质紊乱可以影响药物的分布。如弱酸性药物水杨酸和苯巴比妥易分布到中枢，弱碱性药物难以进入细胞内。蛋白质丢失可以影响高血浆蛋白结合药物，使游离药物浓度增加。脂肪的丢失可以使脂溶性药物的分布容积减小，水溶性药物分布容积增大。如硫喷妥的麻醉剂量减少。,肾脏功能不良,对排泄的影响：由于肾衰患者的肾滤过、分泌和重吸收改变所导致。经滤过排泄的药物由于有效肾单位减少而t1/2延长。经分泌排泄的药物由于提内有机酸的堆积而阻碍了药物排泄。有机酸利尿剂需加大剂量才能到达作用部位。当肾衰患者处于多尿和少尿期时可影响药物的排泄。,分 类药 物青霉素类氨苄西林、羧苄西林、羧氨苄西林、替卡西林头孢菌素类头孢氨苄、头孢地嗪、头孢唑肟、头孢唑啉、头孢他啶氨基糖苷类链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、氟喹诺酮类环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、其他抗菌药四环素、万古霉素、多粘菌素B、多粘菌素E、TMP抗病毒药金刚烷胺、阿昔洛韦抗寄生虫药氯喹、乙胺嘧啶心血管类药地高辛、可乐定、依那普利、异丙吡胺、普鲁卡因胺利尿药呋塞米、布美他尼、氯噻酮、氢氯噻嗪胃酸抑制药西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁其他类药甲氨蝶呤、氟胞嘧啶、阿替洛尔、,主要由肾脏排泄的药物,不同程度肾功能障碍时头孢匹罗的血药浓度曲线,CLcr=4.1ml/min,CLcr=10.5ml/min,CLcr=30.5ml/min,CLcr=78.22ml/min,血尿素氮血清肌酐 肌酐清除率肾功能mmol/L(mg/dl) mol/L(mg/dl) ml/min正常3.25.4(915)88113(11.5) 90120轻度不良7.112.5(2035)133177(1.52.5) 4180中度不良12.821.4(3660)177442(2.55) 1040重度不良21.4(60)442(5) 10,肾功能不良的分级,肌酐清除率(ml/min)人 血清肌酐(mg/dl) 血清肌酐(mol/L)成人男性成人女性儿童(120岁),成人和儿童血浆肌酐清除率计算公式,肾功能不良者给药方案调整,有3种情况无需调整给药方案：患者的肾功能是正常人的70%或以上。原型药物的肾排泄分数0.4。经肾排泄的代谢物无活性。,肾功能不良者给药方案调整,可采用3种方式调整给药方案：剂量不变，延长给药间隔。给药间隔不变，减少剂量。同时延长给药间隔和减少剂量。,根据病人血浆肌酐清除率调整D或,有人比较了肾衰患者(CLcrQh，高提取率(0.7)，随肝血流量的改变而改变，有首过消除现象。如硝酸甘油、普萘洛尔等。 肝药酶依赖： 即QhClint，低提取率(0.3)，随肝药酶活性改变而改变，有代谢饱和现象。如地西泮、苯巴比妥等。,肝脏对药物的消除,肝清除率CLh=肝血流量Qh肝提取率ER ，即:肝清除率是一混合参数，真正的参数是肝内在清除率CLint。CLh与CLint的关系是：影响CLh的因素是Qh, Clint和有利药物分数 fub。,肝功能不良对药物代谢影响的环节,肝脏的血流供应。肝脏的蛋白合成。肝药酶的活性。其他：有效肝细胞数、胆汁分泌、药物吸收等,分 类药 物措施全麻药氯乙烷换药镇静药benzodiazepines奥沙西泮抗精神失常药氯丙嗪慎用抗抑郁药丙米嗪类慎用抗惊厥药苯妥英、苯巴比妥慎用镇痛药吗啡、哌替啶慎用解热镇痛药水杨酸、阿司匹林、扑热息痛、保泰松慎用降血糖药甲苯磺丁脲慎用抗甲状腺药丙基硫氧嘧啶慎用抗生素氯霉素、四环素类换药抗结核药利福平、异烟肼换药强心药地高辛换药抗癌药巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖孢苷减量或甲氨蝶呤、氟胞嘧啶换药,肝功能不良时的用药,肝功能不良时的给药方案调整,到目前为止，还没有一种“金指标”能定量地衡量肝脏的药物代谢能力变化。目前能够应用的方法有两种：一是利用分子生物学技术，检验受试者白细胞快慢代谢类型的基因序列；二是使用探针药物间接衡量肝药酶的代谢能力。