第4章更加安全无毒化学品的设计应用.ppt

第四章设计更加安全化学品的应用 硅 碳等电排置换法设计安全无毒的化学品设计可生物降解的化学品设计对水生生物更加安全的化学品 等电排置换法 设计更加安全的化学品的有效方法之一 1个有机分子中的C原子被Si取代后 毒性大大降低 生物可降解性显著增加 1 硅 碳等电排置换原理 Si是C的等电排原子Si和C均是4A族元素 化学性质相似 都是4价元素 都能形成四面体结构 Si与C能形成稳定化学键 Si取代C后形成的有机衍生物是无毒的 硅酮例外 Si是自然界最丰富 价格低廉 且可以以各种形式存在的元素 一 硅 碳等电排置换法设计安全无毒的化学品 例1 神经传递物质 Si C等电排置换的效果 例子 Si取代物与其对应碳化合物的药剂反应曲线完全相同 但毒性显著降低 例2 杀虫剂 Si C等电排置换的效果 例子 Si取代物与其对应碳化合物的灭蝇效果完全相同 但生物可降解性显著增降 环境危害性显著减小 稳定性等的差异 硅形成的双键或三元环化合物在空气及潮湿的气氛中极不稳定 硅与氮 氧等杂原子形成的单键是强化学键 但能水解 Si H键的极化程度大于C H键 与C H键相反 增加与Si相连的H原子的数目将使其更容易被氧化 如 CH4在空气中十分稳定 SiH4在空气中能自燃 聚硅烯能在空气中稳定存在 2 硅化合物和碳化合物的差异 2 硅化合物和碳化合物的差异 乙烯CH2 CH2相当稳定硅乙烯CH2 SiH2不稳定聚乙烯稳定聚硅乙烯在空气中稳定 有机硅化合物比相应的有机碳化合物更容易发生非生物降解和生物氧化降解 1 非生物降解例如 聚硅酮 聚1 1 二甲基硅二醇 最常见的有机硅化合物 在水和土壤中发生非生物降解 光化学反应使其发生Si C键断裂 最後降解为硅酸盐 3 有机硅化合物的降解和氧化代谢 2 生物氧化降解 Si C键能发生生物断裂 微生物可利用二甲基聚硅酮中的C 使其转化为CO2 二甲基苯硅烷在生物体内氧化时 其Si H键氧化速度很快 Si H键转化为Si OH为主要产物 3 有机硅化合物的降解和氧化代谢 硅 碳等电排置换在药物化学 农药化学品方面取得广泛应用 例1 DDT的硅取代物 DDD类硅烷类似物DDT对哺乳动物比较安全 但对其他物种有毒 在环境中长期残留 DDD的毒性和残留远远小于DDT 4 硅取代的环境安全化学品的例子 例2 有机硅杀真菌剂 硅取代三唑类化合物Meberg等 氟苯代硅三唑 Flusilazole 对谷类防真菌特别有效 目前商用的主要谷类防真菌剂 对甾醇的合成有生物抑制作用 其一级代谢产物为硅醇 生物活性很小 氧化态高 更容易进一步降解 4 硅取代的环境安全化学品的例子 增大分子的可生物降解性 降解为无毒的产物 是预防化学品使用后造成污染一条十分重要的途径 抗拒生物降解的化学品会造成在环境中的长期残留 其对环境的危害目前难以完全预期或预测 尤其是对长期的或慢性的毒性 生物聚集作用会进一步增大形成毒性的可能性 在水和土壤环境中 有机物的降解机理主要是生物降解 最常用的污水处理方法 生物处理的理论基础 二 设计可生物降解的化学品 微生物 主要是细菌和真菌 是自然界生物降解中起主要作用的生物体 微生物具有氧化分解有机物并将其转化成稳定无机物的能力 污水生物净化法 根据微生物的呼吸特征 