强心药的临床应用詹芬芬

强心药和血管扩张药,詹芬芳 指导老师 柳志宏,概述,心肌收缩力取决于影响肌节中肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的因素。因素：Ca2+浓度和ATP 正性肌力药物或通过一系列机制增加参与收缩活动的Ca2+数量，或直接增大Ca2+在收缩装置中的功效发挥作用,Ca2+作用：与肌钙蛋白结合使原肌球蛋白构型发生改变，与肌动蛋白发生作用，使心肌收缩。 ATP作用：能量供给 转化为cAMP cAMP作为第二信使与蛋白激酶A的调控亚基结合，增强蛋白激酶A的活性，使得 肌纤维膜上Ca2+ 通道磷酸化，直接增加了通过电压依赖性Ca2+内流的钙离子。,分类,洋地黄类正性肌力药：洋地黄毒苷，地高辛 非洋地黄类正性肌力药： 儿茶酚胺类：肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺 磷酸二酯酶抑制剂：米力农，氨力农 钙增敏剂：左西孟坦,正性肌力药的强心机制,5,拟交感胺类,磷酸二酯酶抑制剂,洋地黄,受体,抑制cAMP降解,抑制Na+/K+ATP酶,cAMP,细胞内Ca2+ ,洋地黄类正性肌力药,正性肌力作用学说1.正性肌力作用：抑制Na+-K+-ATP酶（细胞内低钾是洋地黄中毒的重要原因）2.电生理作用：治疗剂量抑制房室传导，大剂量提高异位起搏点自律性3.迷走神经兴奋作用：洋地黄的独特优点,6,强心苷,（）,7,洋地黄类正性肌力药,神经内分泌学说 通过抑制中枢神经系统的交感传出,减少肾素分泌,增强心肺压力感受器的敏感性等神经内分泌机制而改善心脏收缩功能。内源性调节因子学说 类强心苷的内源性调节因子: 促钠利尿激素调节细胞外离子流 抑制循环Na+-K+-ATP酶来调节外周血管阻力。,8,临床应用,1.CHF(心力衰竭)2.室上性心律失常（1）心房颤动（2）心房扑动（3）阵发性室上性心动过速,9,临床应用,心律失常 心房纤颤时，导致严重循环障碍； 强心苷是主要药物 用药目的：减少心室频率，纠正循环障碍。这是强心苷抑制房室传导的结果，使较多冲动不能穿透房室结下达心室而隐匿在房室结中。,10,临床应用,心房扑动时，心房的冲动与房颤时相比较较强，易于传入心室，使室率过快而难以控制。强心苷的治疗功能：能不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，使心房扑动转为心房纤颤，然后再发挥治疗心房纤颤的作用。阵发性室上速，强心苷通过兴奋迷走神经减慢房室传导的作用，可有疗效。,11,适应证与禁忌证,适应症：对缺血性心脏病，高血压心脏病，慢性心瓣膜病及先天性心脏病所致的慢性充血性心衰效果较好。这类患者如有伴有房颤是应用洋地黄的最好指征。对代谢异常而发生的高排量心衰如贫血性心脏病，甲亢，Vit.B1缺乏性心脏病及心肌炎，心肌病所致心衰洋地黄治疗效果欠佳。肺源性心脏病导致右心衰，常伴有低氧血症，洋地黄效果不好且易引起中毒；慎用。相对禁忌症：肥厚型心肌病主要是舒张不良，增加心肌收缩性可能使原有的血流动力学障碍更为加重，禁用。,12,不良反应,治疗指数低、安全范围小(0.5-2ng/ml)； 有效剂量与中毒剂量接近、毒副作用大、 药动学及药效学个体差异大，常规剂量亦 可导致中毒或达不到疗效，治疗浓度与中 毒浓度间又存在重叠现象。,13,洋地黄中毒,中毒反应,1.胃肠道反应 表现为恶心、呕吐、腹泻等；2.CNS反应 表现为头痛，眩晕，黄视 症， 或绿视症;3. 