分子病与先天性代谢病课件.ppt

分子病与先天性代谢病 1 医药课件交流 2 医药课件交流 3 本章重点内容提示 1 概念 分子病 血红蛋白病2 血红蛋白的类型 发育演变及遗传控制3 异常血红蛋白病发病的分子基础4 地中海贫血的基因型及临床类型5 地中海贫血发病的分子基础6 先天性代谢病 病名 酶缺陷 遗传方式7 LDL受体基因突变的功能类型 医药课件交流 4 第一节分子病 分子病 MolecularDisease 基因突变导致蛋白质分子质和量的异常 从而引起机体功能障碍的一类疾病 1949年 Pauling等在研究镰状细胞贫血时提出分子病的概念 血红蛋白病 Hemoglobinopathy 由于珠蛋白分子结构或合成量的异常所引起的疾病 血红蛋白病是人类研究分子病的最好模型 医药课件交流 5 本节内容阐述血红蛋白的结构与功能珠蛋白基因的结构及表达珠蛋白基因表达调控血红蛋白病 医药课件交流 6 血红蛋白的分子结构 血红蛋白四聚体 血红蛋白单体 4 珠蛋白链 血红素 类 链 类 链 医药课件交流 7 一级结构 类 链 141个氨基酸 类 链 146个氨基酸 医药课件交流 8 二级结构 螺旋 折叠片层 医药课件交流 9 三级结构 四级结构 医药课件交流 10 血红蛋白的发育演变 医药课件交流 11 血红蛋白类型 医药课件交流 12 胚胎Hb HbGower 2 2HbGower 2 2HbPortland 2 2 胎儿Hb HbF 2 2 成人Hb HbA 2 2 95 HbA2 2 2 血红蛋白类型 医药课件交流 13 正常成人血红蛋白 医药课件交流 14 血红蛋白的遗传基础 珠蛋白基因 珠蛋白基因簇 人类珠蛋白基因分为 珠蛋白基因簇 重点掌握基因定位 排列顺序 医药课件交流 15 珠蛋白基因簇 16p13 5 2 1 2 1 2 1 1 3 医药课件交流 16 珠蛋白基因簇 11p15 5 2 G A 1 3 医药课件交流 17 珠蛋白基因 5 3 Exon1IVS 1Exon2IVS 2Exon3 起源相同 结构相似 功能相关 医药课件交流 18 珠蛋白基因表达 医药课件交流 19 珠蛋白基因表达特点 发育阶段特异性基因簇上的基因5 3 顺次表达 关闭 合成场所特异性卵黄囊 胎肝 骨髓 表达数量协调性类 类 链的表达维持1 1的比例总之 珠蛋白基因在表达时空的遗传控制上具有精确的协调性 医药课件交流 20 血红蛋白病 Hemoglobinopathy 由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病称为血红蛋白病 血红蛋白病分为两大类 1 异常血红蛋白病 2 地中海贫血 医药课件交流 21 医药课件交流 22 异常血红蛋白病 由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常 如有临床表现者称为异常血红蛋白病 主要类型 1 镰状细胞病 2 不稳定血红蛋白病 3 血红蛋白M病 4 氧亲和力改变的血红蛋白病 医药课件交流 23 镰状细胞病 遗传方式 AR 形成原因 链第6位谷氨酸被缬氨酸取代 形成HbS 在缺氧情况下 HbS聚合形成长棒状聚合物 使细胞镰变 引起血粘度增高 导致血管梗阻性继发症状 HbSHbS镰状细胞病HbAHbS镰形细胞性状HbAHbA正常人 医药课件交流 24 镰状细胞病 医药课件交流 25 医药课件交流 26 临床症状 血管梗阻性继发症状 一过性剧痛 肌肉 骨骼和腹痛 急性大面积组织损伤 心梗 肺 肾脏损伤 慢性溶血性贫血 医药课件交流 27 医药课件交流 28 医药课件交流 29 治疗 药物儿童 氨苄青霉素预防性治疗成人重症 羟基尿 hydroxyurea 升高HbF 输血和吸氧骨髓移植基因治疗 医药课件交流 30 杂合子优势 疟疾 医药课件交流 31 不稳定血红蛋白病 遗传方式 AD 不完全显性 临床表现 Hb不稳定容易自发变性 形成的珠蛋白小体 Heinz小体 粘附在细胞膜导致阳离子通透性增加 同时红细胞变形性降低 通过微循环时导致血管内 外溶血 代表疾病 HbBristol形成原因 链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状 先天性溶血性贫血 黄疸 脾肿大 医药课件交流 32 血红蛋白病M病 遗传性高铁血红蛋白病 形成原因 肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代 导致部分铁原子呈稳定的高铁状态 临床表现 紫绀和继发性红细胞增多 遗传方式 AD 医药课件交流 33 氧亲和力改变的血红蛋白病 形成原因 由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换 