微生物分为好氧微生物和厌氧微生物 好氧微生物在有氧气的环境中分解各种有机物 通过分解代谢最终氧化成简单的无机物 CO2 水 氨 硫酸盐和磷酸盐等 厌氧微生物在缺氧的条件下分解各种有机物 将其转化为甲烷和CO2等 沼气的产生原理 可以副产沼气 1 生物降解的细菌基础 有机物的好氧微生物分解 有机物的生物降解 有机物 氧 微生物 H2OC H O N S P 分解代谢 CO2 H2O NH3 SO42 PO43 有机物 微生物 H2OC H O N S P 分解代谢 CO2 CH4 有机物的厌氧微生物分解 微生物降解的可能过程 有机物通过细胞壁和细胞膜传递进入细胞 蛋白质 多糖等有机大分子聚合物可能需要在细胞外酶的作用下先降解为小分子化合物 有机物在细胞内的转化反应 非常复杂 数百种反应 与有机物种类和分子结构有关 主要有 氧化 还原 水解及联合反应等 微生物降解的基本原理 微生物的生长需要碳和能量 幸运代谢或无偿代谢 降解酶通常对其能降解的自然底物没有绝对的专一性 所以 所有天然有机物都是能生物降解的 大部分人造有机化学品也是可以生物降解的 1 生物降解的细菌基础 1 不易生物降解的化学结构分子结构的微小改变可显著影响其生物降解性 对需氧生物降解有抗拒作用的化学结构 卤代物 尤其是氯化物和氟化物 支链结构 尤其是季碳和季氮或是极度分枝的物质 如 三聚或四聚丙烯 季铵盐 支链烷基苯磺酸盐 趋势 直链烷基苯磺酸盐代替支链烷基苯磺酸盐 硝基 亚硝基 偶氮基 芳氨基 多环残基 如多环芳香烃或稠环芳香烃 PAHS 尤其是超过三个环的 例如 重油 沥青 柴油中的多环芳烃 杂环残基 如吡啶环 脂肪族醚键 C O C 高取代的化合物比低取代的化合物更不易降解 2 化学结构与生物降解性 不易生物降解的原理 上述结构会影响 抑制 降解酶对物质的引发作用或影响它们作为底物的能力 同时阻碍这些物质在细胞内的传输 例如 强吸电子的取代基 如 苯环上的Cl 抑制氧化酶的进攻 亲电的氧为共存底物 2 化学结构与生物降解性 具有水解酶潜在作用位的物质 如 酯 胺等 羟基 羧基 醛基 未取代的直链烷基 尤其是 C4 和苯环 原因 容易受氧化酶的进攻 水中溶解度大的物质 低取代的物质 注意 分子中含有可增大降解能力的氧尤其重要 原因 有机化合物 尤其是烃类的生物降解的第一步通常也是速率控制步骤是在氧化酶作用下向分子结构中引入氧 2 可生物降解的化学结构 分子骨架结构上的取代基数目和物质分子的水溶性显著影响生物降解能力 微生物利用度 Bio availability 不溶性化学品趋于吸附在活性淤泥 沉积物和土壤中 与微生物分隔开来 溶解速率 固体物质 只有溶解的部分和分散相才能受到微生物的作用 注意 许多微生物有分泌表面活性剂 如 鼠李糖脂 的能力 会加速溶解过程 极低浓度 在水中溶解度低于每升几毫克时 由于细胞酶和传输系统的传质困难 难以生物降解 3 物质在水中的溶解度与可降解性 类似于利用基团贡献法构筑化学品的构效关系 Boethling等的工作 利用基团贡献法原理建立了4个模型 2个模型用于预测容易降解的物质和不容易降解的物质 降解性与分子结构特征之间采用线性和非线性对数关系 2个模型对水溶液中的降解速率进行半定量的估算 适用于降解的初级和最终过程 详细参见 