先导化合物的优化与候选药物的确定

先导化合物的优化与候选药物的确定,药物设计：三个层面,分子设计,剂型设计,剂量设计,构建化学结构，以药物化学为中心,构建化学结构，药物化学,确定药品形式，药剂学,设定剂量疗程，药理学,基础,形式,应用,安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性 四种性质寓于药物的化学结构之中,新药研究与开发的历程,确定候选药物,研究阶段,开发阶段,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候选化合物,药代/安全性,批准,II期临床,注册,I期临床,发现与优化,5,10,15,价值贡献度,时间：年,新药研究与开发各个阶段的价值贡献,III期临床,假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5000元，共100万元,假定用于临床前和临床试验费用共900万元,候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数 10的投入，其实决定了几乎100的价值和药物的命运 所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤,In Cerebro,In Silico,In Vivo,优化过程交互使用离体、在体、计算机等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预(in cerebro)是决定性的,In Vitro,药物的可开发性,药学性质的可开发性 药代动力学性质的可开发性 药效学的可开发性,可开发性的物理化学性质,分子量 10 g/mL 分配系数 clog P 3.0 分布系数 log D 3.0 极性表面积： 90 2 氢键给体，氢键接受体 100) 塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)适度选择性是非常重要的,环氧合酶1和2处于平衡状态,正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血管变化,引起心肌梗塞或卒中,引起胃肠道损伤,过分抑制作用的后果,理想的抗炎药物-适度抑制概念,本品适度抑制,药学学报，2005，40: 967,佐证：非甾体抗炎药的选择性,对白细胞COX1/COX-2抑制IC80的比值酮咯酸(ketorolac) 0.0034 非诺洛芬(fenoprofen) 1.0氟比洛芬(flubiprofen) 0.02 吡洛昔康(piroxicam) 2.13酮基布洛芬(ketoprofen) 0.17 双氯芬酸(diclofenac) 4.3 吲哚美辛(indomethacin) 0.23 塞来昔布(celecoxib) 9.1萘普生(naproxen) 0.33 美洛昔康(meloxicam) 11.0布洛芬(ibuprofen) 0.38 依托度酸(etodolac) 20托美丁(tolmetin) 0.38 罗非昔布(rofecoxib) 20有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制 对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件根据Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563报导的数据计算而得,对COX1的抑制作用,对COX2的抑制作用,大,大,大,小,小,小,30,化合物对COX2和COX1的抑制活性,31,由研究向开发的过渡,对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当(在1个数量级内)的化合物进一步做体内筛选试验,33,角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用,由研究向开发的过渡,对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃28天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出2个候选物,COX-2抑制剂的开发研究,选出化合物909和910两个化合物作开发性研究,两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性ED50 BAP909：4.3 mg/kgBAP910：2.3 mg/kg罗非昔布：1.2 mg/kg,两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性（第21天的ED50）BAP909：2.5 mg/kgBAP910： 1.1 mg/kg 罗非昔布：0.5 mg/kg/day,两个候选物的药代动力学,Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 hBap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 hBap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.hBap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.hBap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kgBap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kgBap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/mlBap910 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/mlBap909 Vd: male: 1.69L/kg; bioavailability: male:36.9% female:56.2% female:1.83L/kgBap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% female: 41.3% female:2.60L/kg,候选药物909与COX1(左)和COX2(右)的结合作用,909与COX1和COX2结合能量变化,BAP909-COX1 BAP909-COX2E -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol G = - 2.303 R T lg Ki选择性（计算值）=32.4倍 选择性（实测值）=6.1倍,必要和适度的选择性,909：COX1IC50/COX2IC50= 6.1910：COX1IC50/COX2IC50= 17.6Cele COX1IC50/COX2IC50= 305Rofe: COX1IC50/COX2IC50= 400Valde: COX1IC50/COX2IC50= 2800,综合药效学、药代动力学、安全性、合成和原料考虑，决定开发909，定名为Imrecoxib(艾瑞昔布）,I期临床研究一年前结束,给药：口服每日2100 mg，连续10天血尿常规未见异常心脑电图未见异常肝肾功能未见异常凝血时间未见变