,“cocktail”探针药物法,肝微粒体孵化法,体外,肝脏组织切片法,基因重组P450酶系,肝细胞培养法,基因分型法,探针药物法,单一探针药物法,体内,CYP活性测定方法,基因分型法,探针药物法,CYP活性测定方法,只能定性，不能定量CYP在疾病状态下不适宜,能定量CYP只能一对一,P-450探针药诱导药抑制药CYP1A2咖啡因奥美拉唑非那西丁CYP2A6烟碱地塞米松香豆素CYP2C9甲磺丁脲巴比妥类异烟肼CYP2C19奥美拉唑苯妥英钠S-美芬妥英CYP2D6异喹胍奎尼丁CYP2E1氯唑沙宗异烟肼西咪替丁CYP3A咪达唑仑利福平酮康唑,常用的肝药酶探针药、诱导剂和抑制剂,举例：,五种探针药与内标混合标准溶液色谱图,顺序依次为: 咖啡因、氯唑沙宗、甲磺丁脲、美托洛尔、咪达唑仑、地西泮(内标),咪达唑仑,咖啡因,氯唑沙宗,甲磺丁脲,美托洛尔,* *,*,* *,* *,* *,*,*,* *,* *,* *,群体药代动力学,是研究具有代表性群体（如哮喘患者）的药物代谢动力学特征，以参数的群体值（平均值）和方差描述各种影响因素。 影响因素分为有规律和无规律两类。,将有规律的影响因素（如生理、病理及其他因素）对药代参数的影响称为固定效应（fixed effects)； 将无规律的影响因素（如个体差异）对药代参数的影响称为随机效应（random effects)。 统称混合效应（mixed effects）。 需要在药代动力学模型基础上建立全量回归模型（full regression model ）和统计模型（Statistical model ）。,以清除率（CL）为例： 全量回归模型：,统计模型：假设药代参数服从对数正态分布，即,血药浓度测定值与模型预测值间的偏差符合,群体药代动力学参数的求算：,采用非线性混合效应模型法求算药代参数。使扩展最小二乘（extended least square, ELS）目标函数最小，得到药代参数。同时能判断各效应参数是否对药代参数形成显著影响。,胡 敏等. 中国医院用药评价与分析 2001;1(2):95,丙戊酸群体药代动力学分析,个体药代动力学,是研究个体状态下的药物代谢动力学特征，能够得出个体的药代参数。 目前比较有希望的、值得推广的方法是 Bayesian方法。 此方法是目前临床上只需采集少量血样点， 就能求得药代参数，制定给药方案的较理想的方法。,该法的原理是应用个体病人12 点血药浓度的信息，结合NONMEM计算的群体药代参数信息，由此建立的函数方程式即为Bayesian条件概率模型，也称为Bayesian公式。只要使目标函数取得最小值时，即可求出此病人的药代参数。,其公式是：,式中i为血药浓度点数，j为参数个数。 Pj为群体药动学参数值，Pj为要估算的个体药代参数值, Ci为血药浓度测定值, Ci为血药浓度估算值，j 为群体药代参数的变异，i为血药浓度测定的变异, Pj Pj j i由NONMEM法求得。,夏东亚等. 中国药学杂志 2000;35(10):683,头孢拉定,夏东亚等. 中国药学杂志 2000;35(10):683,夏东亚等. 中国药学杂志 2000;35(10):683,夏东亚等. 中国药学杂志 2000;35(10):683,夏东亚等. 中国药学杂志 2000;35(10):683,8例患儿的血药浓度预测值与实测值呈正相关,相关系数r= 0.91 (n=53)，说明相关性很好。16 h 血药浓度的绝对误差为3.162.68mg/L。,局部药代动力学,主要研究药物在局部的代谢动力学变化以及对全身的影响。,应用范围介入治疗靶向治疗热灌疗法,1. 家兔全身用药,家兔静脉注射顺铂（2mg/kg）后药-时曲线,0.1,1,10,100,0,50,100,150,200,250,300,350,400,时间（min）,血铂浓度（g/ml）,家兔静脉注射顺铂(2mg/kg)药代动力学参数(n=6) 参 数单 位数 值 Vc (L/kg) 0.18920.0181 t1/2 (min) 223.1643.07 t1/2 (min) 11.603.75 K21(1/min) 0.01620.0058 K10 (1/min) 0.01320.0031 K12 (1/min) 0.03840.0149 AUC (g/ml/min) 839.34165.36 CLs (L/min) 0.00250.0004,2. 家兔后肢局部用药及对全身的影响,家兔灌注后全身血与肌肉药物浓度比较,3. 病人全身用药,4. 病人下肢热灌疗法用药及对全身的影响,HAP术后全身血药浓度变化曲线,1,10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,时间（h）,血铂浓度（g/ml）,灌注过程中，大部分药物进入到局部组织中，少部分药物通过侧枝循环进入体循环。 肌肉组织中含有浓度相对较高的铂，且灌注结束后，血铂浓度下降较快，而肌肉组织中的铂浓度下降缓慢。 