王连生 韩塑睽等编著 分子结构 性质与活性 化学工业出版社 1997年 3 基团贡献法预测生物降解能力 例1 直链烷基苯磺酸盐 烷基苯磺酸盐 20世纪40年代出现 洗衣粉的主要活性成分 洗涤技术的革命 洗衣粉取代肥皂 烷基链 早期 煤油部分氧化法 生产效率低后来 四聚丙烯法 四丙基苯磺酸盐 TPBS 四聚丙烯与苯通过Friedel Crafts烷基化反应 再经过磺化制得 混合物 典型结构 4 设计可生物降解化学品的例子 四丙基苯磺酸盐 TPBS 的环境问题 难生物降解 降解率只有50 河水中含量高达2mg L 水体泡沫化的主要原因 造成水体缺氧 水生生物死亡 影响污水处理效果 增加致病细菌 直链烷基苯磺酸盐 LBS 完全能生物降解 一般由直链 烯烃 或高级醇 与苯烷基化生产 直链 可以由石蜡裂解或乙烯齐聚得到 4 设计可生物降解化学品的例子 例2 二烷基季铵化合物 20世纪50年代以后 季铵化合物 QACs 主要用于纺织品处理剂 道路漆 采油用剂 矿物浮选 杀虫剂等 QACs主要有三类物质组成 均是在分子中引入2个长链 C10 C19 烷基来达到所要求的疏水性 二烷基二甲铵盐 水溶性差 不易生物降解 4 设计可生物降解化学品的例子 咪唑季铵盐 4 设计可生物降解化学品的例子 羟乙基乙铵翁季铵盐 二氢化动物脂二甲基氯化铵 织物柔软剂 长链烷基来自动物油脂衍生物 C16 C18烷基 优点 水中溶解度很小 废水处理时易吸附在固体表面 95 可以除去 缺点 难生物降解 较大生态毒性 目前 DHTDMAC已被后2类QACs取代 4 设计可生物降解化学品的例子 QACs使用后大都要排向市政排污处理系统以前 织物柔软剂市场上主要还是销售二烷基二甲铵盐类 第一类季铵盐 物质 即二氢化动物脂二甲基氯化铵 DHTDMAC DHTDMAC在废水处理系统中及环境中吸附在固体物质上 DHTDMAC并不发生生物降解 而它又有较大的生态毒性 目前DHTDMAC 第一类季铵盐 已被后两类季铵盐QACs取代 使用新的柔软剂后 不仅其从废水中除去的费用会降低 而且新的化合物中由于引入了新的化学键类型 形成了可水解的胺键 因而生物降解速度也更快 咪唑型和羟乙基乙铵型季铵盐的优点 容易从废水中除去 更容易生物降解 原因 引入了新的化学键类型 形成了可水解的胺键 说明 通过改变分子结构进行合理的分子设计 可获得更安全的表面活性剂 例如 在羟乙基铵翁季铵盐分子中引入酯键取代酰胺键 得到更易降解的化合物 一种新的织物整理剂 4 设计可生物降解化学品的例子 例3 烷基酚乙氧基化合物APEs是2类主要的非离子型表面活性剂之一 广泛应用于织物加工 聚合发泡 印刷 金属清洁 石油钻井和造纸等 主要产品是壬基酚乙氧基化合物 APEs与另一类非离子表面活性剂 直链醇乙氧基化合物 不同 APEs大部分带有支链烷基 典型结构 4 设计可生物降解化学品的例子 烷基酚乙氧基化合物APEs 尤其是NPEs引发的环境问题十分复杂 目前仍有争论 主要集中在单 双乙氧基壬基酚化合物NP1EO n 1 和NP2EO n 2 上 因为这两种物质是NPEs降解过程中生成的较稳定的中间物 4 设计可生物降解化学品的例子 NP1EO NP2EO和壬基酚本身对水生生物有较强的毒性 而长链母体NPEs n 30 