心脏反应 表现为各种心律失常 （1）异位节律点的自律性增高；室性早搏、有时出现二联律、三联律： 最常见； （2）减慢房室传导；快速房性心律失常+AVB： 特征性表现； （3）抑制窦房结,14,洋地黄中毒的处理,立即停用强心苷和排钾利尿药单源室早或I度AVB可自行消失快速心律失常：补钾/利多卡因或苯妥英钠II度以上AVB、窦性心动过缓：阿托品洋地黄中毒禁用电复律,15,非洋地黄类正性肌力药（1）受体激动剂（2）磷酸二酯酶抑制剂（3）钙增敏剂,16,正性肌力药的强心机制,17,拟交感胺类,磷酸二酯酶抑制剂,洋地黄,受体,抑制cAMP降解,抑制Na+/K+ATP酶,cAMP,细胞内Ca2+ ,非洋地黄类正性肌力药,增加心肌细胞内环腺昔酸cAMP的含量。cAMP作为第二信使激活依赖蛋白激酶，通过对心肌肌浆网（SR）上某些蛋白的磷酸化，促进细胞钙的释放。,18,非洋地黄类正性肌力药,（1） 受体激动剂 多巴胺，肾上腺素，去甲肾上腺素 直接兴奋心脏的肾上腺能受体，增强心肌收缩力和心搏量。可单独使用，亦可与洋地黄或血管扩张剂联合使用治疗心力衰竭。 多巴胺： 兴奋心脏1受体，活化腺苷酸环化酶，使ATP转为cAMP，促使Ca2+进入细胞膜，选择性增加心肌收缩力外，还兴奋多巴胺受体，使肾及肠系膜动脉扩张，增加肾血流量。大剂量时，兴奋受体为主，使全身小动脉收缩，增加外周阻力，减少肾血流量，心率加快。,19,非洋地黄类正性肌力药,多巴胺： 小剂量0.52g/(kgmin),作用于多巴胺受体,心肌收缩力增强，血管扩张，特别是肾小动脉扩张，心率加快不明显。 中剂量210g/ (kgmin) ，可激动心肌细胞中的受体,导致细胞内cAMP增加,提高心肌收缩力 。 大剂量10g/ (kgmin) ，兴奋受体为主，可出现于心衰不利的作用。 患者个体反应差异大，宜从小剂量逐渐增量，以不引起心率加快及血压升高为度。,20,21,非洋地黄类正性肌力药,（2）磷酸二酯酶抑制剂 氨力农、米力农 作用机制： 除能抑制磷酸二酯酶外，尚能抑制Na+K+ATP酶，使细胞内Na+浓度升高，抑制Ca2+与载体结合而减少Ca2+外流，以及Na+促进肌浆网释放Ca2+而产生正性肌力作用。 具有正性肌力和扩张外周血管的作用。 能明显改善心衰患者的血液动力学，不影响心率。适用于常规治疗或受体激动剂无效的重症心衰。,22,非洋地黄类正性肌力药,米力农增强心肌收缩力是氨力农的10-20倍，作用时间短，副作用少，两者能改善心衰症状及血流动力学参数。氨力农(amrinone)：短期静脉注射用于治疗急性心衰，静脉首次剂量为05-10mgkg，510分钟缓注，继以510mg/kg/min静脉滴注，连用7-10天。但应注意长期应用副作用大，不宜选用。米力农(mirinone)：有口服和静脉两种剂型，但均宜短使用。小儿用量每日为1.0mgkg，分3-4次口服，静脉首次剂量25mgkg，10分钟以后025-05mg/kg/min静滴，维持2448小时，或停药16小时后改为口服。,23,非洋地黄类正性肌力药,本类药物短期应用对改善心衰症状有确实效果，但显著增加心衰患者的死亡率，不适于长期应用。,24,非洋地黄类正性肌力药,（3）钙增敏剂 左西孟旦 作用机制： 不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发生改变，横桥与细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。 