致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低 运输氧功能改变 临床表现 红细胞增多症 氧的亲和力增高 或紫绀 氧的亲和力降低 医药课件交流 34 异常血红蛋白病的分子基础 珠蛋白基因突变 主要类型 1 单个碱基置换 2 移码突变 3 密码子的缺失和插入 4 融合基因 医药课件交流 35 医药课件交流 36 单个碱基置换 错义突变 医药课件交流 37 单个碱基置换 无义突变 DNA144145146147HbAAAGUAUUCGUAAHbMcKees RockAAGUAA PROTEIN144145146147HbA赖氨酸酪氨酸精氨酸 终止 HbMcKees Rock赖氨酸 终止 医药课件交流 38 终止密码突变 单个碱基置换 DNA139140141142143HbAAAAUACCGUUAAGCUHbConstant SpringAAAUACCGUCAAGCU PROTEIN139140141142143HbA赖氨酸酪氨酸精氨酸 终止 HbConstant Spring赖氨酸酪氨酸精氨酸谷酰胺丙氨酸 172 医药课件交流 39 移码突变 医药课件交流 40 密码子的缺失或插入 医药课件交流 41 融合基因 不等交换 融合基因HbLepore Hbanti Lepore 不稳定 地贫 医药课件交流 42 地中海贫血 由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成障碍 造成 链和 链合成失去平衡而导致的溶血性贫血称为地中海贫血 主要类型 1 地中海贫血由于 珠蛋白基因的缺失或缺陷 使 链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血 2 地中海贫血由于 珠蛋白基因的缺失或缺陷 使 链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血 医药课件交流 43 地中海贫血 医药课件交流 44 地中海贫血 地贫 一条16号染色体缺失1个 基因 0地贫 一条16号染色体缺失2个 基因 医药课件交流 45 医药课件交流 46 地中海贫血的分子基础 从基因缺陷程度区分为 缺失型和非缺失型 基因缺失 分为 地贫和 0地贫 地贫有 1 左侧缺失 缺失包括 2基因 2 右侧缺失 缺失包括 2基因3 端和 1基因5 端 3 东南亚缺失型 缺失包括 1 2 1和 1 医药课件交流 47 地中海贫血的分子基础 右侧缺失 左侧缺失 东南亚缺失型 医药课件交流 48 地中海贫血的分子基础 非缺失型 点突变 1生成无功能或稳定性降低的mRNA无义突变移码突变终止密码突变起始密码突变2RNA加工突变3产生不稳定Hb 医药课件交流 49 地中海贫血 0地贫 完全不能合成 链 地贫 部分合成 链 医药课件交流 50 地中海贫血临床分类 医药课件交流 51 地中海贫血临床分类 医药课件交流 52 地中海贫血的分子基础 地中海贫血已发现100多种突变类型 包括点突变和基因缺失 绝大多数 地中海贫血是由于 基因发生点突变所致 突变涉及基因内及侧翼序列 1 编码区突变 2 非编码区突变 3 启动子区突变 4 RNA裂解信号突变 5 加帽位点单个碱基突变 医药课件交流 53 导致 地中海贫血的突变模式 医药课件交流 54 编码区突变 mRNA稳定性降低或形成无功能mRNA 1 无义突变密码子17 A C密码子43 G T 2 移码突变密码子71 72 A密码子41 42 TCTT 3 起始密码突变ATG AGG 医药课件交流 55 非编码区突变 影响mRNA剪切 加工过程 内含子GT AT 丧失一个剪切信号 医药课件交流 56 非编码区突变 影响mRNA剪切 加工过程 GGT AGT 激活隐蔽剪切位点 医药课件交流 57 启动子区突变 降低mRNA的转录效率 医药课件交流 58 RNA裂解信号突变 不能准确裂解和加polyA 3 侧翼序列中AATAAA AACAAA 加帽位点单个碱基突变 干扰加帽过程 影响转录效率 加帽位点发生A C颠换 医药课件交流 59 医药课件交流 60 异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础 突变 缺失 基因缺失是引起 地中海贫血的主要原因 基因突变是引起 地中海贫血的主要原因 医药课件交流 61 第二节先天性代谢病 先天性代谢缺陷 因一种特殊酶的缺乏产生可能有病理后果的代谢阻断 1908年 Garrod提出 先天性代谢缺陷 的概念 医药课件交流 62 先天性代谢缺陷产生机制 1 结构基因突变 酶结构改变 稳定性降低 酶动力学特性改变 2 调节基因突变 酶合成速率下降 催化活性降低 3 翻译后修饰加工障碍 