50 常见n 12 14 化合物的毒性则小得多 当用直链烷基取代支链烷基后 可降解速率显著增加 烷基基酚乙氧基化合物的生物降解分数 水生生物的重要性 取食者 水生浮游生物的食物来源 猎食者 水生动物 部分陆地动物和人的间接食物来源 例子 绿藻的作用 构成食物链的最底层 光合作用 生产氧气 碳水化合物和其他食物 三 设计对水生生物更加安全的化学品 对生物生物有毒的化学品会使整个生态系统处于危险之中 甚至造成某些食物链的中断 三 设计对水生生物更加安全的化学品 化学品对水生生物的危害 非特征的 Non Specific 或麻醉性的 Narcosis 有毒化学品对大部分水生生物通过麻醉作用中毒 如 氯代烃 醇 醚 酮等 有机酸和碱 简单的硝基取代化合物 麻醉中毒 与化学品在生物膜中的扩散有关 细胞或细胞膜中化学品的浓度达到一定值 对细胞功能产生非特征干扰 过量也能导致死亡 酯溶性化学品容易穿透细胞膜引起麻醉中毒 特征的 Specific 特征致命化学品通过特征毒性使水生生物中毒 如 与细胞大分子 通常是蛋白质 酶 DNA等 发生共价作用 如 腈 亲电剂等 三 设计对水生生物更加安全的化学品 化学品的麻醉型毒性与其在水生生物膜中的扩散情况有关 如果细胞或细胞膜中化学品的浓度高到一定值 就会对细胞功能产生非特征性干扰 如果扩散进入细胞或通过细胞膜的化学品的浓度超过一定阈值 甚至会引起死亡 因细胞膜的脂肪含量较高 故非极性脂溶性化学品比脂不溶性化学品更易穿越 因此 通过麻醉机理致毒物质的相对毒性与其脂溶性有关 三 设计对水生生物更加安全的化学品 有些化学品本身或其代谢产物可以与细胞大分子发生某种特定的化学反应 这些物质除产生麻醉作用外还会有额外的毒性 称为特征型 比如 如果一个化学品能与各种蛋白质 如酶 DNA 等形成共价键 则可预测它具有特征型毒性 比如腈 亲电剂等 就对水生生物有特征毒性 1 利用构效关系预测水生毒性 1976年 美国会通过 毒物控制法案 原则 先评价其危险性 后使用 在一个新的化学物质投入商用之前表征和充分了解其危险性 把危险性降低到最小程度或预防其危险性发生 要求 美国环境保护署 建立已商用化学品目录 即TSCA库 任何人如要生产或引进一个TSCA库中没有的化学品 必须向EPA提交预生产通告 EPA在90天内必须对该新物质是否对人类健康和环境有危险作出明确的判断 1 利用构效关系预测水生毒性 EPA 利用构效关系预测其生物毒性做法 参考一组类似化学品产生的生物效应以及结构差异引起的相对生物活性的差异 把构效关系定量化 得出生物毒性的精确预测 水生生物毒性定量构效关系构筑的常用物理性质 辛醇 水分配系数 logP 水溶性 解离常数 pKa 相对分子量 胺氮百分数 不包括苯胺类和在pH 7时无碱性的胺 如酰胺 脲等 2 结构和物理化学性质的调变 影响水生生物毒性的物理和化学因素 水溶性 油溶性 颜色 形成内盐 酸 碱性 分子大小 最小截面积 运动直径 物理状态 气 液 固 等 更加安全的化学品 在水中溶解度很小 8 1 辛醇 水分配系数 logP与水生生物毒性的关系 麻醉性毒性的非离子有机化合物 logP 5 致死性和慢性毒性随logP呈指数增大 logP 5 致死性和慢性毒性随logP呈指数降低 logP5 8 