还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，细胞内cAMP的含量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到加强。 直接作用于心肌细胞内收缩蛋白，增强肌丝对钙的敏感性来增强心肌收缩力，不增加细胞内钙超载，使能量和氧的消耗维持在正常或接近正常水平；不影响电生理，心律失常和猝死的危险性低，可用于急性心衰，特别是有肺水肿征象者。,25,总 结,1.洋地黄类正性肌力药物 用于慢性收缩功能不全，可以改善症状,但不能改善预后。2.非洋地黄类正性肌力药物 主要应用于急性心力衰竭，仅短期用于严重难治性心力衰竭病人作为稳定血液动力学的过渡。短期经静脉使用可暂时改善血流动力学参数与临床症状，但可明显增加死亡风险，使预后恶化。3.洋地黄类药物是唯一不增加病人死亡率的正性变力性药物，并且它是正性变力性药物中此作用最弱的药物，又是唯一不激活交感，反而兴奋迷走的药物。,26,血管扩张药,根据对动静脉的不同作用强度可分为三分组： 扩张静脉为主：硝酸甘油 扩张小动脉为主：酚妥拉明 均衡扩张小动脉和静脉：硝普钠,27,依据药物作用部位和机制分类,28,硝普钠,29,机制：亚硝基（-NO）作用血管平滑肌受体特点：同时扩张小动脉与静脉血管，降低 前后负荷 可降低肺动脉压力及肺血管阻力 随心功能不同，硝普钠的血流动力学 会有显著不同。一般规律是，心功能不全病人，硝普钠使肺毛压及肺动脉压均有降低，但由于心输出量及每搏量显著增加，心功能改善，致心率并不随动脉压的合理下降而反射性增速，相反会减慢。心功能正常者，硝普钠使外周阻力降低，左心室充盈压下降，动脉压降低和心输出量不同程度下降，结果多伴有反射性心动过速。,30,硝普钠,缺点：易产生快速赖药性和高血压反跳 可引起反射性心动过速及肺内分流增加 引起冠脉窃血 脑病及颅内压增高时扩张脑血管可进一 步增高颅内压。 氰化物中毒,硝普钠,31,应用：心脏手术扩张外周血管， 降低外周阻力。 控制高血压 降低肺动脉压 控制性降压 低心排综合征用法：0.5 5 g/kg/min,硫氰酸盐中毒,32,使用硝普钠超过48小时，应检查血中硫氰酸盐浓度，低于23mg/dl尚可，超过1012mg/dl为中毒水平。统计表明，给药速度25200g/min，持续一周是安全的，其血药浓度为36mg/dl。硫氰酸盐中毒表现：困倦，出汗，恶心，呕吐，低血压，反射亢进，肌肉抽搐，惊厥，精神症状。,硝酸甘油,33,机制 ：产生NO抗心绞痛机制： 减少回心血流，减少心室舒末容积、压 力以及室壁张力，降低心肌氧耗 扩张心外膜血管及侧枝血管，但对阻力 血管的舒张作用微弱，增加供氧特点： 扩张小静脉作用强于扩张小动脉 冠脉扩张作用强,硝酸甘油,34,缺点：心率增加明显 易为体外循环管道吸附 增加颅内压应用：防治围术期心肌缺血及心绞痛发作 心力衰竭 控制性降压 降低肺动脉压 低心排综合征用法：0.510g/kg/min,35,硝酸甘油与硝普钠的比较,硝酸甘油 硝普钠直接松弛血管平滑肌 直接松弛血管平滑肌主作用于容量血管 主作用于阻力血管降压效果不明显保证心肌血流 降压效果明显不保证心肌血流 极少血压过低，适于老年人 可致血压过低，老年人注意致正铁血红蛋白血症 致硫氰酸盐中毒或氰化物中毒延长某些肌松药作用 对肌松药无影响有赖药性，升颅内压 有赖药性，升颅内压起效13min,维持510min 起效0.51min,维持25min无需避光被聚氟乙烯管吸附 需避光热，不被塑料管道吸附,36,酚妥拉明(Phentolamine),机制：受体阻滞剂特点：舒张外周小动脉，降低外周阻力应用：心