酶催化中心不完善 活性降低 医药课件交流 63 底物中间产物1中间产物2中间产物3终产物 E1 E2 E3 E4 E5 代谢旁路开放 反馈抑制 酶蛋白基因突变 导致正常代谢受阻 通过不同发病环节引起疾病 医药课件交流 64 氨基酸代谢病 参与氨基酸代谢过程的酶遗传性缺乏 苯丙酮尿症 白化病 尿黑酸尿症 医药课件交流 65 苯丙氨酸 酪氨酸代谢 医药课件交流 66 苯丙酮尿症 PKU 酶缺乏致代谢旁路产物增多 遗传方式 AR 关键酶 苯丙氨酸羟化酶 PAH 基因定位 12q24 临床表现 苯丙酮酸 苯乳酸 苯乙酸 毛发 皮肤和尿有特殊气味患者毛发和皮肤颜色浅 医药课件交流 67 苯丙氨酸代谢途径 医药课件交流 68 白化病 Albnisiom 酶缺乏致终产物缺乏 遗传方式 AR 关键酶 酪氨酸酶 基因定位 11q14 21 临床表现 皮肤呈白色 头发呈银白色虹膜及瞳孔呈淡红色 视网膜无色素视物模糊 眼球震颤 羞明易患皮肤癌 医药课件交流 69 苯丙氨酸 酪氨酸代谢 医药课件交流 70 白化病 Albnisim 医药课件交流 71 尿黑酸尿症 Alkaptonuria 酶缺乏致中间产物堆积 遗传方式 AR 关键酶 尿黑酸氧化酶 基因定位 3q21 23 临床表现 尿中尿黑酸 弥漫性色素沉着黄褐病 医药课件交流 72 苯丙氨酸 酪氨酸代谢 医药课件交流 73 糖代谢病 参与糖代谢过程的酶遗传性缺乏 半乳糖血症 糖原贮积症 医药课件交流 74 半乳糖血症 Galactosemia 半乳糖半乳糖 1 磷酸 2 磷酸尿苷葡萄糖2 磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖 1 磷酸 E1 E2 半乳糖醇 葡萄糖 6 磷酸 E1 半乳糖激酶E2 半乳糖 1 磷酸尿苷酰转移酶 医药课件交流 75 酶缺乏致中间产物堆积 遗传方式 AR 关键酶 半乳糖 1 磷酸尿苷酰转移酶 基因定位 9p13 临床表现 肝硬化半乳糖 1 磷酸 智力障碍低血糖半乳糖醇 致白内障 半乳糖血症 Galactosemia 医药课件交流 76 糖原贮积症I型 vonGierke病 糖原葡萄糖 1 磷酸葡萄糖 6 磷酸葡萄糖 葡萄糖 6 磷酸酶 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式 AR 关键酶 葡萄糖 6 磷酸酶 基因定位 17q21 临床表现 低血糖肝 肾肿大 医药课件交流 77 脂类代谢病 参与脂类分解代谢过程的酶遗传性缺乏 Gaucher病 Tay Souchs病 医药课件交流 78 Gaucher病 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式 AR 关键酶 葡萄糖脑苷酯酶 基因定位 1q21 临床表现 急性 全身肌张力过度慢性 肝 脾肿大 贫血病理学 Gaucher细胞 肝 脾 骨 中枢神经系统 医药课件交流 79 Tay Souchs病 家族性黑曚性痴呆 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式 AR 关键酶 氨基己糖苷酶A 基因定位 15q23 24 临床表现 听觉过敏视网膜黄斑变性 失明进行性肌张力 医药课件交流 80 嘌呤代谢病 自毁容貌综合征 Lesch Nyhan综合征 5 磷酸核糖PRPP ATPAMP 1 氨基 5 PR IMP AMP GMP 次黄嘌呤鸟嘌呤 HGPRT 医药课件交流 81 嘌呤代谢病 自毁容貌综合征 Lesch Nyhan综合征 酶缺乏致反馈抑制减弱 遗传方式 XR 关键酶 HGPRT 基因定位 Xp26 27 2 临床表现 智力发育不全舞蹈样动作 强迫性自残行为痛风性关节痛 高尿酸血症 尿道结石 医药课件交流 82 受体蛋白病 家族性高胆固醇血症 遗传方式 AD 不完全显性 细胞膜上LDL受体缺陷 临床表现 血清胆固醇 LDL胆固醇 伸肌腱胆固醇沉积 黄色瘤 医药课件交流 83 LDL受体途径 医药课件交流 84 LDL受体 基因定位 19p13 1 13 3 基因全长45kb 含18个外显子 mRNA为5 3kb 分子量为160kD 属于整合膜蛋白 医药课件交流 85 LDL受体突变 医药课件交流 86 LDL受体突变 1 无mRNA和蛋白产生2 阻断LDL受体从内质网转运至高尔基复合体3 LDL受体不能正常地结合配体4 不能内在化5 再循环障碍型 医药课件交流 87 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G 6 PD 缺乏症 预防疟疾的伯氨基喹啉和食用蚕豆引起严重的溶血性贫血 该病在世界各地较为常见 后来发现诱发贫血的基础是G6PD的遗传性缺陷 医药课件交