长期接触慢性中毒 logP 8 不中毒 例外 脂肪醇 氯代苯 丙酮 二硫化物 反应性 化学品 丙烯酸盐 酯等 logP 6时仍是剧毒的 反应性 化学品 脂肪胺 表面活性剂等 logP 8仍然剧毒 1 辛醇 水分配系数 logP与水生生物毒性的关系 麻醉性毒性的非离子有机化合物 logP 2的化合物 没有足够的油溶性 不能进入水生生物的细胞膜 毒性很小 结论 logP 8或8 2 水溶性 麻醉性化学品 水溶性很小和很大时 生物活性很低 对水生生物毒性很小 水溶性 1 10 9 毒性很小或无毒性 分子结构的微小变化 导致水溶性和油溶性的显著变化 因而毒性的显著变化 例子 叔戊醇比正戊醇水溶性大 毒性低很多 2 水溶性 例子 氨基丁酸比2 氨基丙酸水溶性大 毒性显著降低 对鱼类 水蚤 水藻的毒性降低一半 2 水溶性 利用醇减少水溶性 生产醇代萜烯清洁剂萜烯醇与d 苎烯的性质对比 3 分子大小和相对分子量 增大相对分子量 降低水生生物毒性 1000时 毒性可以忽略 大分子不能扩散通过水生生物的呼吸膜 增大分子体积 降低水生生物毒性最小横截直径 1nm的分子 不易在水生生物的呼吸器官中扩散和通过 例 天然酞菁染料 PhthalocyanineDyes 最小横截直径 1nm 对水生生物毒性很小 酞菁化合物 金属螯合物 结构稳定染料 光敏剂 催化剂 选择性氧化 等 4 离子对 一些盐类的正负离子之间作用力很强 以强离子对的形式存在 在水中解离度很小 水溶性很低 毒性很小或没有毒性 强离子对 离子型表面活性剂 能在水中自分散 一定浓度 CMC 下形成胶束 将可溶性带电物质转化成强离子对 降低毒性 例子 阳离子表面活性剂 对鱼 水生无脊椎动物和海藻有毒 杀虫剂 配成离子型表面活性剂中性复合物 增大生物活性 配成阴阳离子表面活性剂1 1的强离子对 表面活性剂的毒性降低至1 100 对水生生物更加安全 5 两性离子 两性离子 分子中既含带正电基团 又含带负电基团的物质 例如 酸性蓝1号 两性离子只要分子中的正负电荷相等 一般对水生生物毒性很小 特例 两性离子表面活性剂 正负电荷不相等 有毒 6 螯合作用 螯合作用 有机分子中有2个或2个以上的供电原子 N O S等 与金属离子形成多个共价键 Co2 Ni2 Cu2 Zn2 Mg2 Ca2 等 最终形成环状结构 螯合物 螯合物十分稳定 能与多价金属离子发生螯合作用的物质通常对水藻有毒 因为它能与水藻的营养物质Ca Mg Fe等离子螯合 硬水中螯合剂的毒性显著降低 3 对分子结构进行修饰 1 麻醉与超额毒性 特征毒性有机化合物 亲电性物质环氧化物 卤代烃 丙烯酸酯 醛类 酯类 二硝基苯类 硫醇等 亲电性物质与细胞内大分子中的亲核部位形成共价键 使细胞发生不可复原的变化 变性 造成不可逆中毒 麻醉性中毒 亲电性物质与细胞内大分子中的亲核部位形成氢键等弱作用力 使细胞发生可复原的变化 通常造成可逆中毒 3 对分子结构进行修饰 亲电前体 一些不具有亲电特性 但能在生物代谢过程中生成亲电物种的物质称为亲电前体 超额毒性 代谢产生的特征性物质表现出的超过麻醉模型QSAR预测值的毒性 预测毒性 TAP实测值 TAT超额毒性 TAT TAP 一些物质的LD50预测值与实测值的对比 1 麻醉与超额毒性 可离子化的物质显示出超额毒性 