灌注结束后肌肉组织中铂的消除与血铂的消除不平行，前者半衰期明显大于后者，说明顺铂与肌肉组织结合牢固，而不易进入体循环。,生物制品药代动力学,主要研究生物制品在体内的药代动力学过程。 生物制品包括蛋白（如细胞因子类、酶类、多肽、抗体、免疫复合物、疫苗、菌苗等）与核酸（基因片段、病毒载体、反义核苷酸等）。,建立生物制品测定技术：放射自显影技术同位素示踪法 序列测定技术 二维电泳技术 生物质谱技术 PCR技术 凝胶层析技术 ELISA技术,生物制品的特点：与体内现存物质同源性具有靶向性分布在体内存留时间较长,缓释剂药代动力学,主要研究缓释剂药代动力学特征。改变药物的吸收速率而不改变体内的处置。缓释剂种类：控释剂（零级速率释放）单速率缓释剂（一级速率释放）混合速率缓释剂（混合一级速率释放）,缓释剂的优点每天用药次数少，最多为2次 血药浓度波动幅度小，疗效稳定用药安全，不良反应小 透皮给药可避免首过消除,缓释剂的给药途径：口服给药注射给药透皮给药,浓度,时间,最高有效浓度,最低有效浓度,缓释剂的血药浓度曲线,理想的治疗窗常释剂治疗窗缓释剂治疗窗,控释剂的药时曲线,释放速率（mg/h）,时间,最高有效浓度,最低有效浓度,单速率缓释剂的药时曲线,对数浓度(ug/ml),时间,最高有效浓度,最低有效浓度,混合速率缓释剂的药时曲线,对数浓度(ug/ml),时间,最高有效浓度,最低有效浓度,缓释剂的药代动力学参数特征,药代参数 缓释剂 常释剂达峰时间 慢 快达峰浓度 低 高波动度 小 大稳态峰浓度 低 高稳态谷浓度 高 低峰谷比值 小 大,给药部位,中央室,药物释放,Ka,Kc,K0,K1,缓释剂的药代动力学模型特征,药代参数 缓释片 常释片 等效性Tmax (h) 3.42.6 1.50.8 NoCSSmax (g/ml) 72.410.7 97.29.5 NoCSSmin (g/ml) 41.89.0 36.77.3 NoCSSmax/CSSmin 1.80.4 2.70.4 NoCavg (g/ml) 53.66.6 58.27.7 YesDF (%) 57.921.3 105.418.6 NoAUC0-t (g/ml/h) 720116 71792 YesAUC0-inf (g/ml/h) 1286159 1397185 Yest1/2 (h) 13.62.3 12.91.8 Yes,表 萘普生缓释片和常释片药代参数比较,芬太尼 75 g/h芬太尼 50 g/h芬太尼 25 g/h,芬太尼贴片透皮吸收血药浓度曲线,眼内药代动力学,主要研究眼睛局部用药（如滴眼剂）后药物在眼内的随时间变化的过程。 药物在眼内的动力学过程仅是转运过程而无转化过程。,药物在眼内的转运路线,眼 泪,结 膜,巩 膜,角 膜,房 水,虹 膜睫状体,全身循环,药物滴入,1. 结膜囊内药代动力学,C为被泪液稀释的药液；C0为滴眼剂浓度；Vi为滴眼剂容量；VL为原有泪液容量,Ci为药时浓度；为药物；转运速率Ve为泪液分泌量,眼 泪,角 膜,药物,Ktc,Kc0,Kt0,Kct,2. 角膜内药代动力学,微分得：,积分得：,角膜达峰时间：,B,A,Cc0,Befunolol药物在兔角膜和房水中的药-时曲线,角膜,房水,Cc0,3. 房水内药代动力学,眼 泪,角 膜,房 水,药物,Ktc,Kca,Kac,Kt0,Kct,Ka0,微分得：,积分得：,药 物 Kca Ka0 Va A B (/h) (/h) (ml) (/h) (/h)毛果芸香碱 2.9 3 - 1.1-1.4 6.3-8.1醋酸强的松龙 0.6-0.7 1.4-1.6 0.21-0.3 0.6 2-2.3地塞米松 0.45-0.7 2.2-2.6 0.18-0.23 0.4-0.6 2.5-3氟甲龙 0.4-0.8 3-3.5 0.19 0.4-0.7 3.5-3.8噻吗心安 0.66 3.5 0.27 0.6 3.8苯呋洛尔 0.54 2.3 0.32 0.5 2.4氨甲苯心安 0.7 2.8 0.28 0.64 3,药物在兔眼内的药代参数,4. 药效-药代动力学,以药物反应的时间变化测定药物代谢动力学变化，常用的药效测定指标有：,角膜敏感度表面麻醉剂瞳孔反应性瞳孔调节剂睫状肌麻痹屈光调节剂眼压反应性房水抑制剂,角膜敏感度表面麻醉剂 测定利多卡因药效-药代参数：,TD为药效持续时间；Cmin为最小有效浓度；C0为滴眼液浓度；Kc为角膜药物消除速率,0.1%2%（6个浓度点）的利多卡因浓度-持续时间曲线,利多卡因药效-药代参数：Ke= 0.0810.011 (/h)Cmin= 0.10.04 (%)当TD= 45 min 时利多卡因需 4%,围产期药代动力学,主要