例如 用普通脂肪族胺的QSAR预测出三炔丙基胺的毒性仅为实测值的1 84 含有烯丙基 炔丙基醇的物质也表现出超额毒性 2 利用结构修饰减轻超额毒性 通过结构修饰从空间上阻碍有毒分子亲电部分与目标细胞分子的作用 例如 屏蔽胺 环状结构脂肪族胺 相邻碳与多取代烷基相连 毒性降低为普通脂肪族胺的1 25 2 利用结构修饰减轻超额毒性 甲基丙烯酸羟乙酯 甲基的位阻作用 毒性比丙烯酸乙酯显著降低 苯酚环上引入1个羧基 对水生生物的毒性大大降低 4 染料 有机染料根据其基团特性分为4类 中性染料 非离子型染料 阴离子染料 带负电荷染料 酸性染料 两性染料 分子中同时带有正电荷和负电荷 阳离子染料 带正电荷 带电荷染料的物理化学性质与水生生物毒性之间没有定量的QSAR 中性染料 有定量的QSAR 1 中性染料 分散染料 固体或液体悬浮物难溶于水 熔点高 对水生生物毒性很小 增加水溶性 加上极性基团 如4个以上的乙氧基 醇基 酮基等 需要综合考虑毒性特征 相对分子量 1000 或最小分子横截直径 1nm 对鱼类和水蚤毒性很小 2 阴离子染料 阴离子染料 又称酸性染料 含有1个或多个酸性基团 大部分酸性染料结构中含有蒽醌 萘酚和二硝基苯 当相对分子量 1000时 对水生生物无毒性 一元酸或与金属螯合的二元酸 相对分子量 1000时 对鱼类 无脊椎动物 海藻有中等毒性 含有偶氮键的染料仅有中等毒性 含有3个以上酸性基团的染料对鱼类和海蚤的毒性很小 阴离子染料 设计方法 一元酸和二元酸染料 分子量 1000 分子量3 大部分酸性染料对水藻有中等毒性 原因 染料颜色表现出的间接掩蔽作用 吸收太阳光阻碍了水藻的光合作用 3 金属化酸性染料 与金属螯合的酸性染料 螯合的金属通常为Fe Cu Co Al Ni Cr Zn等 一般含有未络合的游离金属 其中Al Cr Co等对水生生物有毒 设计方法 增加分子量 1000 尽可能用Fe Zn Cu 不用Al Cr Co 尽可能降低游离金属离子的浓度 金属化酸性染料结构 4 阳离子染料 带正电荷 正电荷分布于C N O S等原子上 定域化阳离子染料 正电荷集中在某一特定的原子上 离域化阳离子染料 正电荷不是集中在某一原子上 而是与其他杂原子形成共轭体系 阳离子染料的毒性 定域化阳离子染料 对水生生物均有极大的毒性 染料分子与水生生物膜表面结合 使膜功能瓦解 吸收后还引发内中毒 离域化阳离子染料 表观毒性 相对较低 主要是内中毒而不是表面膜功能瓦解 腐植酸有助于降低阳离子染料的毒性 10mg L的腐植酸中 定域化染料对鱼的急性中毒降低9 10倍 离域化染料毒性降低19 20倍 相对分子量 1000的离域化染料毒性低 阳离子染料的设计方法 含N的离域化染料 N原子的取代度越高 毒性越大 离域化阳离子染料 增大分子量 1000 降低N原子的取代度 定域化阳离子染料 减少正电荷数量 或使其成为两性染料 5 两性染料 两性染料 分子内同时含有带正电荷和带负电荷的基团 既可表现出酸的行为 又可表现出碱的行为 两性染料的毒性与分子中正负离子之比有关 负离子多则毒性低 加入羰基后降低对鱼类和水蚤的毒性 电中性或正离子 电荷 数大于负离子 电荷 数时 毒性与酸性染料相当 两性染料 设计原则 负离子数大于正离子 电荷 数 磺酸